恩格列净与达格列净联合德谷胰岛素治疗2型糖尿病伴高血压疗效及安全性的比较

Comparison of efficacy and safety of empagliflozin and dapagliflozin combined with Insulin Degludec Injections in the treatment of type 2 diabetes mellitus with hypertension

摘要

目的 探讨恩格列净与达格列净联合德谷胰岛素治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）伴高血压的疗效及安全性。 方法 前瞻性选取2023年7月至2023年12月铜陵市立医院收治的130例T2DM伴高血压患者作为研究对象，采用随机数字表法分为恩格列净组（n=65，恩格列净联合德谷胰岛素治疗）和达格列净组（n=65，达格列净联合德谷胰岛素治疗）。比较2组的临床疗效、血糖变异性指标、血压变异性（blood pressure variability，BPV）、血清微囊蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）、胎球蛋白B（fetuin B）、内皮素（endothelin，ET）、半乳糖凝集素3（galectin-3，Gal-3）水平，胰岛β细胞状态及不良反应。 结果 恩格列净组的总有效率为92.31%，高于达格列净组的78.46%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，2组的空腹血糖标准差（fasting plasma glucose-standard deviation，FPG-SD）、空腹血糖变异系数（fasting plasma glucose-coefficient of variation，FPG-CV）均降低，且恩格列净组均低于达格列净组，葡萄糖目标范围内时间所占百分比（percentage of time in range within the glycemic target range，TIR%）均升高，且恩格列净组高于达格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组24 h收缩压变异性（systolic blood pressure coefficient of variation，SBPCV）、收缩压标准差（systolic standard deviation，SSD）、舒张压变异性（diastolic blood pressure cefficient of variation，DBPCV）、平均脉压差（mean pulse pressure，MPP）均降低，且恩格列净组均低于达格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组Cav-1水平均升高，且恩格列净组高于达格列净组，fetuin B、Gal-3、ET水平均降低，且恩格列净组均低于达格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assess ment-insulinresistance，HOMA-IR）均降低，且恩格列净组均低于达格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 恩格列净联合德谷胰岛素治疗T2DM伴高血压的疗效更佳，能调节患者的血糖和血压平衡，改善患者病情，且具有良好的安全性。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and safety of empagliflozin and dapagliflozin combined with Insulin Degludec Injections in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） with hypertension. Methods A total of 130 T2DM patients with hypertension admitted to Tongling Municipal Hospital from July 2023 to December 2023 were prospectively selected and divided into empagliflozin group （n=65， empagliflozin combined with Insulin Degludec Injections） and dapagliflozin group （n=65， dapagliflozin combined with Insulin Degludec Injections） by random number table method. The clinical efficacy， blood glucose variability， blood pressure variability （BPV）， caveolin-1 （Cav-1）， fetuin B， endothelin （ET）， galactoagglutinin 3 （Gal-3） levels， islet beta cell status and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of empagliflozin group was 92.31%， higher than that of dapagliflozin group （78.46%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， fasting plasma glucose-standard deviation （FGG-SD） and fasting plasma glucose-coefficient of variation （FGG-CV） were decreased in both groups， and the percentage of time in range within the glycemic target range （TIR %） was increased in the empagliflozin group compared with the dapagliflozin group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 24-hours systolic blood pressure coefficient of variation （SBPCV）， systolic standard deviation （SSD）， diastolic blood pressure cefficient of variation （DBPCV） and mean pulse pressure （MPP） were all decreased in both groups， and the difference in empagliflozin group was lower than that in dapagliflozin group， with statistical significance （P<0.05）. The Cav-1 level was increased in both groups， and the levels of fetuin B， Gal-3 and ET in empagliflozin group were higher than those in dapagliflozin group， while the levels of fetuin B， GAL-3 and ET in empagliflozin group were lower than those in dapagliflozin group， with statistical significance （P<0.05）.Fasting insulin （FINS） and homeostatic model assess ment-insulinresistance （HOMA-IR） were decreased in both groups， and empagliflozin group was lower than dapagliflozin group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion In the treatment of T2DM with hypertension， empagliflozin combined with Insulin Degludec Injections has better efficacy， can regulate the balance of blood glucose and blood pressure in patients， improve the condition of patients， and has good safety.

