依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀对大动脉粥样硬化型脑梗死患者的疗效

Effect of edaravone-dexborneol combined with atorvastatin in patients with large artery atherosclerosis stroke

摘要

目的 探究依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀对大动脉粥样硬化型脑梗死（large artery atherosclerosis stroke，LAAS）患者的临床疗效。 方法 选取收治的110例LAAS患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组55例。对照组给予阿托伐他汀治疗，观察组在对照组用药的基础上加用依达拉奉右莰醇。比较2组患者的临床疗效、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分、改良Barthel指数量表（modified Barthel Index，mBI）评分、脂代谢指标［三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）］、炎症因子［超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）］及可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）的水平。 结果 观察组的总有效率显著高于对照组（P<0.05）；治疗后，2组的mBI评分均显著升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；2组的mRS评分，TG、TC、LDL-C、hs-CRP、IL-6、sST2水平均显著降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。 结论 依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗LAAS的疗效显著优于单药治疗，可显著改善患者的神经功能、生活能力及炎症状态，调节脂代谢水平。

Abstract

Objective To explore the effect of edaravone-dexborneol combined with atorvastatin in patients with large artery atherosclerosis stroke （LAAS）. Methods 110 LAAS patients were randomly divided into 2 groups. The control group （55 cases） was given atorvastatin， while the observation group （55 cases） was given edaravone-dexborneol in addition to the control group. The clinical efficacy， modified Rankin Scale （mRS）， modified Barthel Index（mBI） score， lipid metabolism ［triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）］， inflammatory factors ［high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and interleukin-6 （IL-6）］， and soluble growth stimulation expressed gene 2 （sST2） levels between the 2 groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was higher than the control group （P<0.05）； after treatment， the mBI scores of the 2 groups increased， while the mRS score， TG， TC， LDL-C， hs-CRP， IL-6， and sST2 levels decreased， which were more obvious in the observation group than in the control group， respectively （P<0.05）. Conclusion Edaravone dexborneol combined with atorvastatin has good clinical efficacy in the treatment of LAAS. It can reduce the levels of sST2， lipid metabolism， and inflammatory factors， and improve neurological function and daily living ability.

关键词

大动脉粥样硬化型脑梗死 / 依达拉奉右莰醇 / 阿托伐他汀 / 可溶性生长刺激表达基因2蛋白

Key words

large artery atherosclerosis stroke / edaravone dexborneol / atorvastatin / soluble growth stimulation expressed gene 2

脑梗死是一种复杂的多因素异质性疾病，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点^［1］。颅内和颅外大动脉粥样硬化被视为脑梗死的重要病因之一，而大动脉粥样硬化型脑梗死（large artery atherosclerotic stroke，LAAS）是脑梗死的常见亚型^［2］。LAAS以肢体麻木、无力、失语、头痛、偏瘫、意识障碍等为主要临床表现，严重影响患者的身心健康和生活质量^［3］。因此，有效修复神经损伤及干预动脉粥样硬化，对降低LAAS复发率、改善疾病预后具有重要意义。可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）作为新型生物标志物，参与免疫调节及炎性反应，其异常表达可用于预测脑梗死患者的短期预后^［4］。依达拉奉右莰醇是由依达拉奉和右莰醇两种活性成分组成的新型神经保护剂，具有抗氧化和抗炎的协同效应^［5］。阿托伐他汀不仅可调节血脂水平，改善动脉粥样硬化，还具有神经保护作用^［6］。然而，目前关于两者联合应用于LAAS治疗的临床研究较少，本研究探讨依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀对LAAS患者的疗效及对患者神经功能、生活能力、sST2等的影响。

1 一般资料

选取2023年4月—2024年4月本院收治的LAAS患者作为研究对象。采用CS14.0软件，根据前期预实验，观察组的总有效率为92%，对照组的总有效率为70%，设双侧α=0.05，把握度为80%，计算出每组需要50例患者，考虑10%脱落率，2组至少各纳入病例55例，最终纳入110例患者，通过随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组55例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^［7］中脑梗死的诊断标准和大动脉粥样硬化分型，经磁共振血管成像、颅多普勒确诊；②首次发病且发病时间<48 h；③年龄为18~80岁；④患者及家属知情同意并签订知情同意书。

排除标准：①合并恶性肿瘤者；②合并重要脏器功能障碍者；③合并凝血功能障碍、免疫系统、感染性疾病者；④合并其他脑部疾病者；⑤对本研究所使用的药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法

发病4.5 h内的患者给予静脉溶栓治疗，其余患者给予抗凝、抗血小板及神经保护等治疗，并根据患者的基础疾病情况，酌情给予降糖、降压、抗心肌缺血等药物治疗。其中，神经保护采用神经节苷脂注射剂（规格为2 mL∶20 mg，齐鲁制药有限公司），静脉注射，每次45 mg，每日1次。对照组口服阿托伐他汀钙片（规格为10 mg，福建东瑞制药有限公司），起始剂量每次10 mg，根据病情增加剂量最大剂量每次80 mg，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上，加用依达拉奉右莰醇注射液（规格为5 mL，先声药业集团有限公司），取15 mL溶于100 mL生理盐水中，静脉滴注，每日2次。2组均连续治疗2周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

治疗后，根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准^［8］评估临床疗效。基本痊愈：病残程度为0级，功能缺损评分降低≥90%，患者能恢复工作或操持家务；显效：病残程度13级，功能缺损评分降低>45%~<90%，患者部分自理，大部分需人照顾；有效：功能缺损评分降低18%~45%；无效：功能缺损评分降低<18%，患者卧床，病残5级以上。总有效率（%）=［（基本痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分、改良Barthel指数量表（modified Barthel Index，mBI）评分

