利伐沙班联合贝前列素钠对下肢动脉硬化闭塞症患者踝肱指数及下肢动脉血流的影响

Effects of rivaroxaban combined with beraprost sodium on ankle brachial index and lower limb arterial blood flow in patients with lower limb arteriosclerosis obliterans

摘要

目的 探究利伐沙班联合贝前列素钠对下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）患者踝肱指数（ankle brachial index，ABI）及下肢动脉血流的影响。 方法 将80例于2018年3月至2023年3月在沧州市人民医院进行治疗的ASO患者通过随机数字表法分为对照组（40例，贝前列素钠治疗）和观察组（40例，贝前列素钠联合利伐沙班治疗），比较2组的下肢运动功能、下肢动脉血流、凝血指标、临床疗效和不良反应。 结果 2组患者治疗后的ABI均提升，卢瑟福血栓闭塞性脉管炎分级量表（rutherford thromboangiitis obliterans scale，RTOS）均下降，且观察组的ABI提升幅度和RTOS下降幅度均更显著（P<0.05）；2组治疗后足背、胫后、股浅动脉血流量均升高，收缩期峰值血流素均降低，且观察组各指标水平升高和降低幅度更明显（P<0.05）；治疗后2组的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）均升高，D-二聚体（D-dimer，D-D）均降低，且观察组的PT、APTT高于对照组，D-D低于对照组（P值均<0.05）；观察组的临床有效率为97.50%，对照组为82.50%，观察组明显更高（P<0.05）；2组不良反应发生率（观察组10.00%，对照组12.50%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 利伐沙班联合贝前列素钠能够有效提升ASO患者的ABI指数，改善下肢动脉血流。

Abstract

Objective To investigate the effects of rivaroxaban combined with beraprost sodium on ankle brachial index （ABI） and lower limb arterial blood flow in patients with lower limb arteriosclerosis obliterans （ASO）. Methods Eighty patients who came to Cangzhou People’‍s Hospital for ASO treatment from March 2018 to March 2023 were divided into a control group （40 cases treated with beprost sodium） and an observation group （40 cases treated with beprost sodium combined with rivaroxaban） by random number table method.Limb motor function， lower limb arterial blood flow， coagulation indices， clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were recorded and compared. Results After treatment，the ABI increased in both groups，the rutherford thromboangiitis obliterans rating scale （RTOS） decreased in both groups， and the ABI increase and RTOS decrease in the observation group were more significant than in the control group （P<0.05）. After treatment， the blood flow of dorsal foot，posterior tibia and superficial femoral arteries increased，and the peak systolic blood hormone decreased in both groups，and the increase and decrease of index levels in the observation group were more obvious than in the control group （P<0.05）. After treatment， the prothrombin time （PT） and activated partial thromboplastin time （APTT） of the 2 groups were increased， the D-dimer （D-D） of the 2 groups were decreased， the PT and APTT of the observation group were significantly higher， and the D-D was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. The clinical efficacy was 97.50% in the observation group and 82.50% in the control group， which was significantly different （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions （observation group 10.00%， control group 12.50%） （P>0.05）. Conclusion The combination of rivaroxaban and beraprost sodium can effectively improve the ABI index and lower limb arterial blood flow in ASO patients.

关键词

利伐沙班 / 贝前列素钠 / 下肢动脉硬化闭塞症 / 踝肱指数 / 下肢动脉血流

Key words

rivaroxaban / beraprost sodium / lower limb arteriosclerosis obliterans / ankle brachial index / lower limb arterial blood flow

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）临床常表现为下肢缺血、患肢疼痛、麻木、间接性跛行等，严重者可出现局部组织溃疡和坏疽，部分患者甚至因此而被迫截肢^［1-4］。《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南（上）》^［5］中提到，介入治疗和药物治疗均为治疗ASO的常用手段。介入治疗虽有较好的近期效果，但部分患者仍存在术后动脉血管管腔再狭窄甚至截肢等问题，加之部分老年患者恐惧手术，使其临床应用范围有限，而抗血小板、扩血管、抗凝等药物治疗在临床中有更大的适用范围^［6］。贝前列素钠作为首个临床治疗ASO的可口服前列腺素（prostaglandin， PG）类药物，能够有效扩张血管、抗动脉硬化^［7］；利伐沙班作为活化的凝血因子X（factor Xa，Xa）抑制剂，能够通过抑制凝血因子Xa来减弱凝血活化效果，增强抗凝作用^［8］。本研究采用利伐沙班联合贝前列素钠治疗ASO，探究其对踝肱指数（ankle brachial index， ABI）和下肢动脉血流的影响，以期为ASO的临床药物治疗提供参考。

