银苓消肿丸治疗痛风性膝关节炎的疗效及对TGF- β₁/Smads通路的影响

Efficacy of Yinling Xiaozhong Pills in treating gouty knee arthritis and its impact on the TGF- β₁/Smads pathway

摘要

目的 分析银苓消肿丸对痛风性膝关节炎的疗效及对转化生长因子-β_1/信号传导蛋白Smad（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁/Smad）通路的影响。 方法 选取2021年2月—2024年3月于河北省沧州中西医结合医院就诊的100例膝关节炎患者作为研究对象，根据治疗方法分为观察组（n=52）和对照组（n=48），对照组采取常规西医治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予银苓消肿丸治疗。比较2组的临床疗效，2组治疗前后的西安大略和麦马斯特大学骨关节炎指数（the Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC评分）、生活质量（World Health Organization Quality- of Life-brief Scale，WHOQOL-BREF评分）、血清细胞因子［白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9））］、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、TGF-β₁/Smads通路相关蛋白（TGF-β₁、Smad2、Smad3蛋白）的表达水平。 结果 观察组的临床总效率明显高于对照组（P<0.05）。2组治疗后的WHOQOL-BREF评分，TGF-β₁、Smad2、Smad3蛋白的表达水平均高于治疗前，且观察组均高于对照组（P<0.05）。2组治疗后的WOMAC评分，IL-8、IL-1β、MMP9、NF-κB水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。 结论 银苓消肿丸对痛风性膝关节炎患者的治疗效果显著，能有效改善患者的膝关节功能和生活质量，降低炎性因子水平和调节TGF-β₁/Smads通路。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of Yinling Xiaotuo Pills in patients with gouty knee arthritis and its impact on the TGF-β₁/Smads signaling pathway. Methods A total of 100 patients with gouty knee arthritis treated at the Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in Hebei Province from February 2021 to March 2024 were enrolled and divided into an observation group （n=52） and a control group （n=48） based on their treatment regimens. The control group received conventional Western medicine， while the observation group received Yinling Xiaotuo Pills in addition to the control group’s treatment. The clinical efficacy of both groups was compared， as well as the expression levels of the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index （WOMAC score）， quality of life （World Health Organization Quality of Life-Brief Scale，WHOQOL-BREF score）， serum cytokines ［interleukin-8 （IL-8）， interleukin-1β （IL-1β）， and matrix metalloproteinase 9 （MMP9）］， nuclear factor-κB （NF-κB）， and TGF-β₁/Smad pathway-related proteins （TGF-β₁， Smad2， and Smad3） before and after treatment. Results The total clinical efficacy rate was significantly higher in the observation group than in the control group （P<0.05）. The WHOQOL-BREF score， TGF-β₁， Smad2， and Smad3 protein levels in both groups were higher after treatment than before， with the observation group showing higher levels than the control group （P<0.05）. The WOMAC score， IL-8， IL-1β， MMP9， and NF-κB levels in both groups were lower after treatment than before， with the observation group showing lower levels than the control group （P<0.05）. Conclusion Yinling Xiaotuo Pills demonstrates significant therapeutic effects in patients with gouty knee arthritis， effectively improving knee joint function and quality of life， reducing inflammatory factor levels， and regulating the TGF-β₁/Smads pathway.

关键词

银苓消肿丸 / 痛风性膝关节炎 / TGF-β₁/Smads通路

Key words

Yinling Xiaotuo Pills / gouty knee arthritis / TGF-β₁/Smads pathway

痛风是一种尿酸代谢障碍性疾病，可导致尿酸在体液和血液中的水平异常升高，并沉积于关节、软组织及肾脏等关键部位^［1］。在临床上，其症状表现为关节疼痛、关节肿胀、活动受限等，并随着病情的发展，可引起关节功能的丧失、残疾，严重影响患者的生命健康^［2］。目前，治疗该病多使用秋水仙碱、非甾体类抗炎药等，可有效控制疾病的发展，但也可引起严重胃肠道反应等不良反应的发生，且不能根治痛风性膝关节炎^［3］。因此，寻找更加安全、有效的治疗方案对痛风性膝关节炎患者具有重要意义。痛风性膝关节炎在中医里属于“骨痹”“膝痹”等范畴，《儒门事亲》里曾有记载“冬季犯寒而行，真气元衰，加之坐卧冷湿，食饮失节，以冬遇此，遂作骨痹”^［4］。故治疗时应以除湿泄浊、活血化瘀、消肿止痛等为主。银苓消肿丸是一种应用较为广泛的中成药，具有清热利湿、活血化瘀、消肿止痛的作用，常用于治疗湿热瘀滞所致的伤筋病症。有研究发现，Smad转导的TGF-β家族信号可调控软骨细胞的增殖、分化、死亡等过程^［5］。由于临床上关于银苓消肿丸对痛风性膝关节炎作用的研究较少，且其对痛风性膝关节炎的作用机制尚不明确，故本研究探究银苓消肿丸对痛风性膝关节炎患者的疗效及对患者TGF-β₁/Smads通路的影响。

