信迪利单抗联合奥沙利铂及替吉奥应用于可切除胃癌围手术期患者的效果

Efficacy of sintilimab combined with oxaliplatin and tegafur gimeracil oteracil potassium in perioperative patients with resectable gastric cancer

摘要

目的 探讨信迪利单抗联合奥沙利铂及替吉奥（tegafur gimeracil oteracil potassium，SOX）应用于可切除胃癌围手术期患者的效果。 方法 选取2021年4月—2023年12月收治的胃癌患者108例纳入研究，根据围手术期化疗方案不同，仅使用SOX方案的50例为SOX组，使用信迪利单抗联合SOX的58例为联合组。比较2组的临床疗效［客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）、主要病理缓解（major pathological response，MPR）和完全病理缓解率（pathological complete response，pCR）］和肿瘤退缩分级；比较2组治疗前后的组织标志物（细胞CD4⁺和CD8⁺细胞）表达率、血清生物标志物［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogen Ⅰ，PGⅠ）/PGⅡ］水平的变化，评估化疗药物的安全性和手术安全性。 结果 联合组的DCR、ORR和pCR均高于SOX组（P<0.05），MPR与SOX组比较差异无统计学意义（P>0.05）；手术后，联合组的肿瘤退缩分级为0级、1级和2级患者的占比与SOX组比较差异有统计学意义（P<0.05），3级与SOX组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，联合组的组织标志物CD4⁺和CD8⁺细胞阳性表达率均上升，SOX组的组织标志物阳性表达率均降低，2组的CEA水平均降低，PGⅠ/PGⅡ值均上升，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）；2组不良反应和手术安全事件发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 信迪利单抗联合SOX可明显提升可切除胃癌围手术期患者的ORR和pCR，促进肿瘤退缩，降低肿瘤标志物水平，提高免疫力，化疗药物安全性和手术安全性均较好。

Abstract

Objective To investigate the application effect of sintilimab combined with oxaliplatin and tegafur gimeracil oteracil potassium （SOX） in perioperative patients with resectable gastric cancer. Methods A total of 108 patients with gastric cancer admitted from April 2021 to December 2023 were selected and included in the study. According to different perioperative chemotherapy regimens， 50 patients who only received SOX regimen were included in SOX group， and the other 58 patients who received sintilimab combined with SOX were enrolled as combined group. The clinical efficacy ［objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， major pathological response （MPR） and pathological complete response （pCR）］ and tumor regression grading and expression rates of tissue markers （CD4⁺ cell and CD8⁺ cell） and the levels of serum biomarkers ［carcinoembryonic antigen （CEA） and pepsinogen Ⅰ （PGⅠ）/PGⅡ］ before and after treatment were compared between groups. The chemotherapeutic drug safety and surgical safety were evaluated. Results DCR， ORR and pCR in the combined group were higher than those in the SOX group （P<0.05）， but MPR was not statistically different from that in the SOX group （P>0.05）. After surgery， there were statistical differences in the proportions of patients with tumor regression grade 0， grade 1 and grade 2 in the combined group compared with in the SOX group （P<0.05）， but there was no significant difference in the proportion of grade 3 compared with that in the SOX group （P>0.05）. After treatment， the positive expression rates of CD4⁺ and CD8⁺ cells were increased in the combined group， and the positive expression rates of tissue markers were declined in the SOX group， and the CEA levels in both groups were reduced， while PG-‍Ⅰ/PG-Ⅱ was enhanced， and the differences between the 2 groups were statistically significant （P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence rates of adverse drug reactions and surgical safety events between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Sintilimab combined with SOX has an exact effect in improving ORR and pCR in perioperative patients with resectable gastric cancer， which can promote tumor regression， reduce the levels of tumor markers and enhance the immunity， with good drug safety and surgical safety.

