肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素软膏治疗2型糖尿病伴牙周炎的疗效及对血清炎症因子水平的影响

Clinical efficacy of Zhongtongan Capsules combined with Minocycline Hydrochloride Ointment in treating type 2 diabetes with periodontitis and the effects on serum inflammatory factor

摘要

目的 分析肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素软膏治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）伴牙周炎（periodontitis，PD）的临床疗效及对血清白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）水平的影响。 方法 选取2022年6月至2023年6月收治的T2DM伴PD患者60例，根据随机数字表法分为肿痛安胶囊组（30例）和常规组（30例）。常规组在常规治疗的基础上使用盐酸米诺环素软膏治疗，肿痛安胶囊组在常规组治疗的基础上加用肿痛安胶囊治疗；比较2组的临床疗效、牙周学指标及血清IL-10、IL-17水平。 结果 治疗后肿痛安胶囊组T2DM伴PD患者的临床总有效率为93.33%，常规组的临床总有效率为73.33%，肿痛安胶囊组高于常规组（P<0.05）；治疗后，2组T2DM伴PD患者牙龈出血指数（bleeding index，BI）、牙周菌斑指数（periodontal plaque index，PLI）、探诊深度（probing depth，PD）、附着丧失（attachment loss，AL）均下降（P<0.05），且肿痛安胶囊组下降得更明显（P<0.05）；治疗后，2组T2DM伴PD患者血清中的IL-10水平均升高（P<0.05），且肿痛安胶囊组升高得更明显（P<0.05）；IL-17水平均下降（P<0.05），且肿痛安胶囊组下降得更明显（P<0.05）；治疗期间，2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素软膏治疗T2DM伴PD能够提高治疗效果，有效改善牙周指标并降低血清中IL-10、IL-17的水平。

Abstract

Objective To analyze the clinical efficacy of Zhongtongan Capsules combined with Minocycline Hydrochloride Ointment in the treatment of type 2 diabetes （T2DM） with periodontitis （PD） and the effects on serum interleukin-10 （IL-10） and interleukin-17 （IL-17） levels. Methods A total of 60 T2DM patients with PD admitted to our hospital from June 2022 to June 2023 were enrolled and grouped into a Zhentongan Capsules group （30 cases） and a conventional group （30 cases） according to the random number table. The conventional group was treated with conventional therapy and Minocycline Hydrochloride Ointment， while the Zhentongan Capsules group was treated with Zhongtongan Capsules based on the conventional group. The clinical efficacy of T2DM patients with PD in the 2 groups was recorded， and the periodontal indicators and the levels of IL-10 and IL-17 in serum of the 2 groups were compared. Results After treatment， the total clinical effective rate of T2DM patients with PD was 93.33% in the Zhentongan Capsules group and 73.33% in the conventional group， the Zhentongan Capsules group was higher than the conventional group （P<0.05）. After treatment， the gingival bleeding index （BI）， periodontal plaque index （PLI）， probing depth （PD）， attachment loss （AL） of T2DM patients with PD in both groups were decreased （P<0.05）， and the decreases were more obvious in the Zhentongan Capsules group than in the conventional group （P<0.05）. After treatment， the level of IL-10 in the serum of T2DM patients with PD in the 2 groups increased （P<0.05）， and the level of IL-10 in the Zhentongan Capsules group increased more than in the conventional group （P<0.05）； the IL-17 level decreased （P<0.05）， and the Zhentongan Capsules group showed a more decrease （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the 2 groups during treatment （P>0.05）. Conclusion Zhongtong‍an Capsules combined with Minocycline Hydrochloride Ointment can improve the treatment effect of T2DM with PD， effectively improve periodontal indicators and reduce the levels of IL-10 and IL-17 in serum.

