人促红素注射液合理性评价标准的建立及应用

Establishment and application of a rational evaluation standard for Recombinant Human Erythropoietin

摘要

目的 建立人促红素注射液（recombinant human erythropoietin，rhEPO）合理性评价体系，分析目前临床使用过程中存在的问题，为临床合理用药提供参考。 方法 以rhEPO的说明书为基础，参考相关专家共识和指南制定用药合理性评价标准。根据纳入标准以及排除标准随机抽取亳州市人民医院2023年4月至2024年4月使用rhEPO的归档病历，应用属性层次模型（attribute hierarchical model，AHM）法对其进行合理性评价，并与传统处方点评方法进行一致性检验，确定AHM法的可行性。 结果 372份病历中，病历评分（medical record score，MRS）≥90分156例（占41.94%），75分≤MRS<90分55例（占14.78%），60分≤MRS<75分60例（占16.13%），MRS<60分101例（占27.15%）；不合理类型主要表现为适应证54例次（占14.52%），用药或停药时机151例次（占40.59%），用药剂量179例次（占48.12%），用药调整163例次（占43.82%）等。与传统处方点评方法比较，AHM法一致率为90.59%（Kappa=0.785，P<0.001）。 结论 基于AHM法建立的rhEPO评价体系切实可行，评价结果显示，该院rhEPO使用存在不合理现象，医院需在适应证、用药或停药时机、用药剂量及用药调整等方面进一步规范、合理使用。

Abstract

Objective To develop a rational evaluation system for Recombinant Human Erythropoietin （rhEPO） to identify issues in current clinical use and provide guidance for its application. Methods Based on the instructions for rhEPO， rational evaluation criteria were established in accordance with relevant expert consensus and guidelines. Using these criteria， the use of rhEPO at Bozhou People’s Hospital from April 2023 to April 2024 was evaluated. The attribute hierarchy model （AHM） method was applied to assess the rationality of rhEPO use， and a consistency test was conducted with the traditional review method to determine the feasibility of the AHM approach. Results Among the 372 cases reviewed， the medical record score （MRS） distribution was as follows： ≥90 （n=156， 41.94%）， 75-<90 （n=55， 14.78%）， 60-<75 （n=60， 16.13%）， and <60 （n=101， 27.15%）. The main types of irrational use were identified as inappropriate indications （54 cases， 14.52%）， improper indication or withdrawal timing （151 cases， 40.59%），excessive dosage （179 cases， 48.12%）， and inadequate medication adjustment （163 cases， 43.82%）.Compared with the traditional review method， the AHM method achieved an agreement rate of 90.59% （Kappa=0.785， P<0.001）. Conclusion The AHM-based evaluation system for rhEPO is feasible. The evaluation results indicate that the use of rhEPO in the hospital needs further standardization， particularly in terms of indications， timing of medication initiation or withdrawal， dosage， and adjustment.

关键词

人促红素注射液 / 合理性评价 / 属性层次模型 / 一致性检验

Key words

recombinant human erythropoietin / rationality evaluation / attribute hierarchy model （AHM） / consistency check

肾性贫血是慢性肾脏病常见的并发症，中国约有50%的慢性肾脏病患者合并贫血（0.6亿人）^［1］。相对于普通贫血，肾性贫血难以纠正，且会增加心血管事件发生与死亡的风险^［2］。引起肾性贫血的主要原因为促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏^［3］，而人促红素注射液（recombinant human erythropoietin，rhEPO）是通过基因重组技术人工合成的EPO，其生物活性、免疫学特性以及作用机制与内源性EPO相似，能够改善肾性贫血^［4］。随着rhEPO的广泛使用，其用药不合理问题日益受到关注。属性层次模型（attribute hierarchical model，AHM）法基于属性数学，通过相对属性求解得出指标权重，且无需考虑原始数据的分布和标准化处理，尤其适用于临床合理用药评价，简明直观^［5-6］。鉴于目前国内外尚无AHM法应用于rhEPO合理性评价的相关报道，因此，本研究通过制定rhEPO合理性评价标准，明确rhEPO的临床应用原则，并基于AHM法对rhEPO的使用情况进行评价，旨在为其合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过美康合理用药系统随机抽取我院2023年4月至2024年4月使用rhEPO的归档病历。病历资料中的患者年龄为18~85岁，平均（47.98±15.96） 岁；年龄≥65岁为32例（占8.60%）；男198例（占53.23%），女174例（占46.77%）；体质量指数（body mass index，BMI）平均为（25.54±3.22） kg·m^-2。