关键词

胃癌 / 信迪利单抗 / 奥沙利铂 / 替吉奥 / 围手术期

Key words

gastric cancer / sintilimab / oxaliplatin / tegafur gimeracil oteracil potassium / perioperative period

胃癌是全球范围内发病率位居第5位，病死率位居第4位的恶性肿瘤，由于其发病具有隐匿性，故在我国有70.8%的患者在确诊时已处于局部进展期，5年内生存率不足30%^［1］。当前，虽然D₂根治性手术与围手术期治疗对可切除性局部进展期胃癌患者预后有一定改善，但术后复发和转移仍是巨大的挑战，围手术期化疗逐渐成为提高生存率和降低复发率的重要策略^［2］。对于可切除胃癌患者，临床多采用奥沙利铂联合替吉奥（tegafur gimeracil oteracil potassium，SOX）的一线化疗方案进行辅助治疗，其中奥沙利铂是一种含铂类化合物，通过干扰DNA合成来抑制癌细胞生长；替吉奥是一种口服氟尿嘧啶类药物，可直接作用于DNA抑制其复制与转录，患者耐受性较好，联合使用可抑制胃癌的局部进展和转移，有利于手术切除治疗^［3］。近年来，免疫治疗已在多种恶性肿瘤中成功应用，程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂可抑制肿瘤细胞PD-1与其配体1（PD-1 ligand，PD-L1）的结合，从而抑制肿瘤的免疫逃逸，信迪利单抗作为一种新型PD-1免疫抑制剂，显示出良好的抗肿瘤活性^［4］。越来越多的研究发现^［5-6］，将免疫治疗与化疗联合应用，可以显著提高胃癌患者的近期和远期生存率及生活质量。本研究探究信迪利单抗联合奥沙利铂及替吉奥在可切除胃癌围手术期患者中的应用效果。

1 一般资料

选取2021年4月—2023年12月收治的胃癌患者作为研究对象。根据样本量计算采用公式：n=［Z_α/2 \sqrt[]{p(\mathrm{1}-p)(\mathrm{1}+c)/c}+Z_β \sqrt[]{p_{\mathrm{1}}(\mathrm{1}-p_{\mathrm{1}})+p_{\mathrm{2}}(\mathrm{1}-p_{\mathrm{2}}{)/c]}^{\mathrm{2}}}/（p₁－p₂）²，α=0.05，β=0.10，Z_α/2 =1.96，Z_β =1.282，联合组p₁=0.8，SOX组p₂=0.4^［7］，p=（p₁+p₂）/2=0.65，c为n₂/n₁，计算得n₁=n₂=50，考虑到减少误差，样本遗失、脱落情况，扩大样本量15%~20%，最终2组各纳入60例病例，根据纳入标准、排除标准及围手术期化疗方案不同，SOX组最终纳入50例，联合组最终纳入58例。SOX组：男性33例，女性17例；年龄为52~71岁，平均（61.46±4.53） 岁；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状态（performance status，PS）评分为（1.36±0.31） 分；肿瘤原发部位为胃贲门8例，胃体15例，胃窦27例；低分化24例，中分化16例，高分化10例；TNM分期Ⅱ期11例，Ⅲ期24例，Ⅳa期15例。联合组：男性34例，女性24例；年龄为52~73岁，平均（62.71±5.05） 岁；ECOG PS评分为（1.31±0.34） 分；肿瘤原发部位为胃贲门16例，胃体14例，胃窦28例；低分化26例，中分化21例，高分化11例；TNM分期为Ⅱ期10例，Ⅲ期29例，Ⅳa期19例。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究遵守赫尔辛基宣言、相关药品临床试验管理规范的要求及我国药品和数据保护相关法律法规。

纳入标准：①根据2018版《胃癌诊疗规范》^［6］中的诊断标准，经血清学、影像学和内镜检查，确诊为胃癌；②首次接受治疗；③组织学检查为胃腺癌；④至少有1个可测量病灶，治疗3个疗程后评估为局部进展、有根治性切除手术指征；⑤ECOG PS评分≤2分；⑥预计生存时间≥6个月；⑦患者知情并签署同意书。