1 一般资料

选取2021年2月—2024年3月于河北省沧州中西医结合医院就诊的100例痛风性膝关节炎患者作为研究研究对象，分为观察组和对照组。2组的一般资料比较差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05），见表1。

纳入标准：①符合《风湿病临床指南》^［6］中痛风性膝关节炎诊断标准者；②经影像学检查确诊为痛风性膝关节炎者；③认知功能正常，能配合完成研究者；④对本次研究知情同意者。

排除标准：①合并类风湿关节炎等其他骨骼疾病者；②处于妊娠期或哺乳期的妇女；③对银苓消肿丸过敏者；④有严重感染性疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：对患者进行健康教育。包含戒烟、戒酒，禁食海鲜及动物内脏等含嘌呤较高的食物，避免过度劳累、关节受冷等。同时每次给予秋水仙碱（规格为0.5 mg，吉林省华侨药业集团有限公司），每次1 mg，每日1次；口服碳酸氢钠片（规格为0.5 g，天津力生制药有限公司），每次1.0 g，每日3次；口服塞来昔布胶囊（规格为0.2 g，石药集团欧意药业有限公司），每次0.2 g，每日2次。连续治疗2个月。

观察组：在对照组治疗的基础上给予银苓消肿丸治疗。组方：金银花、紫花地丁、生地黄7.5 g，川芎5 g，车前子8 g，当归、茯苓10 g，桑枝、秦艽、川木通4 g，牛膝5 g，加工制成丸状。每次6 g，每日3次。连续治疗2个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

根据《中医病证诊断疗效标准》^［7］中的标准对2组的临床疗效进行评价，分为痊愈、显效、有效、无效。痊愈为痛风性膝关节的症状、体征消失，证候积分下降95%以上；显效为痛风性膝关节的症状、体征有所改善，证候积分下降70%~95%；有效为痛风性膝关节的症状、体征有所好转，证候积分下降30%~70%；无效：未达到以上标准，甚至病情加重。总有效率=［（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。证候积分=（治疗前证候积分－治疗后证候积分）/治疗前证候积分。

2.2.2 关节情况

于治疗前后采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（the Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）^［8］对患者的骨关节情况进行评估，该量表共包含3个维度，分别为关节功能、疼痛、关节僵硬，其中关节功能包含17个项目，疼痛包含5个项目，关节僵硬包含2个项目，每个项目评分为0~4分，总分为0~96分。得分越高表示症状越严重。

2.2.3 生活质量

采用世界卫生组织生存质量测定量表（World Health Organization Quality- of Life-brief Scale，WHOQOL-BREF）对2组的生活质量进行评价，该量表共包含26个项目，得分与生活质量呈正比^［9］。

2.2.4 血清细胞因子、NF-κB、TGF-β₁/Smads通路相关蛋白的表达水平

于治疗前后，分别抽取2组的空腹肘静脉血5~8 mL，以3 500 r·min^-1离心15 min，收集血清。采用酶联免疫吸附试验检测患者血清中的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、基质金属蛋白9（matrix metalloprotein 9，MMP9）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）、信号转导蛋白Smad2、Smad3的表达水平。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行处理。骨关节炎指数等符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，同组间治疗前后的比较采用配对t检验。痛风性膝关节炎严重程度等等级资料采用秩和检验。临床疗效等计数资料用“例（%）”表示，比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组的临床总效率明显高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 骨关节炎指数、生活质量的比较

治疗后，2组的WOMAC评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的WHOQOL-BREF评分均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 血清细胞因子、NF-κB水平的比较

治疗后，2组的IL-8、IL-1β、MMP9、NF-κB均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 TGF-β₁/Smads通路相关蛋白表达水平的比较

治疗后，2组的TGF-β₁、Smad2、Smad3蛋白表达水平均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。见表5。

4 讨论

痛风性膝关节炎是一种较为常见的代谢性疾病，由高尿酸血症导致尿酸钠晶体积聚在关节和其他组织中而形成，可引起患者关节红、肿、热、痛，活动范围受限^［10-11］。随着生活水平的提高，人们的饮食结构和生活方式发生了显著的变化，肉类、海鲜、动物内脏、酒等高嘌呤食物的摄入增加，以及缺乏足够的运动，导致其发病率呈上升的趋势，且趋于年轻化^［12］。目前临床治疗该病仍以抗炎止痛为主要治疗目标，但是该治疗方法引起的不良反应较多，常有患者因为出现不良反应而终止治疗。而中医药在治疗该病上具有丰富的经验，中医认为痛风性膝关节炎多属于湿热蕴结证，多是由于患者先天体质虚弱，气血不足，卫外不固，受风湿邪入侵，湿浊流注关节，瘀阻经络而形成^［13］。

