中药止痛膏联合微波热疗对中重度癌痛患者疼痛介质及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体的影响

Effects of traditional Chinese medicine pain-relieving ointment combined with microwave hyperthermia on pain mediators and NLRP3 inflammasome in patients with moderate to severe cancer pain

摘要

目的 探讨中药止痛膏联合微波热疗对中重度癌痛患者疼痛介质及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎性小体的影响。 方法 选取2023年1月—2023 年12 月收治的78 例中重度癌痛患者的临床资料进行研究。采用随机数字表法分为对照组（微波热疗，n=39）和研究组（中药止痛膏联合微波热疗，n=39），疗程为1个月。比较2组患者的疼痛程度［数字评分量表（numerical rating scale，NRS）］、疼痛介质［β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、P物质（substance P，SP）］、炎性指标［白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、NLRP3炎性小体］、生活质量［生活质量量表（quality of life-core scale，QLQ-C30）］及不良反应发生率的差异。 结果 2组患者治疗后的NRS评分均降低，且研究组的疼痛程度评分低于对照组（P<0.05）；2组患者治疗后的疼痛介质β-EP水平高于同组治疗前，且研究组的β-EP水平高于对照组，2组患者治疗后的PGE2、SP水平均降低，且研究组的PGE2、SP水平均低于对照组（P<0.05）；2组患者治疗后的炎性指标IL-1β、TNF-α、NLRP3炎性小体水平均降低，且研究组的炎性指标水平均低于对照组（P<0.05）；研究组患者治疗后的生活质量QLQ-C30评分高于对照组（P<0.05）；研究组的不良反应发生率（7.69%）与对照组（10.26%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 中药止痛膏联合微波热疗治疗中重度癌痛患者效果显著，能有效减轻患者的疼痛程度，调节疼痛介质水平、抑制炎性反应，并提高患者的生活质量，且安全性高。

Abstract

Objective To explore the effects of traditional Chinese medicine （TCM） pain-relieving ointment combined with microwave hyperthermia on pain mediators and nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing protein 3 （NLRP3） inflammasome in patients with moderate to severe cancer pain. Methods The clinical data were collected from 78 patients with moderate to severe cancer pain in the hospital between January and December 2023. According to random number table method， the patients were divided into a control group （microwave hyperthermia， n=39） and a study group （TCM pain-relieving ointment combined with microwave hyperthermia， n=39）. All patients were treated for 1 month. The pain degree ［numerical rating scale （NRS）］， pain mediators ［β-endorphin （β-EP）， prostaglandin E2 （PGE2）， and substance P （SP）］， inflammatory indexes ［interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and NLRP3 inflammasome］， quality of life ［quality of life-core scale （QLQ-C30）］ and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups. Results After treatment， NRS scores were decreased in both groups， which were lower in the study group than in the control group （P<0.05）. After treatment， β-EP level was increased in both groups， which was higher in the study group than in the control group， while the levels of PGE2 and SP were decreased， which were lower in the study group than in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-1β， TNF-α and NLRP3 inflammasome were decreased in both groups， which were lower in the study group than in the control group （P<0.05）. After treatment， QLQ-C30 scores in the study group were higher than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group and the control group （7.69% vs. 10.26%， P>0.05）. Conclusion Curative effect of TCM pain-relieving ointment combined with microwave hyperthermia is significant in patients with moderate to severe cancer pain， which can effectively relieve pain， regulate the levels of pain mediators， inhibit inflammatory response and improve quality of life， with high safety.