纳入标准：病历信息完整，包括患者年龄、性别、身高、体质量、就诊科室、临床诊断、住院医嘱、实验室报告、病程、护理和出院记录等。

排除标准：年龄<18岁、孕妇和处于哺乳期的妇女、自动出院或转院、死亡以及医嘱未执行者，共372例。

1.2 研究方法

1.2.1 建立rhEPO合理性评价标准

以rhEPO药品说明书为基础，参考《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版）》《重组人促红细胞生成素-β的特点及临床应用专家共识》以及国内外相关文献^［7-9］，初步建立rhEPO合理性评价标准细则。采用德尔菲专家咨询调查法进行两轮调查^［10］，首轮成立以肾内科、血液科、肿瘤科以及临床药学科等具有高级职称的专家为主的专项药物评价小组，针对用药前、中、后3个维度中适应证、禁忌证、用药或停药时机、给药途径、用药剂量、用药调整、合并用药、实验室检查以及不良反应9项评价指标每一个条目反复修订；次轮在首轮的基础上结合国内知名相关专家提出的建议后形成最终评价标准，并在药事管理与药物治疗学委员会通过，见表1。

表1　rhEPO合理性评价标准

Tab.1 Evaluation criteria for the rationality of rhEPO

1.2.2 构建AHM法评价数据库

针对3个维度9项指标应用AHM法^［11-12］进行矩阵一致性检验，确立各指标的权重。具体步骤为：用μ_i表示，如“适应证”记为μ₁，“禁忌证”记为μ₂，以此类推，i=1，2……9。μ_ij表示第ｉ个指标相对于第ｊ个指标的重要性，按照数学属性规定μ_ii=0，μ_ij+μ_ji=1（i≠j），通过Excel软件两两比较各因素的重要性且使用1~9的标度法构建判断性矩阵，并按如下方法进行一致性检验：令函数g\left(x\right)=\left\{\begin{array}{c}\mathrm{1},x>\mathrm{0.5}\\ \mathrm{0},x\le \mathrm{0.5}\end{array}\right.，Q_i=\left\{j:g\left({\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{j}}\right)=\mathrm{1,1}\le j\le n\right\}，g({\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{k}})=g\left[{\sum }_{jen}g({\mu }_{ik})\right]≥0，1≤k≤n，第i个指标的权重w_c（i）=\frac{\mathrm{2}}{n(n-\mathrm{1})}{\sum }_{j=\mathrm{1}}^m{\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{j}}。

1.2.3 病历评分

9项评价指标全部符合的病历赋100分，根据各项指标的相对权重分别赋相应的分值，扣除病历中不合理的指标对应的分值，即为病历评分（medical record score，MRS）。根据《安徽省病历质量评定标准（试行）》（皖卫医【2018】40号）对于住院病历质量评定标准的规定及扣分细则，并结合文献报道^［13-14］，设置优秀、良好、合格和不合格，其分值分别为MRS≥90分，75分≤MRS<90分，60分≤MRS<75分和MRS<60分。通过已建立的标准对我院使用rhEPO合理性进行评价。

1.2.4 一致性检验

将AHM法与传统处方点评方法的评价结果进行一致性检验。其中，一致率表示2种点评方法结果同为合理或不合理的例数占总例数的比例，Kappa系数用于一致性检验，是衡量分类精度的指标，0.00~0.39表示一致性低；0.40~0.74表示一致性一般；0.75~0.99表示一致性高；1.00为一致性完全一致^［15］。