1 一般资料

选择2018年3月至2023年3月于沧州市人民医院治疗的ASO患者80例，通过随机数字表法分为对照组（40例，贝前列素钠治疗）和观察组（40例，贝前列素钠联合利伐沙班治疗），2组基本资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究已通过沧州市人民医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合ASO的相关诊断标准^［5］；②ABI≤0.9^［9］；③经影像学检查存在胫前动脉、胫后动脉、腓动脉狭窄或闭塞等；④存在高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟等高危因素；⑤临床资料完整；⑥患者及家属均了解本研究并签署知情同意书。

排除标准：①存在严重脏器（心、肝、肾等）功能障碍；②近3个月内有出血情况，如血尿、呕血、消化系出血等；③对本研究所用药物不耐受或过敏；④近1个月内使用过相关治疗药物或参与过相似研究；⑤存在严重精神、认知障碍类疾病，无法配合本研究治疗。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者入院后均进行常规抗动脉硬化治疗和降压、调脂、稳定血糖等合并症对症治疗，嘱患者戒烟戒酒，适当运动，饮食方面注意低盐、低脂、低糖。对照组给予贝前列素钠（北京泰德制药股份有限公司，规格为40 μg·片^-1）口服治疗，40 μg·次^-1，每日3次。观察组在对照组治疗的基础上加用利伐沙班（山东新时代药业有限公司，规格为10 mg·片^-1）口服治疗，10 mg·次^-1，每日1次。2组患者均治疗2周。

2.2 观察指标

2.2.1 下肢运动功能

通过ABI和卢瑟福血栓闭塞性脉管炎分级量表（rutherford thromboangiitis obliterans scale，RTOS）^［10］评估2组患者治疗前后（治疗后指治疗2周结束后次日）的下肢运动功能。其中ABI的检测方法为：准备袖带性血压计和超声经颅多普勒血流分析仪（徐州市瑞华电子科技发展有限公司），将袖带绑至患者肢体（双上肢肱动脉、双下肢足背动脉）动脉近心端充气至约160 mmHg时缓慢放气，使用血流分析仪探头测量动脉搏动情况，当出现第1次动脉搏动时所示刻度为收缩压。测量1次后间隔5 min再次测量，取2次测量的平均值。ABI=足背动脉收缩压/肱动脉收缩压。ABI的正常值为0.9~1.3，轻、中度下肢动脉硬化的ABI值为0.4~0.9，重度下肢动脉硬化的ABI值<0.4。RTOS主要用来对患者的血管闭塞程度进行评估，0分表示正常，1分表示500 m以上出现跛行，2分表示200~500 m之间出现跛行，3分表示200 m以内出现跛行，4分表示出现小溃疡，5分表示出现大溃疡。

2.2.2 下肢动脉血流

由同一专业人员使用多普勒超声（汕头市超声仪器研究所股份有限公司）检测2组治疗前后的足背、胫后、股浅动脉中最窄处血流量和收缩期峰值血流速。

2.2.3 凝血指标

治疗前后抽取患者空腹静脉血4 mL，使用全自动生化分析仪（深圳雷杜生命科学股份有限公司）对2组治疗前后的空腹静脉血进行检测，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。

2.2.4 临床疗效

参考《动脉硬化闭塞症诊断及疗效标准2016年修订稿》^［11］评估2组的临床疗效。患者步行速度在60~80步·min^-1，可进行持续1 km以上的步行，ABI提高≥0.1为临床治愈；患者步行速度在60~80步·min^-1，持续步行距离较之前提高了50%以上，ABI提高0.05~<0.10为显效；患者步行速度在60~80步·min^-1，持续步行距离较之前提高25%以上，ABI提高0.01~<0.05为有效；未达到以上标准为无效。临床总有效率=［（显效例数＋有效例数）/总例数］×100%。