排除标准：①肿瘤侵及动脉，内镜下显示有出血、穿孔风险者；②高血压、糖尿病控制不佳者；合并有冠心病等心血管疾病者；④肝、肾功能异常者；⑤存在免疫功能异常者；⑥合并存在其他肿瘤疾病者；⑦合并有乙型肝炎、免疫缺陷等疾病者；⑧化疗期间出现较严重不良反应或不耐受情况，停止或更换化疗方案者。

2 方法

2.1 治疗方法

SOX组使用SOX方案，每疗程首日给予注射用奥沙利铂（规格为50 mg，哈药集团生物工程有限公司），130 mg·m^-2静脉滴注，每3周1次，3周为1个疗程；每疗程第1~14日口服替吉奥胶囊（规格为替加氟25 mg，吉美嘧啶7.25 mg，奥替拉西钾24.5 mg，齐鲁制药有限公司），40 mg·m^-2，每日2次。

联合组在SOX组治疗的基础上加用信迪利单抗，每疗程首日给予信迪利单抗注射液［规格为每瓶100 mg（10 mL），信达生物制药（苏州）有限公司］，每次200 mg，30~60 min内静脉滴注，每3周1次，3周为1个疗程。

2组均连续治疗3个疗程。3个疗程完成后的第3~4周对患者的情况进行评估，进行胃癌切除手术。术后2组以术前方案辅助化疗5个疗程后对患者的情况进行评估。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 临床疗效评价

参考实体瘤疗效标准1.1^［8］，分为完全缓解（complete response，CR），即所有靶病灶消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径必须减少至<10 mm；部分缓解（partial response，PR），即靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%；病情发展（progressive disease，PD），即以整个研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加≥20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照），除此之外，必须满足直径和的绝对值增加≥5 mm（出现1个或多个新病灶也视为疾病进展）；疾病稳定（stable disease，SD），即靶病灶减小的程度未达PR，增加的程度未达PD，研究时可以直径之和的最小值作为参考。疾病控制率（disease control rate，DCR）=［（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数］×100%。客观缓解率（objective response rate，ORR）=［（CR例数+PR例数）/总例数］×100%。术后治疗5个疗程后，镜下无残留的存活肿瘤细胞且淋巴结阴性患者占比即为完全病理缓解率（pathological complete response，pCR）。切除标本中的存活肿瘤细胞≤10%患者的占比即为主要病理缓解（main pathological response，MPR）。

2.2.1.2 肿瘤退缩分级

术后病理评估肿瘤退缩分级，参照美国病理学家协会（college of American pathologists，CAP）/美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南中的标准^［9］：病理学完全反应、无可见活肿瘤细胞为0级；病理学近完全反应、有单个细胞或稀少的小团体癌细胞为1级；病理学部分反应、有明显的肿瘤退缩为2级；病理学差或无反应、癌细胞大量残留、无明显肿瘤退缩为3级。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 组织标志物

于治疗前（首次给药前）、治疗后（术后），采集2组患者的肿瘤组织样本，用直接免疫荧光法分析T细胞亚群CD4⁺和CD8⁺细胞的阳性表达率。

2.2.2.2 血清生物标志物

于治疗前（首次给药前）、治疗后（术后化疗结束后），采集2组患者的上肢静脉血10 mL，以2 500 r·min^－1离心10 min，分离血清，用癌胚抗原测定试剂盒（上海透景生命科技股份有限公司）检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，用胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogen Ⅰ，PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（pepsinogen Ⅱ，PGⅡ）检测试剂盒（江苏宜偌维盛生物技术有限公司）检测PGⅠ和PGⅡ水平，计算PGⅠ/PGⅡ值。