关键词

恩格列净 / 达格列净 / 德谷胰岛素 / 2型糖尿病 / 高血压

Key words

empagliflozin / dapagliflozin / Insulin Degludec / type 2 diabetes mellitus / hypertension

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）主要是由胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能障碍导致的高血糖疾病，长期高血糖会增加心血管疾病发生的风险，并引发一系列并发症，高血压作为其常见的合并症之一，会进一步增加心血管事件的发生及死亡风险，因此有效控制血糖、血压水平对于改善T2DM的预后至关重要^［1］。近年来，随着新型降糖药物的出现，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors，SGLT-2i）成为治疗T2DM的重要手段之一，其通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收以降低血糖，并在治疗心力衰竭及保护心肾方面具有显著疗效^［2］。恩格列净与达格列净均属于SGLT-2i类药物，能促进葡萄糖的排泄，降低血糖水平以及保护心血管^［3］。德谷胰岛素是一种长效基础胰岛素类似物，能全天候维持血糖稳定，且安全性良好^［4］。但关于使用不同SGLT-2i抑制剂联合德谷胰岛素治疗T2DM伴高血压的疗效与安全性的研究相对较少^［5］。基于此，本研究比较恩格列净与达格列净分别联合德谷胰岛素治疗T2DM伴高血压的疗效与安全性，旨在为临床提供更科学、合理的用药策略。

1 一般资料

前瞻性选取2023年7月至2023年12月铜陵市立医院收治的130例T2DM伴高血压患者作为研究对象，采用随机数字表法分为恩格列净组和达格列净组，各65例，2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［6］中T2DM的诊断标准；②符合《中国高血压防治指南2010》^［7］中高血压的诊断标准；③对本研究药物不过敏者；④临床资料完整；⑤患者及家属知情且自愿签署知情同意书。

排除标准：①合并恶性肿瘤者；②近3个月内有急性心肌梗死史者；③肝、肾等重要脏器功能不全者；④1型糖尿病者。

本研究经铜陵市立医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予调节血糖等基础治疗。在基础治疗的基础上，恩格列净组行恩格列净（通化东宝药业股份有限公司，规格为10 mg·片^-1）联合德谷胰岛素（诺和诺德公司，规格为3 mL∶300 U单位）治疗，口服恩格列净，10 mg·次^-1，每日1次。每晚睡前皮下注射德谷胰岛素，每日1次，起始剂量为10 U·d^-1，之后依据每日清晨空腹血糖水平的波动情况调整剂量，调整幅度为增加2~4 U·d^-1。达格列净组行达格列净（以岭万洲国际制药有限公司，规格为10 mg·片^-1）联合德谷胰岛素治疗，口服达格列净，10 mg·次^-1，每日1次。德谷胰岛素治疗方式与剂量同恩格列净组。2组患者均连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

临床疗效^［6-7］。显效：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≤7.20 mmol·L^-1、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）≤8.25 mmol·L^-1，血压恢复正常或舒张压降低≥20 mmHg；有效：7.20 mmol·L^-1<FPG≤8.25 mmol·L^-1、8.25 mmol·L^-1<2 h PG≤9.90 mmol·L^-1，收缩压降低10~19 mmHg；无效：未达到上述标准。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 血糖变异性

治疗前后采用瞬感血糖仪（上海雅培贸易有限公司）测定FPG标准差（fasting plasma glucose-standard deviation，FPG-SD）、葡萄糖目标范围内时间所占百分比（percentage of time in range within the glycemic target range，TIR %）、FPG变异系数（fasting plasma glucose-coefficient of variation，FPG-CV）。SD=\sqrt[]{\frac{\mathrm{1}}{n-\mathrm{1}}{\sum }_{\mathrm{i}=\mathrm{1}}^n(x_{\mathrm{i}}{-\overline{x})}^{\mathrm{2}}}，x_{\mathrm{i}}是第i个FPG测量值，\overline{x}是所有FPG测量值的平均数，n是测量次数。血糖变异系数=［（FPG-SD）/FPG平均值］×100%。