关键词

癌痛 / 中药止痛膏 / 微波热疗 / 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 / 炎性小体

Key words

cancer pain / traditional Chinese medicine pain-relieving ointment / microwave hyperthermia / nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing protein 3 / inflammasome

癌性疼痛是由于肿瘤细胞直接侵犯或压迫周围组织，导致神经末梢受损而引发的。癌痛的具体表现包括胀痛、酸痛、刀割样痛等多种感觉，这些痛感可能随着病情的进展而逐渐加剧^［1-2］。中重度癌痛患者往往无法正常进食、休息和进行日常活动，甚至可能因为疼痛而无法入睡，严重影响其生活质量^［3］。目前，癌痛的治疗主要依赖于药物镇痛、放疗、化疗以及手术等多种手段的综合干预，虽然能部分缓解疼痛，但往往伴随着明显的不良反应，如恶心、呕吐、便秘等^［4-5］。因此，寻找新的、有效的治疗癌痛的方法成为临床治疗的迫切需求。近年来，中药止痛膏与微波热疗作为非药物治疗手段，在癌痛管理中逐渐受到关注。相关研究发现^［6-7］，中药止痛膏通过局部贴敷的方式，使药物直接作用于疼痛部位，能够有效缓解疼痛，改善患者的生活质量。微波热疗能够刺激局部组织产生热休克蛋白等保护性物质，从而减轻炎症反应和组织损伤。然而，将二者联合使用的研究尚不多见，本文旨在分析二者联合治疗中重度癌痛对患者疼痛介质和核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小体的影响。

1 一般资料

选取2023年1月—2023年12月我院收治的78例中重度癌痛患者作为研究对象。按照随机数字表法分为对照组与研究组，各39 例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

纳入标准：①年龄为18~70岁，经病理学确诊为恶性肿瘤者；②疼痛程度为中重度，即疼痛评分（numerical rating scale，NRS评分）≥4分者；③预计生存期≥3个月者；④患者或家属对本研究知情并签署同意书，临床资料完整。

排除标准：①合并严重的心、肝、肾等脏器功能不全的患者；②合并其他部位严重疼痛或神经系统疾病的患者；③对本研究所用药物过敏、有微波热疗禁忌的患者；④存在精神疾病或认知障碍的患者；⑤正在接受其他疼痛治疗或参加其他临床研究的患者；⑥处于妊娠期或哺乳期的妇女。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予常规治疗： 2组患者给药均使用世界卫生组织制订的三阶梯止痛法^［8］。对于中度癌痛患者，选用弱阿片类药物如氨酚曲马多片、氨酚羟考酮片等治疗；对于重度癌痛患者，采用强效阿片类药物如盐酸吗啡注射液、羟考酮缓释片等治疗。

对照组患者采用微波热疗：根据患者的具体病情、癌痛程度及身体状况，由多学科团队综合评估，制订个性化的微波热疗方案，在正式治疗前，与患者进行充分的沟通，详细解释微波热疗的原理、过程、预期效果及可能的风险。利用影像技术（如CT、MRI）精确确定病灶位置，并在患者体表进行清晰、准确的标记，检查仪器设备情况，调整好相应参数。根据患者病灶的位置，合理安排其躺卧方向和体位，确保治疗过程中的舒适性和有效性。在病灶投影区中心点精确布置测温点，确保测温线不受外力影响，对于腔内热疗，采用特殊固定方式保护测温探头，避免直接接触造成的损伤。通过精细调节治疗床、辐射器升降臂及辐射器方向，使辐射器端面与患者皮肤表面保持适宜距离（0.5~1 cm），确保能准确作用于病灶区域。在治疗过程中，密切监测患者的生命体征，治疗初即问询患者感受，后每2 min问询1次，15 min后改为5 min问询1次。治疗30 min时可暂停微波，入室检查治疗区的情况与患者的状态，无异常则继续治疗，以确保安全与疗效。详细记录治疗过程中患者的反应及参数调整情况，为后续治疗提供参考和依据。如患者在治疗过程中出现明显不适或烫伤等异常情况，应立即停止治疗，迅速采取相应急救措施，确保患者安全。

研究组给予中药止痛膏联合微波热疗：微波热疗具体操作方法同对照组。中药止痛膏采用我科经验方玄乌止痛膏。药物组成：延胡索、片姜黄、乳香、王不留行、川芎、没药、吴茱萸、郁金、红花各20 g，川乌10 g，天龙10 g等。以上中药材全部来源于我院中药房。所有药材均经过精细研磨并过筛，随后使用凡士林、黄酒及香油进行调和，以纱布包裹，最终制备成膏剂药饼。将药饼敷于疼痛部位。药敷和微波热疗同时进行，治疗后，使用温水对药敷部位的皮肤进行清洁，避免药物残留或刺激。