关键词

肿痛安胶囊 / 盐酸米诺环素 / 2型糖尿病伴牙周炎 / 白细胞介素-10 / 白细胞介素-17

Key words

Zhongtongan Capsules / minocycline hydrochloride / type 2 diabetes with periodontitis / interleukin-10 / interleukin-17

2型糖尿病（type 2 diabetes， T2DM）是指由于遗传或（和）环境因素引起胰岛素分泌不足或（和）胰岛素抵抗，导致血糖水平增高的一种慢性病，占全球糖尿病患者的90%^［1］。在过去几十年里，T2DM患者人数迅速增加，预计今后20年内可能会增加一倍以上^［2］。此外，世界卫生组织预测糖尿病将是2030年第七大死亡原因^［3-4］。牙周炎（periodontitis，PD）是一种发生于牙周组织的慢性多因子炎症疾病，一旦罹患PD，患者可能出现牙周附着丧失（attachment loss， AL）、牙龈炎等，甚至出现牙齿脱落^［5］，影响患者的咀嚼能力和生活质量。近年来，随着T2DM发病率的升高，T2DM伴PD的发生率也随之升高。有研究发现，T2DM患者机体抵抗力较差，当炎症因子刺激牙周组织，便易引发PD^［6］。盐酸米诺环素是一种强效四环素类广谱抗生素，可以通过抑制细菌或其他病原微生物蛋白质的合成发挥抑菌作用，稳定牙周组织。然而，盐酸米诺环素的作用较为单一，对PD的整体疗效欠佳^［7］。肿痛安胶囊是临床上常用的止痛消炎药，临床常应用于PD的治疗^［8］。但肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素治疗T2DM伴PD的研究较为少见，因此，本研究主要分析肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素软膏治疗T2DM伴PD的疗效以及对血清白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）、白细胞介素-17（interleukin-17， IL-17）水平的影响。

1 一般资料

选取我院2022年6月至2023年6月收治的T2DM伴PD患者60例作为研究对象，根据随机数字表法将60例T2DM伴PD患者分为肿痛安胶囊组（30例）和常规组（30例）。肿痛安胶囊组：年龄为43~72岁，平均（53.87±8.26）岁；男19例（63.33%），女11例（36.67%）；体质量指数（body mass index，BMI）为（24.07±3.68） kg·m^-2；T2DM伴PD病程为1~11年，平均（7.21±2.05） 年；病情严重程度轻度15例，中度10例，重度5例。常规组：年龄为43~74岁，平均（54.12±8.67）岁；男16例（53.33%），女14例（46.67%）；BMI为（24.25±3.38） kg·m^-2；T2DM伴PD病程为1~10年，平均（6.97±2.13） 年；病情严重程度轻度13例，中度11例，重度6例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合T2DM诊断标准^［9］；②符合PD诊断标准^［10］，且经检查确诊为PD；③口腔余留牙齿总数≥18颗，健康牙齿≥4颗；④年龄为18~75岁；⑤近6个月未行牙周治疗；⑥近3个月未服用过抗生素或非甾体抗炎药；⑦接受正规降糖治疗，且近期病情无变化；⑧所有入组患者均知情同意。

排除标准：①口腔感染者；②合并免疫系统疾病或凝血功能异常者；③合并其他内分泌系统疾病者；④合并骨质疏松或其他骨科疾病者；⑤对本研究药物过敏患者；⑥合并恶性肿瘤或心、肝、肾功能障碍者；⑦处于妊娠期或哺乳期的女性；⑧对本研究依从性差，中途自动退出者；⑨临床病历资料不完整者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予临床相关常规治疗，包括控制血糖、牙周基础治疗等。牙周基础治疗包括向患者宣教口腔卫生、PD与T2DM的相关性、自我菌斑控制及规范刷牙；对患者进行龈上洁治、龈下刮治，必要情况下进行根面平整。常规组在常规治疗的基础上给予盐酸米诺环素（Sunstar INC.，规格为0.5 g∶10 mg）治疗，使用方法：进行牙周基础治疗后，将软膏注满患部牙周袋内，每周1次，连续治疗4周。肿痛安胶囊组在常规治疗的基础上给予盐酸米诺环素联合肿痛安胶囊（河北奥星集团药业有限公司，规格为0.28 g×36粒·盒^-1）治疗，使用方法：每次2粒，每日3次，连续治疗4周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

