安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

Clinical curative effect of anlotinib combined with albumin-bound paclitaxel in advanced non-small cell lung cancer

摘要

目的 探讨安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel，ABP）治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床疗效及对患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）进行分析。 方法 选择收治的接受二线及以上治疗后病情进展的晚期NSCLC患者60例作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。对照组给予ABP治疗，观察组给予安罗替尼联合ABP治疗。比较2组的临床疗效［疾病控制率（disease control rate，DCR）、客观缓解率（objective response rate，ORR）］、治疗前后免疫功能（CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺）、肿瘤标志物［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、糖链抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平］、PFS及不良反应的发生情况。 结果 治疗2个周期后，观察组患者的ORR、DCR分别为53.33%、80.00%，均显著高于对照组（26.67%、53.33%），P<0.05；治疗2个周期后，观察组患者的外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均显著高于对照组（P<0.05）；治疗2个周期后，观察组患者的血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平均显著低于对照组（P<0.05）；观察组患者的6个月无进展生存率、PFS均显著高于对照组（P<0.05）；2组不良反应发生率及严重程度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 安罗替尼联合ABP能提高晚期NSCLC患者的治疗效果，改善免疫功能，降低肿瘤标志物水平，延长PFS，且安全性高。

Abstract

Objective To explore the clinical curative effect of anlotinib combined with albumin-bound paclitaxel （ABP） and progression-free survival （PFS） in advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 60 patients with advanced NSCLC and disease progression after second-line or above treatment were enrolled as the research objects. According to random number table method， they were divided into a control group （ABP） and an observation group （anlotinib combined with ABP）， 30 cases in each group. The clinical curative effect ［disease control rate （DCR） and objective response rate （ORR）］， immune function （CD3⁺， CD4⁺， and CD4⁺/CD8⁺）， tumor markers ［carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1）， and carbohydrate antigen 125 （CA125）］， PFS and the occurrence of adverse reactions were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After 2 cycles of treatment， ORR and DCR in the observation group were 53.33% and 80.00%， significantly higher than those in control group （26.67%， 53.33%， P<0.05）， levels of peripheral blood CD3⁺， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ were significantly higher than those in control group （P<0.05）， and the levels of serum CEA， CYFRA21-1 and CA125 were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The 6-month PFS rate and PFS in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence and severity of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Anlotinib combined with ABP can improve curative effect， enhance immune function， reduce levels of tumor markers and prolong PFS in patients with advanced NSCLC， with high safety.

Graphical abstract

关键词

晚期非小细胞肺癌 / 安罗替尼 / 白蛋白结合型紫杉醇 / 临床疗效 / 无进展生存期

Key words

advanced non-small cell lung cancer / anlotinib / albumin-bound paclitaxel / clinical curative effect / progression-free survival

肺癌是全球癌症死亡的重要原因，多数肺癌被诊断为非局限性疾病^［1］。肿瘤流行病学调查结果显示，2022年我国新发肺癌病例约87.1万，新增肺癌死亡病例约76.7万，新增及死亡病例均高居我国恶性肿瘤首位^［2］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已处于无法手术的晚期阶段^［3］。化疗是现阶段临床治疗晚期NSCLC的主要方法^［4］。对于既往接受二线及以上化疗失败的晚期NSCLC患者，目前临床没有标准的三线化疗方案。紫杉醇白蛋白（结合型）（albumin-bound paclitaxel，ABP）是新型紫杉类药物，广泛用于NSCLC的治疗^［5］。安罗替尼是抗血管生成的小分子靶向药物，研究表明其在晚期NSCLC治疗中具有良好的疗效^［6］。本研究给予晚期NSCLC患者ABP联合安罗替尼三线治疗，观察临床疗效，并分析该方案对患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）的影响，旨在为治疗晚期NSCLC的后线治疗提供参考。

1 一般资料

选择收治的接受二线及以上治疗后病情进展的晚期NSCLC患者60例作为研究对象，用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