2 研究结果

2.1 单项指标病历不合理率、权重和赋分

单项指标权重排名前3位的依次为适应证（0.175 1）、禁忌证（0.150 6）及用药或停药时机（0.141 2）；根据rhEPO合理性评价标准对372例病历进行评分，汇总9项评价指标的不合理情况，单项指标病历不合理率排名前3位的依次为用药剂量（48.12%）、用药调整（43.82%）及用药或停药时机（40.59%），见表2。

2.2 病历评分情况

372份病历中，MRS最高为100分，最低为46.90分，出现最低分的病历同时出现适应证、用药或停药时机、用药剂量及用药调整4种不合理情况；MRS≥60分的合格（包括优秀、良好）病历为271例（占72.85%），MRS<60分的不合格病历为101例（占27.15%），见表3。

2.3 各指标不合理用药具体情况

372份病历共计出现不合理用药582例次，排名前3位的依次为用药剂量179例次（占48.12%）、用药调整163例次（占43.82%）及用药或停药时机151例次（占40.59%），见表4。

2.4 一致性检验

对2种方法的评价结果进行一致性检验，一致的病历为337例（占90.59%），Kappa值为0.785，表明一致性高，见表5。评价结果不一致的病历为35例（占9.41%），分别为22例用药时机、5例适应证、3例用药调整、2例实验室检查、2例禁忌证及1例合并用药。非严重用药不合理且未影响患者的临床结局的单项指标不合理，传统处方点评即判该病历用药不合理，此方法主观性强，且过于武断；AHM法的评价结果综合了多项指标权重的影响来判断病历的合理性，此方法更为客观、公平，且更具说服力，目前也广泛用于临床用药评价。但这也导致了2种方法评价结果出现不一致的情况。

3 讨论

本研究基于AHM法建立了rhEPO用药合理性评价体系，一致性检验结果显示该方法与传统处方点评结果一致性高。通过对372份病历进行评价发现，我院rhEPO使用合理性较低。针对MRS<60分的不合格病历进行分析发现，不合理用药主要表现为适应证、用药或停药时机、用药剂量及用药调整等方面，与排名靠前的单项指标不合理情况一致。

3.1 适应证

适应证不合理包括心脏血管手术围手术期红细胞动员42例（占77.78%）、骨髓恶性肿瘤化疗引起的贫血5例（占9.26%）以及肿瘤非化疗引起的贫血7例（12.96%）。研究结果显示^［16-17］，除铁缺乏、溶血以及失血等原因导致的贫血，rhEPO等红细胞生成刺激剂主要用于心脏手术术前贫血。对于骨髓恶性肿瘤化疗引起的贫血，rhEPO在骨髓衰竭性疾病中虽取得了一定疗效，但循证医学证据不足，有待进一步研究^［18］。对于肿瘤非化疗引起的贫血，rhEPO等红细胞生成刺激剂虽能减少输血需求，但会刺激肿瘤成长，为避免肿瘤进展和血栓事件，不推荐将rhEPO用于治疗由肿瘤非化疗引起的贫血^［19］。鉴于我院此类超说明书用药情况，本课题组以《中国超药品说明书用药管理指南（2021）》^［20］以及现有的专家共识和法律法规为指导，按照说明书推荐适应证进行处方前置审核，并建立超说明书备案体系。后期如有更多、更权威的超说明书循证证据，由使用临床科室申请，药学部和医务部双重审核，审核通过后递交医院药事管理与药物治疗学委员会和医学伦理委员会备案，会议通过后形成超说明书目录，方可在院内使用^［21］。