参照相关文献^［11］判定疗效。显效：牙周袋消失或基本消失，炎症消退，X线检查显示牙槽骨吸收阻断，且患者的咀嚼功能基本恢复；有效：牙周袋变浅，炎症基本消退，X线检查显示牙槽骨吸收阻断，患者的咀嚼功能有所改善；无效：未达到上述判定标准。根据疗效判定标准于治疗4周后统计2组治疗后的临床疗效。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 牙周学指标

所有入组患者在治疗前和治疗后进行牙周学指标评估。其中牙龈出血指数（bleeding index，BI）采用顿头探针轻压患者牙龈沟进行检查，分值范围为0~5分，得分越高表示出血情况越严重。牙周菌斑指数（plaque index， PLI）采用视诊结合探针的方法检查，分值范围为0~4分，得分越高表示菌斑量越多。探诊深度（probing depth，PD）指牙周袋底至牙龈缘的距离，采用刻度探针测定。附着丧失（attachment loss， AL）指牙龈发生退缩时，PD与釉牙骨质界到龈缘的距离之和；牙龈未发生退缩时，PD与釉牙骨质界到龈缘的距离之差。

2.2.3 血清IL-10、IL-17水平

采集所有入组患者治疗前和治疗后早晨空腹静脉血3 mL，以半径10 cm、3 000 r·min^-1离心15 min获取上清，采用酶联免疫吸附试验试剂盒（上海安迪生物科技有限公司）检测血清中IL-10和IL-17的水平。

2.2.4 不良反应

观察并记录2组患者在治疗期间发生的不良反应，包括恶心呕吐、头晕、皮疹、嗜睡、肠胃不适。

2.3 统计学方法

数据采用SPSS 25.0软件分析。符合正态分布的计量资料（牙周学指标、血清IL-10、IL-17水平等）以（\overline{x}±s）表示，行t检验；计数资料（疗效、性别、病情程度、安全性）以“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

治疗后肿痛安胶囊组的临床总有效率为93.33%，常规组的临床总有效率为73.33%，肿痛安胶囊组高于常规组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组牙周学指标的比较

治疗后，2组患者的BI、PLI、PD、AL均下降（P<0.05），且肿痛安胶囊组均下降得更明显（P<0.05）。见表3。

3.3 2组血清IL-10和IL-17水平的比较

治疗后，2组T2DM伴PD患者血清中IL-10的水平均升高（P<0.05），且肿痛安胶囊组升高得更明显（P<0.05）；IL-17水平均下降（P<0.05），且肿痛安胶囊组下降得更明显（P<0.05），见表4。

3.4 2组不良反应的比较

治疗期间，2组恶心呕吐、头晕、皮疹等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

PD是人类常见的影响牙齿支持结构的疾病之一，大多数属于慢性疾病。该病在临床表现为口臭、牙周袋形成、牙周溢脓、牙齿松动，如不加以治疗，最终会导致牙齿脱落，不仅影响美观，还对患者的生活质量产生一定的负面影响。在我国，PD的发病率高达80%~90%^［12］。PD的起病和进展主要取决于牙周微生物群和宿主反应^［13］。糖尿病是指因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的以高血糖为特征的临床疾病，已被证实其可促进成骨细胞的持续炎症和凋亡^［14］。大量研究发现，PD和糖尿病之间存在双向关系，因为二者的疾病过程往往同时表现，也有相同的炎症反应机制^［15］。盐酸米诺环素是一种四环素类药物，其是一种新型牙周局部缓解剂，但其作用较为单一，常难以缓解部分PD患者的症状^［16］。近年来，部分学者将T2DM伴PD的研究方向转向了中西医结合治疗，肿痛安胶囊是一种中成药，主要成分为天麻、羌活、防风、三七、僵蚕、天南星、白附子、白芷，具有消肿止痛、行瘀散结之功效，对治疗慢性牙周炎具有较好的临床效果^［17］。肿痛安胶囊中的主要成分天麻具有祛风止痛的功效，防风、羌活、白芷具有清热散风、胜湿止痛的功效，三七具有消炎止痛、活血通脉的功效，白附子具有安眠、增强机体免疫的作用，僵蚕具有散风清热、消毒止痛的功效，天南星具有祛风止痉、散结消肿的功效^［18］。肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素软膏共同发挥作用，能更好地改善T2DM伴PD患者的临床症状。