2.2.5 不良反应

观察2组治疗后头痛头晕、皮下出血、消化道出血、食欲不振、乏力等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

数据采用SPSS 26.0分析处理。计量资料（下肢运动功能、下肢动脉血流、凝血指标）均符合正态分布，用（\overline{x}\pm s）表示，组间比较使用独立样本t检验，组内比较使用配对样本t检验；计数资料（临床疗效、不良反应）用“例（%）”表示，采用χ²检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 下肢运动功能的比较

2组治疗前ABI、RTOS比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的ABI水平均升高，RTOS量表得分均降低，且观察组各指标的变化均较对照组更明显（P<0.05）。见表2。

3.2 下肢动脉血流的比较

2组治疗前的足背、胫后、股浅动脉血流量比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组足背、胫后、股浅动脉血流量均升高，收缩期峰值血流速均降低，且观察组各指标的变化均较对照组更显著（P<0.05）。见表3。

3.3 凝血指标的比较

2组治疗前PT、APTT、D-D等指标水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组PT、APTT均升高，D-D均降低，且观察组与对照组比较，PT、APTT明显更高，D-D明显更低（P<0.05）。见表4。

3.4 临床疗效的比较

观察组的临床总有效率为97.50%（39/40），明显高于对照组的82.50%（33/40），P<0.05。见表5。

3.5 不良反应的比较

观察组出现食欲不振、头晕头痛、轻微皮下出血、轻微消化道出血各1例，不良反应发生率为10.00%（4/40），对照组出现头晕头痛、食欲不振各2例，乏力1例，不良反应发生率为12.50%（5/40），停药后不良反应情况均自行消失，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ²=0.125，P=0.723）。

4 讨论

ASO作为仅次于冠心病和脑卒中的第三大动脉粥样硬化性疾病，临床上具有发病率高、截肢率高、预后较差的特点^［12-13］。而ASO的发病机制目前仍未完全明确，相关研究发现，血管内膜损伤或脂质代谢紊乱等因素是导致下肢动脉血管出现管腔狭窄、闭塞甚至坏死的主要原因^［14-15］。药物治疗为治疗ASO患者的主要手段，包括抗凝治疗、降脂治疗、抗血小板治疗和溶栓治疗，通过长期服用药物，可以达到疏通动脉血管，改善机体侧支循环的目的。但有关应用药物的选择，仍为临床研究的热点。

PT、APTT能够有效反映机体凝血功能，其表达降低，常提示患者存在凝血功能障碍^［16］；D-D可反映机体内纤维蛋白的溶解功能，其表达升高，常提示机体处于高凝或纤溶亢进状态^［17］。本研究中，观察组的ABI、RTOS、下肢动脉血流和总临床疗效均优于对照组，PT、APTT高于对照组，D-D低于对照组。表明利伐沙班联合贝前列素钠能够有效改善下肢动脉血流和机体凝血功能，提高患者下肢运动功能及临床疗效。贝前列素钠为前列环素衍生物和花生四烯酸最终代谢产物，能够通过激活腺苷酸环化酶，提升环磷酸腺苷浓度，抑制钙离子流入和血栓素A₂生成，达到抗血小板聚集的目的。同时，贝前列素钠还可扩张血管，减少血管内皮损伤，抑制血管内皮增厚，但贝前列素钠单药使用疗效并不显著^［15-16］。利伐沙班作为一种新型抗凝药，能够通过与Xa因子丝氨酸蛋白酶竞争性结合，直接抑制Xa因子活性，且不影响血小板功能，有效降低动脉粥样硬化血栓发生风险^［17］。这与王峰^［18］的研究结论相似。利伐沙班联合贝前列素钠能够发挥协同增效作用，在扩张血管、抗血小板聚集的基础上减轻凝血，改善局部血流。本研究中，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明利伐沙班联合贝前列素钠有较好的安全性。

综上所述，利伐沙班联合贝前列素钠能够有效提高ASO患者的ABI，降低RTOS，改善下肢动脉血流和凝血功能，提高临床疗效，且在临床应用中安全性良好，可推广使用。但本研究纳入病例较少，可能导致结果出现偏倚，后续研究需增加样本量，进一步了解药物对患者产生的疗效和治疗安全性。

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基金资助

2022年沧州市科技计划自筹经费项目(222106001)