2.2.2.3 化疗药物安全性

采用不良反应事件（treatment-related adverse event，TRAE）评价标准5.0^［10］，将化疗期间及停药后30 d内发生的药物相关不良事件按照严重程度划分为1~5（轻至死亡）级，记录TRAE、≥3级TRAE发生的例数。

2.2.2.4 手术安全性

采用Dindo-Demartines-Clavien分级^［11］，将并发症按严重程度分为Ⅰ~Ⅳ级（轻至死亡），计算并发症的发生率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组内治疗前后的比较用配对t检验，组间两两结果的比较用LSD-t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较用χ² 检验或连续性校正χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

联合组的DCR、ORR和pCR分别为86.21%、44.83%、29.31%，均高于SOX组（66.00%、26.00%、10.00%），差异均有统计学意义（P<0.05）。联合组的MPR（48.28%）与SOX组（32.00%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 肿瘤退缩分级的比较

手术后，联合组肿瘤退缩分级为0、1、2级患者的占比分别为29.31%、22.41%、25.86%，与SOX组的10.00%、8.00%、46.00%比较差异均有统计学意义（P<0.05），3级患者的占比（22.41%）与SOX组（36.00%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.3 组织标志物阳性表达率的比较

治疗前，2组的CD4⁺和CD8⁺细胞阳性表达率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，联合组CD4⁺和CD8⁺细胞的阳性表达率均提升，SOX组CD4⁺和CD8⁺细胞的阳性表达率均降低，联合组与SOX组各标志物阳性表达率比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.4 血清生物标志物水平的比较

治疗前，2组的CEA和PGⅠ/PGⅡ水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CEA水平均降低，PGⅠ/PGⅡ值均升高，2组各指标水平比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.5 化疗药物安全性的比较

治疗期间，联合组与SOX组骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、色素沉着或皮疹及肌肉疼痛发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3.6 手术安全性的比较

术后，2组胃肠功能紊乱、术后胃出血、吻合口瘘、术后梗阻和腹腔感染发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

进展期胃癌肿瘤负荷较大，癌组织浸润度较高，转移与复发风险均较高。SOX化疗方案是治疗胃癌和结直肠癌的常用一线化疗方案，研究发现^［12］，与XELOX方案比较，SOX方案在胃癌辅助化疗临床效果中显示出一定优势，在病灶切除率和手术根治切除方面的表现更好。近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中成功应用，多项研究发现^［13-14］，围手术期治疗策略在癌症管理中具有重要意义，术前化疗可缩小肿瘤体积，提高手术切除率，并通过术后辅助化疗降低复发风险，延长无复发生存期，且围手术期化疗可较单纯辅助化疗或手术进一步提升患者的长期获益。

本研究将信迪利单抗联合SOX方案应用于可切除胃癌患者围手术期的治疗，结果显示，联合组的DCR、ORR和pCR分别为86.21%、44.83%、29.31%，均高于SOX组（66.00%、26.00%、10.00%），表明信迪利单抗联合SOX可明显提高化疗疗效，这可能与信迪利单抗的免疫调节作用有关。信迪利单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路，激活机体的免疫系统，并抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，提高机体对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而提高化疗疗效，在淋巴癌、肺癌等多种肿瘤的治疗中表现出了良好的疗效和安全性^［4，15］。其次，信迪利单抗可激活组织驻留记忆T细胞，促使其增殖并分化成包括CD4⁺、CD8⁺细胞等的多种免疫细胞，提升机体免疫功能。同时，肿瘤切除后，患者血液循环系统中仍存在肿瘤特异性T细胞，可促使残留微小残留病灶和微转移部位的T细胞增殖，增加其免疫反应广度，从而使患者获得长期生存收益^［16］。研究发现^［17］，肿瘤记忆T细胞增殖、分化的CD4⁺和CD8⁺细胞可产生一种良性肿瘤微环境，降低肿瘤细胞对免疫检查的逃逸作用，进而诱导患者癌细胞异种移植瘤消退。一项1期试验研究发现^［18］，围手术期使用PD-1抗体加SOX化疗在晚期胃癌或胃食管交界处癌症化疗3周期后，pCR可达25.0%，MPR率可达53.1%，与本研究的pCR结果相近，MPR与其略有差距，但依然表现出良好的治疗效果。本研究结果显示，手术后联合组肿瘤退缩分级为0、1、2级患者的占比分别为29.31%、22.41%、25.86%，高于SOX组的10.00%、8.00%、46.00%，表明加用信迪利单抗可抑制肿瘤细胞增殖与活性，实现临床缓解。在组织驻留记忆T细胞存在的情况下会形成生发中心，增强体液免疫，从而提高癌症患者的生存率^［19］。研究发现^［20］，PD-1/PD-L1抑制剂联合新辅助化疗可获得较满意的pCR，可实现肿瘤的明显降期，与本研究的结果相近。