细胞因子是一类小分子多肽或糖蛋白，可介导细胞间相互作用，同时具有多种生物学功能，如调节免疫应答、细胞生长以及分化成熟，参与炎症反应、创伤愈合等^［19］。IL-10主要起源于单核巨噬细胞、辅助性T细胞2型（helper T cell 2，Th2）细胞和活化的B细胞，是一种多功能免疫调节因子。IL-10可以抑制机体的免疫应答水平，降低炎症反应，促进组织修复以及愈合。研究发现，IL-10参与PD的发生与发展^［20］。修复性M2样巨噬细胞分泌的外泌体（exosomes from reparative M2-like macrophages， M2-Exos）可促进骨髓基质细胞成骨分化，同时抑制破骨细胞的形成，抑制病理性牙槽骨吸收。研究发现，在PD小鼠模型中，修复性M2样巨噬细胞内和M2-Exos中均发现IL-10 mRNA呈高表达，IL-10可选择性促进成骨分化，阻碍破骨分化，以减少PD小鼠牙槽骨吸收^［21］。IKBAL S K A等^［22］研究发现，健康人血清中IL-10的表达水平较高，T2DM伴PD患者血清中IL-10水平下降。在经过非手术牙周治疗后，IL-10的水平大幅上升^［23］。IL-17是一种重要的促炎细胞因子，对不同类型的细胞都具有刺激中性粒细胞活化和介导炎症反应的作用，包括牙周组织细胞^［24］。临床研究发现，T2DM合并慢性PD患者唾液中的IL-17水平升高，IL-17水平与慢性PD的炎症状态相关，T2DM的存在加重了慢性PD的严重程度^［25］。XU X R等^［26］研究发现，T2DM伴PD患者龈沟液中IL-17水平较健康人高，龈沟液的炎症状态与全身炎症呈正相关。治疗后，2组患者血清中的IL-10水平均升高，IL-17水平均下降，且肿痛安胶囊组的变化更明显，表明IL-10和IL-17水平的变化与T2DM伴PD有关，肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素治疗T2DM伴PD能够降低患者血清中的促炎因子水平，提高抗炎因子表达，缓解牙周组织炎症反应，从而缓解PD症状。

本研究中，治疗后肿痛安胶囊组患者的临床总有效率高于常规组，且治疗后，肿痛安胶囊组患者的BI、PLI、PD、AL下降较常规组更明显，表明肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素治疗T2DM伴PD患者可提高治疗效果，改善患者的牙周学指标。BI、PLI、PD及AL是反映牙周损伤的指标，其中BI反映牙龈组织对轻微刺激的反应能力及牙龈出血的严重程度；菌斑是导致牙周炎发生及进展的重要因素，PLI越高表明菌斑越多，牙周组织的损伤越严重；PD是龈缘到龈沟底或袋底的距离，能反映牙周组织的破坏程度，其深度增加提示牙周炎进展；AL为牙釉质牙骨质界和袋（沟）底的距离，AL也能反映牙周组织的破坏程度，AL越多表示牙周炎越严重^［27-29］。肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素可充分发挥二者的作用，缓解T2DM伴PD患者牙周组织的炎症反应，改善局部血液循环，有效减少牙周组织损伤，抑制牙周炎进展。治疗期间，2组总不良反应比较差异无统计学意义，表明肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素治疗T2DM伴PD未增加用药风险，安全性较好。

综上所述，肿痛安胶囊联合盐酸米诺环素治疗T2DM伴PD具有较好的临床治疗效果，能改善患者的牙周指标和炎症反应，安全性良好。但本研究也存在一些不足，由于样本量偏小可能导致结果出现偏倚，后续将扩大样本量验证本研究结果的准确性。

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基金资助

2023年度河北省医学科学研究课题(20231629)