2.2.2.2 血压变异性（blood pressure variability，BPV）

治疗前后采用动态血压监测仪（西安百德仪器设备有限公司）测量24 h收缩压变异性（24-hour systolic blood pressure coefficient of variation，24 h SBPCV）、24 h收缩压标准差（24-hour systolic standard deviation，24 h SSD）、24 h舒张压变异性（24-hour diastolic blood pressure cefficient of variation，24 h DBPCV）、24 h平均脉压差（24-hour mean pulse pressure，24 h MPP）。SD=\sqrt[]{\frac{\mathrm{1}}{n-\mathrm{1}}{\sum }_{i=\mathrm{1}}^n(x_{\mathrm{i}}{-\overline{x})}^{\mathrm{2}}}，x_{\mathrm{i}}是第i个收缩压测量值，\overline{x}是所有收缩压测量值的平均数，n是测量次数。血压变异性=（血压标准差/血压平均值）×100%。平均脉压=\frac{{\sum }_{i=\mathrm{1}}^n(\mathrm{S}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}}-\mathrm{D}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}})}{n}，\mathrm{S}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}}是第i次测量的收缩压值，\mathrm{D}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}}是第i次测量的舒张压值，n是总的测量次数。

2.2.2.3 血清微囊蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）、胎球蛋白B（fetuin B）、内皮素（endothelin，ET）、半乳糖凝集素3（galectin-3，Gal-3）水平

治疗前后采集患者静脉血5 mL，以3 000 r·min^－1（离心半径为12 cm）离心10 min，分离上清，用酶联免疫吸附试验检测Cav-1、fetuin B、ET、Gal-3水平，试剂盒均购自广州塞拉芬生物科技有限公司。

2.2.2.4 胰岛β细胞状态

治疗前后采集患者静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，离心半径为12 cm，取上清。采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自艾美捷科技有限公司）测量空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）的水平，计算胰岛素抵抗指数（homeostatic model assess ment-insulinresistance，HOMA-IR）。HOMA-IR=FPG×（FINS/22.5）。

2.2.3 不良反应

统计治疗期间2组患者低血糖、恶心、低血压、头痛、急性心血管事件等的发生情况。

2.3 双盲实施

2.3.1 患者盲法

患者在入组时签署知情同意书，但对所接受的具体治疗药物（恩格列净或达格列净）不知情。所有药物均采用相同外观、包装和给药方式，以确保患者无法通过外观或给药方式辨别所接受的治疗方案。

2.3.2 研究者盲法

参与患者治疗和随访的研究医生和护士对患者的分组情况不知情。其为患者提供治疗时，无法判断患者接受的是恩格列净还是达格列净，避免研究者主观意识影响治疗和结果评估。

2.3.3 数据分析人员盲法

数据分析统计人员在进行数据分析时，对患者信息进行编码处理，无法识别出各患者的具体治疗组别。数据分析人员仅根据编码后的数据进行统计分析，确保数据分析过程的客观性和结果的准确性。

2.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，2组间比较，行独立样本t检验，与同组治疗前比较，行配对t检验；计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组疗效的比较

恩格列净组的总有效率为92.31%，高于达格列净组的78.46%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 2组血糖变异性指标的比较

治疗前，2组血糖变异性指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的FPG-SD、FPG-CV均降低，且恩格列净组均低于达格列净组，TIR%均升高，且恩格列净组高于达格列净组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组BPV的比较

治疗前，2组BPV比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的24 h SBPCV、SSD、DBPCV、MPP均降低，且恩格列净组均低于达格列净组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组Cav-1、fetuin B、Gal-3、ET水平的比较

治疗前，2组Cav-1、fetuin B、Gal-3、ET比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的Cav-1水平均升高，且恩格列净组高于达格列净组，fetuin B、Gal-3、ET水平均降低，且恩格列净组均低于达格列净组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组胰岛β细胞状态的比较

治疗前，2组FINS、HOMA-IR比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组FINS、HOMA-IR均降低，且恩格列净组均低于达格列净组（P<0.05）。见表6。

3.6 2组不良反应发生率的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

T2DM伴高血压会增加心血管疾病发生的风险，并进一步引发肾脏损害等并发症，传统T2DM伴高血压治疗方法包括口服降糖、降压药和注射胰岛素等多种治疗方法联合使用，但具有潜在弊端，包括不良反应增加、治疗复杂性高等，而恩格列净与达格列净联合其他药物能发挥协同降糖、降压效果，保护心血管及肾脏功能，具有良好的耐受性^［8］。德谷胰岛素以其较长效的作用机制，成为基础胰岛素治疗中的重要选择^［9］。