2组均治疗1个月。

2.2 观察指标

2.2.1 疼痛程度

采用数字评分量表（numerical rating scale，NRS）对患者的疼痛程度进行评估^［9］。NRS根据实际情况，无痛为0 分；轻度疼痛为1~3分，轻度疼痛通常不会影响患者的日常生活和睡眠，表现为隐隐作痛或轻微的酸胀感；中度疼痛为>3~6分，中度疼痛可能会影响患者的日常生活和睡眠，表现为明显的疼痛感或较强烈的酸胀感，但仍在患者的忍受范围内；重度疼痛为>6~10分，重度疼痛会对患者的日常生活和睡眠产生严重影响，表现为剧烈的疼痛、难以忍受的酸胀感和强烈的身体不适感。

2.2.2 疼痛介质

用抗凝管采集患者空腹肘前静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，取上层血清，分成2份，于-75 ℃低温冷藏。取其中1份血清采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测2组患者的β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、P物质（substance P，SP）水平。

2.2.3 炎性指标

取2.2.2项下另1份血清，使用ELISA检测2组患者的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测NLRP3炎性小体水平。

2.2.4 生活质量

采用生活质量评定量表（quality of life-core scale，QLQ-C30）^［10］评估患者的生活质量。QLQ-C30量表涵盖躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能以及社会功能等多个关键维度，共计30个条目。评分的范围为0~100分，得分越高表示患者的生活质量越高。

2.2.5 不良反应

在治疗期间，记录患者发生水泡、瘙痒、烫伤等不良反应的情况，并计算不良反应发生率。

2.3 统计学方法

研究数据采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验；计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者疼痛程度的比较

对照组治疗后的NRS评分高于研究组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者疼痛介质的比较

治疗后，对照组的β-EP水平低于研究组，PGE2、SP水平均高于研究组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者炎性指标的比较

治疗后，对照组IL-1β、TNF-α、NLRP3炎性小体的水平均高于研究组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者生活质量的比较

对照组治疗后的生活质量QLQ-C30评分低于研究组（P<0.05），见表5。

3.5 2组不良反应发生率的比较

研究组的不良反应发生率（7.69%）与对照组（10.26%）比较，差异无统计学意义（χ²=1.57，P=0.692）。见表6。

4 讨论

癌痛是癌症患者病情较常见的伴随症状之一，严重影响患者的生活质量^［11-12］。随着癌症发病率的逐年上升，中重度癌痛患者的数量也在不断增加^［13］。目前，尽管传统的药物治疗在一定程度上能够缓解癌痛，但长期应用常伴随着耐药性、成瘾性以及不良反应等问题^［14］。因此，寻找一种安全、有效的替代或辅助治疗手段成为当前研究的热点。近年来，中药止痛膏和微波热疗作为治疗疼痛的辅助手段，逐渐受到临床关注。本研究探讨中药止痛膏联合微波热疗在中重度癌痛患者中应用的效果。