治疗前后，采用mRS^［9］评估2组患者的神经功能，共6个等级，分数越高，表示神经功能越差；采用mBI^［10］评估2组患者的日常生活能力，共10项内容，总分为100分，分数越低表示日常生活能力越差。

2.2.3 脂代谢指标

治疗前后，采集2组患者的空腹静脉血7 mL，取其中的3 mL，分离血清，采用酶法检测患者的三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，试剂盒均购自河南杰瑞生物工程有限公司。

2.2.4 炎症因子

治疗前后，取2.2.3项下的静脉血3 mL，分离血清，采用化学发光法检测患者的超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，试剂盒均购于上海科化工生物工程股份有限公司。

2.2.5 sST2水平

治疗前后，取2.2.3项下剩余的静脉血1 mL，分离血清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测患者的sST2水平，试剂盒购自天津跃腾生物技术有限公司。

2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，行t检验；计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组的临床总有效率为90.91%，显著高于对照组的74.55%（P<0.05）。见表2。

3.2 mRS评分和mBI评分的比较

治疗前，2组患者的mRS评分和mBI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的mRS评分均显著降低，且观察组低于对照组（P<0.05）；2组的mBI评分均显著升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 脂代谢指标的比较

治疗前，2组患者的TG、TC、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的TG、TC、LDL-C水平均显著降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 炎症因子水平的比较

治疗前，2组患者的hs-CRP、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的hs-CRP、IL-6水平均显著降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 sST2水平的比较

治疗前，2组患者的sST2水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的sST2水平均显著降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

动脉粥样硬化是LAAS的重要病因，其可促进血小板黏附、聚集和释放，进而导致血栓形成。粥样硬化斑块和血栓破裂后进入大脑动脉，可造成血管狭窄或闭塞，最终引发LAAS^［11］。高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等均是LAAS的重要发病诱因^［12］。粥样硬化斑块中的易损斑块破裂易造成血管狭窄，进一步增加LAAS患者的致残率与死亡率^［13］。依达拉奉右莰醇通过上调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）、抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）并激活核转录因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf-2），减轻脑缺血引起的损伤，发挥脑组织保护作用^［14］。阿托伐他汀通过抑制胆固醇合成，降低LAAS患者血清TG、LDL-C的水平^［15］。最新研究结果显示，sST2作为反映氧化应激与炎症反应的新一代心力衰竭生物标志物，与脑梗死神经功能严重程度呈正相关，可用于预测脑梗死90 d功能结局^［16］。

本研究结果显示，治疗后观察组的临床有效率及mBI评分均高于对照组，而mRS评分低于对照组，表明依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗LAAS的疗效显著，可改善患者的神经功能和日常生活能力。其机制可能为依达拉奉右莰醇通过激活Nrf-2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1，HO-1）/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）轴抑制铁死亡，保护血脑屏障免受脑缺血再灌注损伤，从而发挥神经保护作用^［17］，阿托伐他汀主要通过激活环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（phosphorylated cAMP-response element binding protein，p-CREB）/脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通路，抑制由缺血性脑损伤诱导的神经元凋亡，减轻脑损伤^［18］。此外，治疗后观察组的TG、TC、LDL-C水平显著低于对照组，表明依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗可改善脂代谢。其机制可能为阿托伐他汀通过增加细胞色素P450家族7亚家族A多肽1（cytochrome P450 family 7 subfamily A polypeptide 1，CYP7α1）的信使核糖核苷酸表达促进胆汁酸合成，降低肝脏内源性胆固醇水平，进而降低肝X受体（liver X receptor，LXR）激活及极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）和LDL分泌，实现降脂效应^［19］。李卫征等^［20］研究结果显示，依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀能够降低TG、TC、LDL-C的水平，推测与依达拉奉右莰醇的多靶点协同作用有关，但其作用机制仍需进一步阐明。

脑梗死常伴随大量细胞坏死，诱发的炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展中起关键作用，同时炎症因子可加剧血管内皮和细胞的损伤，加速血栓形成和脑梗死进展^［21］。hs-CRP作为肝脏合成的急性时相反应蛋白，在心血管事件诊断、感染和炎症评估中具有重要价值。IL-6水平升高与血脂代谢紊乱、动脉粥样硬化进展密切相关，并与梗死面积扩大、神经功能缺损加重及死亡风险增加或功能预后不良相关。本研究结果显示，治疗后，观察组的血清hs-CRP、IL-6水平显著低于对照组，与韩薇等^［22］的研究结果一致。其机制可能为依达拉奉右莰醇通过抑制Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/MAPK信号通路、上调髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells-2，TREM2）表达发挥抗炎作用^［23］，也可通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞和星形胶质细胞向促炎表型极化，减少促炎细胞因子及趋化因子的产生，减轻神经炎症^［24］。治疗后，观察组的sST2水平显著低于对照组，表明依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗LASS的近期疗效显著，其机制可能与依达拉奉右莰醇抑制4-羟壬酸酯（4-hydroxynonenal，4-HNE）相关氧化应激、发挥神经保护作用有关^［25］。然而，本研究样本量较小且随访时间较短，未来需扩大样本量并延长随访时间以进一步验证本研究的结果。

综上所述，依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗LAAS的疗效确切，可通过降低sST2、改善脂代谢及抑制炎症因子水平，促进神经功能恢复，从而发挥良好的治疗效果。

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基金资助

海安市人民医院院级科研项目(202334)