甲氨蝶呤联合维生素D治疗银屑病关节炎的疗效及对患者免疫因子水平的影响

Efficacy of methotrexate combined with vitamin D and its effect on immune factor levels in the treatment of psoriatic arthritis patients

摘要

目的 探究甲氨蝶呤联合维生素D治疗银屑病关节炎的临床效果及其对患者免疫因子水平的影响。 方法 选取2021年1月—2024年1月收治的98例银屑病关节炎患者作为研究对象，回顾性收集其临床资料，根据治疗方法不同分为对照组和观察组，每组49例。对照组给予甲氨蝶呤治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合维生素D治疗。比较2组连续治疗12周后的效果。 结果 观察组的治疗总有效率显著高于对照组（95.92% vs. 81.63%），P<0.05；观察组治疗12周后的关节压痛数量、关节肿胀数量、银屑病皮损情况评分（psoriasis area and severity index，PASI）、晨僵时间、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平均降低，且明显低于对照组（P<0.05）；观察组治疗4、8、12周后的视觉模拟疼痛评分量表（visual analogue scale，VAS）评分均显著低于对照组（P<0.05），慢性病管理自我能效量表评分显著高于对照组（P<0.05）；观察组治疗12周后的关节炎生活质量测量量表2-简表（arthritis impact measurement scales 2-short form，AIMS2-SF）各维度评分均显著高于对照组（P<0.05）。 结论 甲氨蝶呤联合维生素D可减轻银屑病关节炎患者的临床症状和体征，降低免疫因子水平，有效缓解患者的疼痛感，提高患者的生活质量及自我能效感，且安全性较高。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy of methotrexate combined with vitamin D in treating psoriatic arthritis and its impact on immune factor levels. Methods A retrospective study was conducted on 98 patients with psoriatic arthritis admitted to our hospital from January 2021 to January 2024. The patients were divided into 2 groups based on their treatment methods： the control group （49 cases） received methotrexate treatment， while the observation group （49 cases） received methotrexate combined with vitamin D. The therapeutic outcomes of both groups were compared after 12 weeks of continuous treatment. Results The total effective rate of treatment was significantly higher in the observation group （95.92%） than in the control group （81.63%）， P<0.05. After 12 weeks of treatment， the number of tender joints， swollen joints， psoriasis area and severity index （PASI）， morning stiffness duration， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1β （IL-1β）， natural killer （NK） cells， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels were significantly lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. The visual analogue scale （VAS） scores of the observation group were significantly lower than those of the control group at 4， 8， and 12 weeks of treatment （P<0.05）. The chronic disease management self-efficacy scale scores were significantly higher in the observation group than in the control group （P<0.05）. The quality of life， as measured by the arthritis impact measurement scales 2-short form （AIMS2-SF） scale， was significantly better in the observation group across all dimensions after 12 weeks of treatment （P<0.05）. Conclusion The combination of methotrexate and vitamin D effectively alleviates clinical symptoms and signs in patients with psoriatic arthritis， reduces immune factor levels， effectively relieves pain， improves quality of life and self-efficacy， and is relatively safe.

关键词

甲氨蝶呤 / 维生素D / 银屑病 / 银屑病关节炎 / 免疫因子

Key words

methotrexate / vitamin D / psoriasis / psoriatic arthritis / immune factors

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的慢性炎症性关节病，据统计，全球范围内有2%~3%的银屑病患者会发展为银屑病关节炎^［1］。银屑病关节炎的临床表现多样，包括关节僵硬、肿胀、疼痛及功能障碍等，严重时可导致患者关节畸变和功能丧失，该病发病机制涉及遗传、自身免疫和环境因素的相互作用，特别是由T细胞介导的免疫反应在关节病变中发挥重要作用^［2］。针对银屑病关节炎，临床常用非甾体抗炎药、生物制剂和免疫抑制剂等进行治疗。甲氨蝶呤是治疗该病的首选药物，其对关节炎和皮疹均有较好的疗效，但在治疗银屑病关节炎时，单一药物治疗往往效果有限，因此多采用联合用药^［3］。研究发现，维生素D在调节免疫系统，促进骨、关节健康等方面具有重要作用，也有研究开始探索这两种药物联合使用在银屑病关节炎治疗中的效果^［4］。本研究探究甲氨蝶呤联合维生素D治疗银屑病关节炎的效果。

1 一般资料

选取2021年1月—2024年1月本院收治的98例银屑病关节炎患者作为研究对象，回顾性收集临床资料。根据治疗方法不同将患者分为2组，每组49例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：（1）符合银屑病关节炎Moll和Wright分类标准^［5］。①存在至少1个部位且持续时间超过3个月的关节炎症状；②至少表现出银屑病皮损，或者在至少一个指（趾）甲上出现超过20个类似顶针凹陷的小坑，或伴有甲剥离现象；③血清中IgM型类风湿因子（rheumatoid factor，RF）呈阴性，定量滴度<1∶80。（2）经医生查体、影像学检查及实验室检查确诊为银屑病关节炎^［6］。（3）年龄>18岁。（4）入组前1个月内未接受相关治疗。

