40例真实世界藿香正气合剂致不良反应的分析

Analysis of 40 cases of adverse reactions induced by Huoxiangzhengqi Mixture based on real-world data

摘要

目的 分析藿香正气合剂不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生的特点与规律，为临床合理、安全用药提供参考。 方法 筛选2013年1月1日—2024年7月31日国家药品不良反应监测系统中河北省上报的藿香正气合剂ADR报告，利用Excel软件进行回顾性统计分析。 结果 40例藿香正气合剂ADR报告中，患者的男女比例为1∶1.24，15~44岁患者的占比最高（67.50%），最主要的用药原因为中暑（28.89%）。ADR累及系统/器官主要为皮肤及皮下组织类疾病（42.00%）、胃肠系统疾病（36.00%），主要临床表现为皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、呕吐。ADR发生时间在1 d（含）~2 d（不含）最多（45.00%）。发生ADR后主要采取停药措施，转归最多的为痊愈（70.00%）。现行说明书中“不良反应” “禁忌”均标注为“尚不明确”。 结论 藿香正气合剂现行说明书安全提示作用不足，药品上市许可持有人应结合ADR监测数据、药品定期安全性更新报告、文献报告等内容完善说明书安全性信息，以更好地指导临床合理用药，降低用药风险。

Abstract

Objective The occurrence and clinical characteristics of adverse drug reactions （ADR） induced by Huoxiangzhengqi Mixture were analyzed to provide reference for clinical drug rational use and safe use. Methods The ADR reports of Huoxiangzhengqi Mixture reported in Heibei Province in the National Adverse Drug Reaction Monitoring System from January 2013 to December 2023 were screened， and Excel was used for retrospective analysis. Results A total of 40 cases of ADR were screened. Most of the reported patients were between 15 to 44 （67.50%） years old， and heatstroke （28.89%） was the most common reason for medication. ADR were reported mainly affecting skin and subcutaneous tissue （42.00%）， gastrointestinal （36.00%）， including rash， itching， diarrhea， nausea， and vomiting. The ADR occurred most frequently within 1 day （including） to 2 days （excluding）. After the occurrence of ADR， the main measures adopted were drug withdrawal， and the most common outcomes were recovery （70.00%）. The “adverse reactions” and “contraindications” in the current Huoxiangzhengqi Mixture instructions manual were marked as “not yet clear”. Conclusion The current instructions for Huoxiangzhengqi Mixture have insufficient safety informations.In order to better instruct clinical drug safe and rational use and reduce medication risks， marketing authorization holders should improve the safety informations in the instructions by ADR monitoring data， regular safety updates reports， literatures， and so on.

关键词

藿香正气 / 不良反应 / 用药安全

Key words

Huoxiangzhengqi Mixture / adverse drug reaction / medication safety

藿香正气方始见于1078年宋太医局编撰的《太平惠民和剂局方》，随着中药制剂技术的进步，已经发展出散剂、丸剂、软胶囊等多种制剂^［1］。藿香正气合剂是在传统藿香正气方基础上结合现代制药技术的产物，属非处方药，收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第七册，由广藿香、紫苏叶、白芷、白术（炒）、陈皮、半夏（姜制）、厚朴（姜制）、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、大枣、生姜组成。具有解表化湿、理气和中的功效。用于治疗外感风寒、内伤湿滞、头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻^［2］。近年来，夏季多见高温天气，在药店销售的防暑降温产品中，藿香正气系列制剂位居首位^［3］。目前，关于藿香正气合剂不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道较少，现行药品说明书安全性信息不完善，安全提示作用不充足。本文通过对真实世界藿香正气合剂ADR报告进行数据分析，探讨其ADR发生的特点及影响因素，为临床合理使用藿香正气合剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

藿香正气合剂ADR报告（以下简称报告）：检索国家药品不良反应监测系统2013年1月1日—2024年7月31日河北省自发上报的、怀疑用药通用名称为“藿香正气合剂”的ADR报告，按照纳入标准与排除标准共收集到40例报告。

纳入标准：限定给药途径为口服。

排除标准：①排除患者年龄、藿香正气合剂批准文号/生产厂家、ADR过程描述等信息记录不详的报告；②排除重复报告。

药品说明书：40例报告共涉及藿香正气合剂8个不同批准文号，对应8份药品说明书。以药品“通用名称” “批准文号”“厂家”为关键词，通过“合理用药信息支持系统单机版”软件（四川康美医药软件研究开发股份有限公司）检索说明书，收集说明书中的不良反应、禁忌、注意事项、功能主治等信息。