本研究结果显示，观察组的临床总效率、WHOQOL-BREF评分均高于对照组，而WOMAC评分低于对照组，表明银苓消肿丸对痛风性膝关节炎患者的治疗效果显著，且能有效改善患者的膝关节功能和生活质量。对照组患者主要采用秋水仙碱、碳酸氢钠片、塞来昔布胶囊治疗，其中，秋水仙碱通过抑制局部产生的IL-6等，进而发挥控制关节局部疼痛、肿胀及炎症反应的作用；碳酸氢钠片通过酸碱中和作用，发挥碱化中和作用；塞来昔布胶囊是一种非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶-2的活性，减少前列腺素的合成，从而发挥抗炎、镇痛和解热的作用。该用药方案可缓解痛风性关节炎的症状，但是治疗效果有限。而银苓消肿丸具有清热利湿、活血化瘀、消肿止痛的作用，主要用于治疗湿热瘀滞所致的伤筋病证，且可通过多靶点、多途径发挥作用。其含有多种中药成分，包括薏苡仁、金银花、川芎、当归、桑枝、地黄、茯苓、秦艽、牛膝等。其中，薏苡仁具有利水渗湿、健脾通络的功效，《本草新编》记载：“凡湿盛在下身者，最适用之”^［14］；金银花具有清热解毒、疏散风热的作用，可疏通经络中的风热之邪，改善局部气血运行；茯苓可利水渗湿、健脾安神，促进体内水湿排泄，减少湿邪生成；当归和川芎均可活血化瘀，促进关节部位的血液循环，有助于关节功能的恢复；地黄可清热凉血；桑枝和秦艽可通络止痛，缓解痛风性膝关节炎的关节疼痛和僵硬症状；牛膝具有活血通络、强筋利骨、利尿通淋的作用，且可引药直达下焦。此外，现代药理学研究发现，牛膝总皂苷可通过抑制NOD样受体蛋白3炎性体的装配和激活来发挥抗炎作用，且可抑制IL-1β、TNF-α等炎性介质的释放，从而减轻关节的肿胀和疼痛^［15］；茯苓提取物能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，调节尿酸转运蛋白水平来增加尿酸的排泄，且可通过降低TNF-α、IL-6等炎性因子的分泌进而减轻关节炎症症状^［16］；薏苡仁的有效成分薏苡素可缓解疼痛，降低炎症反应，薏苡谷壳乙醇提取物对巨噬细胞炎症有抑制作用，同时可降低一氧化氮合酶和环氧合酶2的表达从而起到镇痛抗炎的作用^［17］。

痛风性膝关节炎是一种免疫炎症性疾病，TGF-β₁/Smads通路在免疫炎症反应中具有重要的调节作用，可通过多种作用机制调节软骨细胞的增殖、分化。首先，TGF-β₁能够调节免疫细胞的活化，通过Smads信号通路影响免疫细胞的分化和增殖，进而缓解关节疼痛和肿胀。其次，其能促进软骨细胞的增殖和分化，增加Ⅱ型胶原蛋白和蛋白聚糖的合成，进而促进痛风性膝关节炎患者软骨的修复和再生^［18］。此外，Smad2、Smad3是Smad蛋白家族的重要成员，其被激活时可增加Ⅱ型胶原的合成，而当Smad3基因缺乏时可引起软骨退变^［19］。近年来研究发现，痛风性膝关节炎的发生与发展与炎症反应有关。IL-8可吸引和激活中性粒细胞、嗜碱性粒细胞等炎症细胞向关节腔迁移和聚集，释放多种蛋白水解酶和活性氧等有害物质，导致关节肿胀、疼痛^［20］。IL-1β可启动炎症反应，刺激巨噬细胞和单核细胞诱导IL-6、IL-8等炎症细胞因子的产生，进而破坏骨质^［21］。MMP9可分解关节软骨组织和滑膜中的胶原蛋白基质成分，引发炎症反应，进而破坏关节组织的完整性。NF-κB能够调控多种炎症相关基因的表达，其被激活后，可促进促炎细胞因子的释放，加剧关节炎症反应^［22-23］。本研究结果显示，治疗后观察组TGF-β₁、Smad2、Smad3蛋白的水平均高于对照组，而IL-8、IL-1β、MMP9、NF-κB的水平均低于对照组，表明银苓消肿丸可有效改善痛风性膝关节炎患者的炎性因子、NF-κB水平以及调节TGF-β₁/Smads通路。

综上所述，银苓消肿丸对痛风性膝关节炎患者的治疗效果显著，能有效改善患者的膝关节功能和生活质量，降低炎性因子水平和调节TGF-β₁/Smads通路。但是本研究的样本量较小，且随访时间较短，后续将加大样本量，延长随访时间进一步验证本研究的结果。

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基金资助

河北省中医药管理局项目(2022597)