排除标准：（1）存在其他类型关节炎者，如强直性脊柱炎、类风湿关节炎等；（2）合并高血压、恶性肿瘤者；（3）处于妊娠期或哺乳期的女性；（4）对研究所使用的药物成分过敏者；（5）合并器质性精神疾病者；（6）合并严重心、脑、肝、肾功能不全者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组口服甲氨蝶呤片（规格为2.5 mg×100片，上海上药信谊药厂有限公司），餐后服用，每周1次，每次10 mg，连续治疗12周。

观察组在对照组治疗的基础上加用维生素D₂软胶囊（规格为400单位×20粒，大连水产药业有限公司），口服，每日2次，每次400单位，连续治疗12周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 疗效评估

于治疗前及治疗12周后，评估2组的疗效。以关节压痛数量、关节肿胀数量、银屑病皮损情况评分（psoriasis area and severity index，PASI）^［7］以及晨僵时间作为评估指标，统计2组患者各项指标的改善情况，上述各项指标改善情况百分比计算公式为［（治疗前数值-治疗12周后数值）/治疗前数值］×100%。总改善率为上述各项评估指标的平均值。总改善率≥75%为显效；50%≤总改善率<75%为有效；30%≤总改善率<50%为好转；总改善率<30%为无效。总有效率=［（显效例数+有效例数+好转例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 症状及体征

分别于治疗前及治疗12周后，统计2组的关节压痛数量、关节肿胀数量、PASI评分以及晨僵时间。PASI评分包括皮损面积评分和皮损严重程度评分，分值为0~72分，评分越高表示病变范围越大，皮损越严重。

2.2.1.3 免疫因子水平

于治疗前及治疗12周后，采用化学发光免疫法检测白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平；采用双抗夹心法检测白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的水平；用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测自然杀伤（natural killer，NK）细胞的活性以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 疼痛评估

用视觉模拟疼痛评分量表（visual analogue scale，VAS）^［8］比较2组治疗前及治疗4、8、12周后的疼痛程度。评估方法为在纸上画一条10 cm长的横线，一端标记为0，另一端标记为10，中间部分按0~10数字大小顺序递进，代表不同程度的疼痛感受。0为无痛感，10为最大程度的疼痛感，患者根据自身痛感在纸上做标记，数字越大表示疼痛越剧烈。

2.2.2.2 自我效能感

分别于治疗前，治疗4、8、12周后，采用2001年由Lorig等制定的慢性病管理自我能效量表^［9］评估2组患者的自我效能感，该量表由疾病共性管理自我效能和症状管理自我效能2个维度组成，总分为60分，包括6个条目，均采用1~10分计分法，患者根据自身情况给出评分，评分越高表示患者的自我效能感越强。

2.2.2.3 生活质量

于治疗前和治疗12周后，使用关节炎生活质量测量量表2-简表（arthritis impact measurement scales 2-short form，AIMS2-SF）^［10］评估2组的生活质量，该量表共有26个条目，均采用1~5分评分，包括工作、社会、症状、躯体和影响5个维度，总分为100分，评分越高表示生活质量越好。

2.2.3 安全性指标

比较2组患者治疗12周内不良反应的发生情况。不良反应包括呕吐、肝功能损伤、出血、感染、骨髓抑制。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料符合正态分布以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，重复测量数据如不同时间点的疼痛变化的比较采用重复测量方差分析；分类变量用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

观察组的治疗总有效率显著高于对照组（95.92% vs. 81.63%），P<0.05。见表2。

3.2 症状及体征的比较

治疗12周后，观察组的关节压痛数量、关节肿胀数量、PASI评分以及晨僵时间均低（短）于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 免疫因子水平的比较

治疗12周后，观察组的IL-6、IL-1β、NK细胞和TNF-α水平均下降，且均明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 疼痛程度的比较

治疗4、8、12周后，观察组的VAS评分显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 自我效能感的比较

治疗4、8、12周后，观察组的慢性病管理自我能效量表评分显著高于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 生活质量的比较

治疗12周后，观察组的AIMS2-SF量表各维度评分均显著高于对照组（P<0.05）。见表7。

3.7 不良反应发生情况的比较

2组患者治疗期间均未发生明显不良反应。

4 讨论

银屑病是一种慢性炎性疾病，其主要病理特征包括角质细胞的异常增殖、炎性细胞的浸润以及新生血管的形成。银屑病不仅影响皮肤，还常常波及关节，关节型银屑病作为一种自身免疫性疾病，其特征在于皮肤银屑病病损与关节炎并存，其中约20%的患者会遭受关节炎的困扰，这对他们的生活质量及社交活动造成了严重影响^［11］。