1.2 方法

采用回顾性分析研究方法，利用Excel软件将筛选得到的报告按照报告概况、患者性别与年龄、用药原因、ADR累及系统/器官与临床表现、说明书安全性信息现状、ADR发生的时间、针对ADR的干预措施及转归等内容进行统计和分析。报告类型（严重、新的）参照《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）进行分类；ADR累及系统/器官与临床表现采用监管活动医学词典（medical dictionary for regulatory activities， MedDRA）进行统计。

2 结果

2.1 报告概况

40例报告，分析报告来源可知，来自医疗机构的有17例（42.50%），来自经营企业的有23例（57.50%）；分析报告类型可知，严重报告0例，新的报告40例（100%）；分析是否含并用药品可知，含有并用药品的报告3例（7.50%），分别合用蒲地蓝消炎片1例，丁桂儿脐贴1例，马来酸氯苯那敏片1例。

2.2 性别与年龄

40例报告共涉及40名患者，分析患者性别可知，男性17例（42.50%），女性21例（52.50%），不详2例（5.00%），男女比例为1∶1.24，女性患者多于男性患者。分析患者年龄可知，最大的为72岁（女），最小的为18岁（女），平均42.58岁，患者年龄在15~44岁（青壮年期）分布最多（27例，67.50%）。见表1。

2.3 用药原因

40例报告共涉及用药原因45例次，1例报告涉及的用药原因或为多个，故用药原因总例次大于40。按照例次数量，排名前3位的用药原因依次为中暑13例次（28.89%）、胃肠型感冒7例次（15.56%）、感冒7例次（15.56%）。其中，超说明书适应证^［5］用药情况包括便秘（1例次）、心悸（1例次）。见表2。

2.4 ADR累及系统/器官与临床表现

40例报告共涉及ADR临床表现50例次，1例报告或包含多例ADR临床表现，故ADR临床表现总例次大于40。ADR累及系统/器官为7种，按照ADR临床表现例次的数量，排前2位的为皮肤及皮下组织类疾病21例次（42.00%）、胃肠系统疾病18例次（36.00%）；临床表现例次排前2名的为皮疹7例次（14.00%）、瘙痒6例次（12.00%），均属于皮肤及皮下组织类疾病。见表3。

2.5 说明书安全性信息现状

40例报告中，共涉及藿香正气合剂不同的批准文号8个，对应8份药品说明书，对其安全性信息主要内容进行汇总，8份说明书“不良反应” “禁忌”均标注为“尚不明确”，“注意事项”内容略有不同，见表4。

2.6 ADR发生时间

40例报告中，ADR发生时间以ADR首次出现的时间与开始用药时间的差值计算。最快为用药后5 min发生ADR，最慢为用药后4 d发生ADR。用药后发生ADR的时间在1 d（含）~2 d（不含）的最多，共18例（45.00%）。见表5。

2.7 藿香正气合剂ADR的干预措施及转归

40例报告中，针对ADR的干预措施为停药、停药并对症治疗，共计37例采取停药措施。ADR转归分为痊愈、好转。见表6。

3 讨论

3.1 性别与年龄分布

40例报告中，患者年龄最小为18岁，最大为72岁，女性患者的数量多于男性。其中15~44岁（青壮年期）患者ADR发生较多，刘松松等^［6］研究发现，藿香正气水致ADR的患者中15~44岁占比最多，与本文的研究结果一致。多项临床研究^{［2，7-8］}发现，藿香正气制剂的用药人群年龄多在32~42岁之间，推测可能青壮年期用药人数较多，故该年龄段人群ADR发生较多。因此在临床用药中，应加强对青壮年期患者的用药监测与安全提示。

3.2 用药原因

40例报告所涉及的藿香正气合剂说明书中，“功能主治”均标注“解表化湿，理气和中。用于暑湿感冒，头痛身重胸闷，或恶寒发热，脘腹胀痛，呕吐泄泻”。40例报告中，用药原因以中暑（28.89%）、胃肠型感冒（15.56%）、感冒（15.56%）为主。王万莹等^［9］报道藿香正气系列制剂临床可用于治疗急性肠胃炎、感冒、术后胀气、头痛。GUO X等^［10］研究发现，藿香正气可用于治疗腹泻型肠易激综合征。曹苗苗等^［11］研究发现，藿香正气口服制剂可用于治疗胃肠型感冒、功能性消化不良。但未见有报道藿香正气合剂可用于治疗便秘、心悸，为超说明书用药^［5］，缺乏循证医学证据的超说明书用药会增加ADR发生的风险^［12］，临床用药须注意按照说明书标注的适应证用药。