本研究结果显示，联合组的CD4⁺和CD8⁺细胞阳性表达率均上升，表明加用信迪利单抗能增强机体的免疫反应，抑制肿瘤的生长和转移。PD-1是肿瘤细胞表面的免疫抑制分子，其表达量越高表明机体的免疫抑制程度越高，肿瘤细胞更容易逃逸机体的免疫监视，其在CD8⁺T细胞中的过量表达是T细胞耗竭的指标之一^［4］。PD-L1可将信号从T细胞传递到肿瘤细胞，保护癌细胞免受CD4⁺、CD8⁺等由T细胞介导的细胞免疫杀伤反应，导致肿瘤细胞对机体免疫反应产生抵抗力，PD-L1与PD-1结合可促进T细胞凋亡，信迪利单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，降低肿瘤细胞表面PD-1的表达量从而解除免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤作用，增强机体的免疫反应，抑制癌细胞的增殖和转移^［4］。T淋巴细胞亚群是细胞免疫的主体，包括CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺等，其水平上升可用于进一步评估肿瘤的发生，研究发现^［21］，PD-1单抗在非小细胞肺癌术前辅助治疗中可提升患者CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺细胞阳性率和CD4⁺/CD8⁺值，改善免疫功能，与本研究的结果相近。本研究结果显示，联合组治疗结束后的CEA水平降低，PGⅠ/PGⅡ值升高，表明信迪利单抗的加入能降低肿瘤标志物水平。CEA是常用的肿瘤标志物，其水平越高提示预后越差，在胃癌诊断中具有一定价值^［22］；PGⅠ/PGⅡ是反映胃黏膜形态与功能的指标，其水平低于正常范围，可较敏感地反映胃癌的发生与病变级别^［23-24］。FENG R等^［25］研究结果显示，加用了信迪力单抗的观察组治疗后的CEA、糖类抗原水平均明显降低，T细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）水平均明显升高，且与对照组比较差异均有统计学意义，表明信利迪单抗可提升患者的免疫功能，抑制癌胚抗原表达。此外，该研究^［25］结果显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明加用信利迪单抗的药物安全性较好，与本研究中联合组与SOX组药物不良反应发生情况比较差异无统计学意义的结果相近。本研究中，手术后，2组手术并发症发生率比较差异无统计学意义，表明术前化疗对于改善手术指征和预后有一定效果。

综上所述，信迪利单抗联合SOX应用于可切除胃癌围手术期患者治疗的疗效确切，可促进肿瘤退缩，降低肿瘤标志物水平，提高患者的免疫力，化疗药物安全性和手术安全性均较好。本研究的局限性在于样本量较小，且为单中心研究，纳入患者时未考虑淋巴结转移情况，研究结果或有偏倚，且未进行长期随访，对患者无进展生存期和总生存期研究的数据不足，后续可进一步扩大样本量，对存在淋巴结转移的患者进行研究，并对已完成治疗的患者进行长期随访，以获取更科学、严谨的数据。

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基金资助

河南省青年人才托举工程项目(2021HYTP058)