纳入标准：①符合晚期NSCLC的诊断标准^［7］，且表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶、c-ros原癌基因1络氨酸激酶等驱动基因阴性；②曾经接受二线及以上治疗，且在治疗后病情进展；③卡氏评分>60分；④无化疗禁忌，且预计生存期超过3个月。

排除标准：①中性粒细胞计数<1.5×10⁹·L^-1者；②存在大咯血风险者；③对本研究使用的药物过敏者；④急性感染性疾病或肝、肾功能不全者；⑤合并其他恶性肿瘤者；⑥存在脑、心等脏器器质性损伤者；⑦存在精神疾病，认知及视听功能损伤者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予ABP治疗：在第1、8天静脉滴注ABP（规格为100 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司）260 mg·m^-2。观察组在对照组治疗的基础上给予安罗替尼（规格为12 mg，正大天晴药业集团股份有限公司）治疗：口服，每次12 mg，每日1次，连续用药2周，间隔1周后继续用药。2组均以3周为1个周期，均连续治疗2个周期。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

治疗2个周期后，参考实体瘤疗效反应的评价标准1.1版本^［8］评价疗效。①疾病进展：靶病灶最大长径之和增加≥20%，或有新病灶出现；②疾病稳定：靶病灶最大长径之和减少<30%或增加<20%；③部分缓解：靶病灶最大长径之和减少≥30%，并持续≥4周；④完全缓解：靶病灶全部消失，病理性淋巴结短直径<10 mm，并持续≥4周。疾病控制率（disease control rate，DCR）=［（疾病稳定例数+部分缓解例数+完全缓解例数）/总例数］×100%。客观缓解率（objective response rate，ORR）=［（部分缓解例数+完全缓解例数）/总例数］×100%。

2.2.2 免疫功能

于治疗前、治疗2个周期后，抽取患者晨起静脉血3 mL，用流式细胞仪（CantoⅡ，美国BD公司）检测2组的外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平。

2.2.3 肿瘤标志物

于治疗前、治疗2个周期后，抽取患者晨起静脉血3 mL，以13 500 r·min^-1离心10 min（离心半径为10 cm），取上清液，用电化学发光法检测2组的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、糖链抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

2.2.4 生存情况

于治疗2个周期后，采用电话、门诊复诊等方式随访6个月，记录患者6个月无进展生存率和PFS。PFS指从患者接受治疗开始到肿瘤发生进展（包括疾病恶化、转移或复发等）的时间。

2.2.5 不良反应

记录患者治疗期间白细胞或粒细胞减少、血小板或血红蛋白减少、脱发、恶心呕吐、疲劳乏力、肝肾功能异常、神经毒性等不良反应的发生情况，并参考美国国立癌症研究所不良事件通用标准4.0版本^［9］评估不良反应的严重程度，严重程度分为Ⅰ~Ⅴ级，级数越高表示不良反应越严重。

2.3 统计学方法

使用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验；计数资料以“例（%）”表示，组间比较行χ²检验；等级资料的比较采用秩和检验；绘制Kaplan-Meier曲线分析患者的PFS。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组患者的ORR、DCR分别为53.33%、80.00%，均明显高于对照组（26.67%、53.33%），P<0.05。见表2。

3.2 免疫功能的比较

治疗2个周期后，2组患者的外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均明显升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 肿瘤标志物的比较

治疗2个周期后，2组患者的血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平均明显降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 生存情况的比较

观察组患者的6个月无进展生存率、PFS均明显高于对照组（P<0.05）。见表5、图1。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组患者的不良反应发生率及严重程度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