3.3 ADR发生时间

40例报告中，藿香正气合剂ADR发生时间主要集中在用药后2 d内，共计35例（87.50%），其中用药后1 d（含）~2 d（不含）发生ADR的情况最多，共18例。文献报道，由藿香正气水引起的ADR多发生在用药24 h以内，占90.09%^［6］。藿香正气方以广藿香为君药^［13］。李楚等^［14］研究发现，广藿香酮为广藿香的主要成分，具有口服吸收快，生物利用度高的特点。本研究中，藿香正气合剂ADR发生较快，尚不清楚是否与广藿香酮吸收快有关，本研究样本量较小，随后需要继续收集藿香正气合剂ADR报告，以增大样本量，提高数据的客观性。

3.4 ADR累及系统/器官与临床表现

40例报告中，涉及ADR累及系统/器官7种，以皮肤及皮下组织、胃肠系统为主。ADR临床表现共计50例次，主要为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、呼吸困难等。房志鑫等^［15］研究发现，藿香正气制剂ADR以皮肤系统ADR表现最多，与本研究结果一致。ADR的发生可能与藿香正气合剂中各组分的作用有关，紫苏叶中的紫苏油、紫苏醛可引起皮炎^［16］，白芷可引起全身皮肤散在红斑伴瘙痒^［17］。厚朴中的厚朴酚、生物碱类和挥发油类可能导致腹泻^［18-19］，半夏刺激消化道黏膜可导致呕吐、腹泻等^［20］。雷光远等^［21］研究发现，广藿香醇、半夏和厚朴可致呼吸困难。赵银萍等^［22］研究发现，厚朴中的木兰箭毒碱可使心率加快，半夏具有心脏毒性。此外，王依明等^［23］研究发现，半夏有妊娠毒性。靳晓琪等^［20］研究发现，半夏可导致妊娠终止，胎儿死亡。患者服用藿香正气合剂时应关注呼吸困难、心率加快等严重ADR，以避免对机体造成不可逆的损伤。对处于妊娠期的妇女，建议根据风险-获益评估结果确定是否服用该药。

3.5 ADR的干预措施及转归

藿香正气合剂作为一种非处方药，方便易得。40例报告均为一般ADR，发生ADR后的干预措施以停药为主，采取措施后70.00%痊愈，30.00%好转，表明藿香正气合剂ADR相对较轻，应对ADR的措施简便易行。建议药品生产许可持有人在说明书中增加提示，提示患者在出现ADR后应及时停药，并向医师或者药师反馈，必要时进行相应的治疗，以免导致严重后果。

3.6 说明书安全性信息

药品说明书是基层医生与患者合理用药的主要信息指导依据^［24］。本研究中，40例报告涉及8份不同批准文号的藿香正气合剂说明书，其“不良反应” “禁忌”均标注为“尚不明确”，故ADR均属于药品说明书中未载明的ADR。藿香正气合剂现行药品说明书安全性信息内容存在明显缺失现象，用药安全提示作用明显不足。根据本研究结果，建议药品上市许可持有人在“不良反应”项中增加皮肤及附件损害、胃肠系统损害等内容，如皮疹、瘙痒、恶心、呕吐等。在“禁忌”项中增加孕妇慎用的提示。并继续收集真实世界藿香正气合剂ADR报告，对新的、严重ADR进行临床研究论证，完善说明书安全性信息，增强说明书的用药安全提示作用。

4 结论

与藿香正气水相比，藿香正气合剂不含酒精，口感好、刺激小，更适合司机、不能耐受酒精以及同时服用头孢类、硝基咪唑类药物（甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑）的人群^［25］。本研究分析发现，藿香正气合剂ADR主要表现为皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、呕吐等。均为ADR一般报告，无严重报告，且经停药和采取对症治疗后可恢复，致严重ADR风险较低。现行藿香正气合剂药品说明书安全性信息不完善，缺乏安全提示作用。2023年国家药品监督管理局颁布了《中药注册管理专门规定》^［26］，明确在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时，中药说明书“不良反应”“禁忌”仍为“尚不明确”的，不予再注册。药品上市许可持有人作为说明书修订的第一责任人，应结合ADR监测数据、定期安全性更新报告、上市后临床研究、文献报道等内容主动更新药品说明书安全性信息，以更好地指导临床安全、合理用药，降低用药风险。

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