3.2 用药或停药时机

用药或停药时机不合理包括用药前Hb值未达标97例（占64.24%）、未在术前10 d至术后4 d应用91例（占60.26）以及Hb回升后未及时停药37例（占24.50%）。研究结果显示^［22］，相对于低Hb组，高Hb组使用rhEPO会增加患者发生高血压、中风、再住院以及死亡的风险（P<0.05）。对于术前贫血且术中失血的患者，应充分考虑rhEPO足够的起效时间。rhEPO皮下注射吸收缓慢，血药浓度达峰值时间约为18 h，若启用时间较晚，则不能发挥缓解术中及术后贫血、减少对异体输血的需求以及加快术后贫血恢复的作用^［23］。对于围手术期贫血rhEPO停药时机尚无明确建议，但若Hb已回升至正常水平应及时停用，避免血栓事件的发生。因此，建议使用rhEPO治疗相关贫血时，需动态评估实验室检查指标，选择合适的用药或停药时机。

3.3 用药剂量及调整

用药剂量不合理主要包括周剂量过大103例（占57.54%）和周剂量过小68例（占37.99%）；谢心苗等^［24］研究结果显示，维持性血液透析患者血清白蛋白（B：0.748，95%CI： 0.652~0.858，P<0.001）、单室尿素清除率（B：0.732，95%CI：0.554~0.968，P=0.029）与rhEPO周剂量独立相关，降低rhEPO大剂量使用可减少不良事件对患者的伤害。另有研究结果显示^［25-26］，rhEPO周剂量过小会导致治疗效果欠佳，而周剂量过大会导致Hct升高，引起相关心血管不良事件。用药调整不合理主要仅单次医嘱未调整用药127例（占77.91%），不涉及再次给药，无法准确评估单次用药的治疗效果，则判为不合理。因此，建议应根据患者的体质量选择合适的剂量与频次，动态监测实验室指标，及时调整。

3.4 其他不合理情况

合并用药不合理为联合使用ACEI/ARB后，Hb水平较基线水平不增加且下降，考虑ACEI/ARB通过减少血管紧张素Ⅱ受体和增加内源性EPO抑制剂，抑制EPO合成，导致EPO抵抗^［27］。禁忌证不合理为未控制的重度高血压和合并感染，研究发现，重度高血压或合并感染会引起原发疾病加重，且增加相关不良反应的发生^［28-29］。实验室检查和不良反应及处理不合理，建议临床医师和药师在日常查房时，应注意动态监测患者的血细胞情况、用药情况以及对不良反应的及时识别。

综上所述，本研究基于AHM法制定了rhEPO合理性评价体系并发现我院存在的不合理现象，结果提示，我院应用rhEPO需在适应证、用药或停药时机、用药剂量及用药调整等方面进一步规范、合理使用。从适用性和推广性来看，通过设定统一的评估指标和分值，实现了病历中用药方面的标准化管理，且MRS评估结果按照优秀、良好、合格和不合格4个等级进行分类管理，有助于提高医疗机构对病历质量进行客观、公正的评价和质量监控，促进医疗质量的持续改进。AHM法评价结果与传统处方点评结果一致性高，解决了传统处方点评方法单个指标或多个指标不合理同等对待的问题，也更有利于合理、公正的绩效考核。当然，针对2种方法评价不一致的病历，进行逐条对比分析后，汇总提交至医务部，由医务部组织相关专家进行复议并终审，进一步降低传统处方点评导致的主观性。另外，建议针对MRS<60分的不合格病历的重点科室和个人进行专项用药培训，并通过处方前置审核设置审核规则，拦截用药不合理问题。对于科室及个人屡次不改的问题则进行经济处罚、相关管理部门约谈以及停处方权等行政措施。

本研究尚有不足之处：①纳入的病历源自单中心，无法全面反映rhEPO的使用情况，外推性弱；②AHM法赋权虽降低了一定主观性，但赋权尚无统一标准，评价结果可能存在一定的偏倚；③文献和指南具有时效性，评价细则需根据实际应用的反馈意见进行不断补充和完善；④基于AHM法和MRS进行赋值的合理用药评价工作仍需在更多的医疗机构推进和适用，并根据实际应用情况不断地进行完善和细化。

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基金资助

安徽医科大学校基金资助项目(2023xkj202)

安徽医科大学校基金资助项目(2023xkj091)