本研究中，联合组治疗后的NRS评分低于对照组，联合组的β-EP水平高于对照组，PGE2、SP水平均低于对照组，这主要归因于中药止痛膏的独特药效、微波热疗的物理治疗作用以及两者之间的协同作用。中药止痛膏中延胡索、乳香和没药等中药成分具有显著的镇痛和抗炎作用，能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，并通过多种途径缓解癌痛。片姜黄、川乌等则具有温经散寒、祛风除湿的功效，能够通过皮肤渗透进入体内，直接作用于疼痛部位，发挥镇痛作用。杜莉等^［15］研究发现，自拟癌痛止痛贴膏联合盐酸羟考酮在治疗难治性癌性疼痛时，相较于单一药物治疗，能更有效地降低疼痛评分，与本研究的结果相似。但本研究采用的是非药物治疗与中药治疗的结合，而非药物联合，这在治疗策略上有所不同。同时，中药止痛膏中的中药成分具有促进β-EP释放、抑制PGE2和SP的产生或释放的作用，而微波热疗的温热效应也可能刺激神经末梢释放β-EP。微波热疗的温热效应能够促进局部血液循环，加速新陈代谢，有助于药物成分更好地渗透到疼痛部位。周小翠等^［16］的研究表明，揿针联合阿片类镇痛药物能提升血清β-内啡肽水平，降低P物质水平，从而缓解疼痛。尽管治疗方法不同，但均体现了通过调节疼痛介质水平来达到镇痛效果的理念。微波热疗的温热效应也可能刺激神经末梢释放β-EP，其温热效应也可促进PGE2、SP的代谢和排出。这种联合疗法能够更全面地缓解疼痛。本研究结果显示，研究组治疗后的IL-1β、TNF-α、NLRP3炎性小体水平均低于对照组，这一发现与以往关于中药成分具有抗炎、免疫调节作用的研究结果相一致^［17］，这得益于中药止痛膏中红花、川芎和郁金等中药成分有活血化瘀的功效，能够改善局部组织的血液供应，促进炎症的消散和吸收，从而降低炎性指标的水平。同时，吴茱萸和天龙等中药成分具有免疫调节作用，能够调节免疫细胞的活性和数量，增强机体的免疫力，从而抑制过度活跃的免疫反应，减少炎症损伤。这种免疫调节作用有助于维持机体的免疫平衡，进一步降低炎性指标的水平。此外，微波热疗能够加速局部血液循环，增加皮肤的通透性，使中药成分能更容易地渗透到疼痛部位，从而更有效地发挥抗炎作用。区俊文等^［18］的研究虽然关注的是红外线热疗与中药贴敷的联合疗效，但同样强调了中药在抗炎方面的作用，这为本研究提供了有力的支持。本研究结果还显示，研究组的生活质量QLQ-C30评分高于对照组，这主要是因为中药止痛膏能够直接作用于病灶，减少药物在体内的代谢和不良反应，同时提高药效的发挥。这种多靶点、多途径的镇痛机制使得中药止痛膏在癌痛管理中具有独特的优势。微波热疗的温热效应与中药止痛膏的药效发挥形成了良好的互补。这种联合应用不仅能够提高治疗效果，还能够减少单一治疗方法的局限性。这与张晓杰等^［19］关于安宁疗法对老年肿瘤晚期患者生活质量影响的研究结果相呼应，均体现了综合治疗策略在提升患者整体状况方面的优势。此外，癌痛患者往往伴随着焦虑、抑郁等负面情绪，这些情绪会进一步加重疼痛感^［20］。中药止痛膏的温和作用以及微波热疗的舒适体验能够减轻患者的痛苦感，缓解其心理压力，从而进一步提高生活质量。值得注意的是，虽然本研究中2组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，但在实际应用中仍需密切关注患者的情况，及时调整治疗方案，确保治疗的安全性和有效性。此外，在研究过程中，患者知晓其接受的干预不同于其他患者时，可能会产生一定的心理偏性。这种心理偏性可能影响患者对治疗效果的主观感受和评价，从而对研究结果产生干扰。为了尽量减小这种影响，研究人员应在研究前向患者充分解释研究目的和方法，确保患者对2种治疗方法有正确的认识和预期。同时，在评估治疗效果时，应采用客观、量化的指标进行评估，以减少主观因素的影响。

综上所述，中药止痛膏联合微波热疗对中重度癌痛患者具有显著的效果。通过调节疼痛介质水平和抑制NLRP3炎性小体的活性，有效减轻患者的疼痛感，并改善其生活质量。然而，本研究仍存在一定局限性，如样本量相对较小、治疗周期较短等。未来可进一步扩大样本量、延长治疗周期，深入探讨中药止痛膏和微波热疗的作用机制及其相互作用的分子基础，以更好地指导临床实践。

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基金资助

张家口市重点研发计划项目(2021051D)