大量临床研究证实，甲氨蝶呤在治疗银屑病关节炎方面疗效显著，作为一种抗叶酸类抗肿瘤药物，其通过抑制二氢叶酸还原酶的活性，减少免疫细胞的增殖和活化，从而控制关节炎症。甲氨蝶呤能够显著改善患者的关节症状，减轻疼痛和肿胀，延缓关节损害的进展，其疗效在多个临床试验中均得到了验证，特别是在与其他药物联合使用时，能够发挥更好的治疗作用^［12-13］。维生素D具有调节免疫系统功能的作用，可以抑制由T细胞介导的炎症反应，这对于银屑病关节炎患者来说尤为重要，因为该疾病的发生和进展与免疫系统的异常激活密切相关，调节免疫系统可能有助于减轻关节炎症和皮肤病变。研究发现，维生素D与甲氨蝶呤等免疫抑制剂联合使用时可能产生协同作用^［14］。这意味着维生素D可能能够增强甲氨蝶呤的治疗效果，从而进一步提高患者的治疗效果和生活质量。

本研究结果显示，治疗12周后，观察组的关节压痛数量、关节肿胀数量、PASI评分以及晨僵时间均低于对照组，观察组的治疗总有效率显著高于对照组，表明甲氨蝶呤联合维生素D治疗银屑病关节炎的疗效显著，不仅可以促进银屑病皮疹消退，还可以缓解关节疼痛以及减少关节肿胀数量。维生素D能够调节免疫细胞的增殖和分化，抑制T细胞的活化，减少炎症因子的产生，从而减轻免疫炎症反应，有助于钙的吸收和利用，维持骨骼的健康和稳定，对于银屑病关节炎患者来说，这有助于减轻关节损伤和疼痛，而甲氨蝶呤可以抑制关节炎症和皮肤症状的进展，两者联合使用可以更有效地促进关节修复和缓解皮肤症状^［15］。IL-6是一种常见的炎症指标，其水平升高通常与炎症反应密切相关。IL-1β是一种重要的促炎因子，能够诱导其他炎症因子的产生，加剧炎症反应。在银屑病关节炎中，IL-6、IL-1β水平升高可能加剧关节炎症和皮肤症状。NK细胞是免疫系统的重要组成部分，具有直接杀伤靶细胞和分泌细胞因子的作用。在银屑病关节炎中，NK细胞的功能可能受到影响，导致免疫失衡。TNF-α是银屑病关节炎发病过程中的关键炎症因子之一，其水平升高与关节炎症的严重程度密切相关^［16］。治疗12周后，观察组的IL-6、IL-1β、NK细胞和TNF-α水平均降低，且均明显低于对照组，表明甲氨蝶呤联合维生素D治疗可以降低银屑病关节炎患者免疫因子的水平，促进免疫系统恢复。分析原因为：甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，主要通过抑制二氢叶酸还原酶的活性来阻碍DNA的合成，进而抑制细胞的增殖和分化。这种抑制作用可以扩展到免疫细胞，包括T细胞和B细胞，从而减少由这些细胞产生的炎症因子，如IL-6、IL-1β和TNF-α。而维生素D具有免疫调节作用，能够影响免疫细胞的增殖和分化。它可以抑制T细胞的活化，调节机体的免疫应答，减少炎症因子的产生，从而减轻炎症反应^［17］。两者可以产生协同作用，增强免疫抑制作用。治疗4、8、12周后，观察组的VAS评分显著低于对照组，慢性病管理自我能效量表评分显著高于对照组，表明联合用药方案有助于减轻患者疼痛，帮助患者提高自我效能感。治疗12周后，观察组的AIMS2-SF量表各维度评分均显著高于对照组。分析原因可能为：甲氨蝶呤作为抗代谢药物，主要通过抑制快速增殖的细胞，如免疫细胞，来减轻炎症反应。由于银屑病关节炎主要是由免疫系统异常引起的炎症反应，因此使用甲氨蝶呤可以有效减轻关节处的炎症和疼痛^［18］。维生素D在维持骨骼健康和钙磷平衡中发挥关键作用。对于银屑病关节炎患者来说，长期炎症可能导致骨质疏松，而维生素D的补充有助于增强骨骼强度，降低关节受损风险，通过改善关节功能改善患者的日常活动，从而间接提升患者的自我效能感^［19］。此外，随着身体状况的改善，患者的日常生活质量也会相应提高。维生素D和甲氨蝶呤在银屑病患者中不仅对关节炎有显著疗效，对皮肤症状也有显著疗效。分析原因仍为上述药物具有免疫调节作用^［20-21］。

综上所述，甲氨蝶呤联合维生素D可减轻银屑病关节炎患者的临床症状和体征，降低免疫因子水平，有效缓解患者的疼痛感，在提高患者的自我能效感和生活质量方面具有积极作用，且安全性较高。

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基金资助

河北省2020年度医学科学研究课题计划项目(20200513)