高水平的FPG-SD、FPG-CV、SBPCV、SSD、DBPCV、FINS、HOMA-IR及MPP表明血糖、血压水平波动较大，会增加冠心病、心力衰竭等心血管疾病与微血管并发症的发生风险，较高的TIR%表明血糖控制更加稳定，有助于减少高血糖和低血糖事件的发生^［10］。本研究结果表明，与达格列净组比较，恩格列净组的TIR%明显更高，FPG-SD、FPG-CV、SBPCV、SSD、DBPCV、FINS、HOMA-IR及MPP水平明显更低，表明恩格列净组的治疗方案能更好地调节机体血糖和血压平衡。恩格列净能通过选择性抑制肾脏近端小管中的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，并减少肝脏中的糖异生，改善机体对胰岛素的敏感性，同时其能通过促进一氧化氮的生成，改善内皮功能以促进血管舒张，从而降低血糖、血压水平^［11］。德谷胰岛素在皮下注射后，形成多六聚体结构和可溶性单体之间的动态平衡，其独特的结构使药物能在体内缓慢释放，提供长达42 h以上的平稳胰岛素供应，并防止注射后胰岛素的骤升，同时能增强肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉和肝脏中的糖原合成，从而有助于维持稳定的血糖水平，降低FPG-SD、SBPCV、FINS等水平，减少血糖波动，降低低血糖的发生风险^［12］。恩格列净组的治疗方案通过促进尿糖排泄、改善胰岛素敏感性、舒张血管、提供基础胰岛素供应以稳定T2DM患者的血糖、血压水平。

Cav-1在T2DM患者中呈高表达，能介导白蛋白内吞，并具有抗纤维化的特性，是治疗糖尿病的潜在靶点，fetuin B水平降低表明胰岛素抵抗减轻，Gal-3水平降低能减少纤维化过程，保护心脏和肾脏功能，ET是一种强有力的血管收缩肽，其水平降低能减少血管收缩，降低血压^［13］。本研究结果表明，恩格列净联合德谷胰岛素能更显著地调节T2DM伴高血压患者的生物标志物分子水平，促进病情改善。恩格列净联合德谷胰岛素能调节核因子κB等多种信号通路，减少白细胞介素1β等炎症因子产生，同时能促进尿糖排出，减轻因高糖引起的氧化应激，从而恢复Cav-1的正常表达，减轻炎症反应，进而有利于改善胰岛素信号转导，提升机体对胰岛素的敏感性，增强患者对血糖水平的调节能力，以有效控制T2DM病情进展^［14］。足细胞和内皮细胞能维持肾小球的过滤功能和结构完整，Gal-3、fetuin B水平增加会损伤这些细胞的功能，而恩格列净联合德谷胰岛素能降低血糖和改善胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，并稳定供应胰岛素，减少肝脏中的脂肪积累，从而下调Gal-3、fetuin B水平，抑制肾小球细胞外基质集聚和上皮间质转化以激活转化生长因子β信号通路，进而改善足细胞、内皮细胞的功能，抑制尿白蛋白排泄、肾脏纤维化，防止患者肾脏损伤，以遏制T2DM病情的进一步恶化^［15-16］。激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）能促进ET生成，提高机体血压，损伤心功能，恩格列净联合德谷胰岛素通过利尿作用，能减少血容量、肾素分泌，减少血管紧张素Ⅱ生成，从而抑制RAS活性，降低患者的ET水平，进而改善患者的血管内皮细胞功能，保护心血管健康，稳定血压，防止T2DM患者病情发展^［17-18］。恩格列净组的治疗方案通过调节核因子κB和RAS信号通路，降低血糖、改善胰岛素敏感性及稳定供应胰岛素，以调节机体Cav-1、fetuin B、Gal-3、ET水平，从而改善患者的病情。本研究结果表明，恩格列净组的治疗效果相对较好。恩格列净组的治疗方案通过平衡血糖、血压水平，全面保护心血管与肾脏健康，从而有效治疗相关病症，疗效显著^［19］。

综上所述，恩格列净联合德谷胰岛素治疗T2DM伴高血压的疗效更佳，能调节患者的血糖和血压平衡，改善病情，具有良好的安全性。

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