随着医疗技术的不断发展，NSCLC的病死率有所降低，但对大多数患者而言，NSCLC仍是无法治愈的疾病，化疗是晚期NSCLC的常用治疗方案之一^［10-11］。临床治疗晚期NSCLC患者的一线标准方案为第三代化疗药物联合铂类，一线治疗失败后需采取二线治疗，对于二线治疗失败的患者则需探索合适的三线治疗方案。现阶段临床关于三线治疗方案尚未形成统一的标准，近年来安罗替尼联合ABP逐渐应用于三线治疗，且使部分晚期NSCLC患者获益。紫杉醇类药物可作用于微管蛋白进而抑制肿瘤生长，但采用常规紫杉醇治疗的效果有限，且易导致过敏反应和周围神经病变等不良事件。ABP是一种结合了白蛋白的紫杉醇类药物，能缩短输注时间，降低发生超敏反应的风险，降低发热性中性粒细胞减少症和周围神经病变等不良事件发生的风险^［12］。安罗替尼能靶向抑制肿瘤血管形成，抑制肿瘤细胞增殖，从而阻碍肿瘤生长^［13］。临床研究发现，安罗替尼联合ABP治疗可延长晚期肺癌患者的生存时间，改善预后^［14］。国内一项关于晚期肺癌真实世界研究发现，多数肺癌患者可耐受安罗替尼联合ABP治疗的不良反应，且两者联合治疗能提高生存获益^［15］。

本研究发现，观察组的ORR、DCR均明显高于对照组，表明安罗替尼联合ABP治疗能提高晚期NSCLC患者的疗效，与上述研究的结果相符。分析原因为：安罗替尼属于靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，具有多个作用靶点，可有效抑制多种肿瘤相关激酶的活性，进而抑制肿瘤生长^［16］。临床研究发现，晚期肺癌患者存在不同程度免疫失衡及肿瘤标志物表达异常^［17］。CD3⁺与T细胞活化信号转导存在密切联系；CD4⁺是介导体液免疫应答的重要因子；CD4⁺/CD8⁺是临床评估免疫功能的常用指标^［18］。既往研究发现，晚期NSCLC患者外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均低于健康群体^［19］。本研究结果显示，观察组治疗2个周期后的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均明显高于对照组，表明安罗替尼联合ABP治疗能改善晚期NSCLC患者的免疫功能。究其原因：安罗替尼联合ABP治疗具有协同抗肿瘤的作用，能灭杀肿瘤细胞，缓解肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，从而促进免疫功能恢复，使外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平升高。

CEA、CYFRA21-1、CA125是临床常见的肿瘤标志物，CEA为糖蛋白抗原，CA125为糖链抗原，两者可辅助诊断肺癌、结直肠癌等多种癌症^［20］；CYFRA21-1水平异常升高可增加肿瘤细胞侵袭能力，促进病情进展^［21］。临床研究发现，晚期NSCLC患者的血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平均异常升高，三者可用于评估NSCLC病情进展及治疗效果^［22-23］。本研究结果显示，观察组治疗2个周期后的血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平均明显低于对照组，表明安罗替尼联合ABP治疗能下调晚期NSCLC患者肿瘤标志物的表达水平。这可能是因为：安罗替尼联合ABP治疗能修复晚期NSCLC患者被损伤的免疫系统功能，降低肿瘤细胞免疫逃逸风险，有利于提高机体的抗肿瘤作用，从而调节CEA、CYFRA21-1、CA125的表达水平。随访6个月发现，观察组6个月的无进展生存率、PFS均明显高于对照组，表示安罗替尼联合ABP治疗能改善晚期NSCLC患者的PFS，这主要与安罗替尼联合ABP可改善免疫功能、延缓病情进展有关。2组患者的不良反应发生率及严重程度比较差异均无统计学意义，表明安罗替尼联合ABP并不会增加不良反应，安全性高。

综上所述，安罗替尼联合ABP治疗能提高晚期NSCLC患者的疗效，改善免疫功能，降低肿瘤标志物水平，延长PFS，且安全性高。本研究尚有不足之处：样本量较少，且受时间限制未进行长期随访，后续应进行大样本量、长期随访的研究，进一步分析安罗替尼联合ABP对晚期NSCLC患者远期疗效的影响。

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