临床注射用纳米制剂的研究进展

Research progress of clinical injectable nanomaterials

摘要

目的 了解注射用纳米制剂的研究进展，为其进一步开发提供参考和新思路。 方法 通过检索PubMed、Web of Science等数据库，筛选近20年发表的相关文献，对注射用纳米制剂的研究进展进行综述。 结果 临床常用的注射用纳米制剂包括脂质体、聚合物纳米粒、纳米晶，主要用于肿瘤、感染、精神分裂症的治疗，同时还可用于造影检查。目前，纳米制剂受到医药界的广泛关注和重视，注射用纳米药物因其长效、缓释、靶向等优点，在临床受到密切关注。 结论 近年来，注射用纳米药物的发展成为新型药物递送系统研发的热点。

Abstract

Objective In order to understand the advances of injectable nanomedicines and provide a reference for research and development. Methods A comprehensive review of the literature was conducted by searching databases such as PubMed and Web of Science， selecting relevant publications from the past 20 years on injectable nanomedicines. Results Clinically used injectable nanomedicines include liposomes， polymers， iron oxide nanoparticles， and nanocrystals. These are primarily used for the treatment of cancer， infections， and schizophrenia， as well as for imaging diagnostics. Currently， nanomedicines are receiving widespread attention in the pharmaceutical industry. Injectable nanomedicines has been pained close attention in clinical practice， because of the advantages of prolonged release， sustained release， and targeting delivery. Conclusion In recent years， the development of injectable nanomedicines become a region attractive to the research and development of novel drug delivery systems.

关键词

纳米制剂 / 脂质体纳米粒 / 聚合物纳米粒 / 纳米晶

Key words

nanomedicines / lipid nanoparticles / polymeric nanoparticles / nanocrystals

纳米材料是指三维空间尺度至少有一维的尺寸小于100 nm的材料或尺寸小于1 000 nm但能表现出纳米颗粒性质的材料^［1-2］。因为纳米材料体积小和表面积大，所以具备不同于宏观材料的特性，如表面效应、量子尺寸效应、小尺寸效应、以及宏观量子隧道效应等，从而表现出独特的功能与性能^［3-4］。纳米药物是指利用纳米制备技术将原料药等制成的具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的具有纳米尺度的颗粒。与传统药物相比，纳米药物具备很多优势，例如难溶性药物可以通过与纳米材料共价连接、物理吸附或者直接制备成纳米晶混悬剂的方式，达到提高溶解度，促进吸收与递送的目的。而且封装药物的载体材料还可以让药物免受周围环境和相关酶的影响，保证药物的稳定性。

纳米材料包括有机纳米材料［如脂质体（liposomes）、脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles）、聚合物^［5］、脂蛋白、人血白蛋白等^［6］］和无机纳米载体材料（如金、铁、氧化铁、二氧化硅等）^［7-8］。关于纳米制剂的相关研究论文发布量逐年增长，而在几十种临床批准的纳米制剂中，注射用纳米制剂占其三分之二^［9-10］。这是因为注射制剂具备药效迅速、剂量准确、作用可靠、局部定位作用的特点；还具有长效、靶向、缓释等优点^［11］。本研究将注射用纳米制剂按照其载体材料的不同进行了分类和汇总，旨在为新药研发提供参考。

1 有机纳米载体材料

1.1 脂质体和脂质纳米颗粒

有机纳米载体材料中以脂质体——一种由两亲性的磷脂组装成脂质双分子层结构的胶体囊泡最受瞩目^［12］。脂质体的辅料磷脂可以是天然磷脂也可以是合成磷酸，其中天然磷脂主要有蛋黄磷脂和大豆磷脂，包括磷脂酰胆碱（phosphatidyl cholines，PC）、磷脂酰乙醇胺（cephalin，PE）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）、丝氨酸磷脂（phosphatidylserine，PS）和磷脂酸（phosphatidic acid，PA）等。合成磷脂主要包括二棕榈酰磷脂酰胆（dipalmitoyl-phosphatidylcholine，DPPC）和二硬脂酰磷脂酰胆碱（L-a-lecithin distearoyl，DSPC）^［13］。因辅料磷脂与细胞膜的脂质相似，故脂质体具有生物相容性高、免疫原性低、低毒、高效等优点。又因为脂质体为双分子层结构，所以不仅可包封多种亲水性药物和小干扰核糖核酸（small interfering RNA， siRNA）的内室，还可在其疏水性的壳层中负载疏水性药物^［14-15］。制备脂质体时通过改变处方或制备方法，可以很容易地改变其大小、电荷和表面性质，从而提高药效，降低毒性。

自从第一种基于多柔比星（doxorubicin，DOX）脂质体递送系统的纳米药物Doxil^®［16］于1995年获美国食品和药物管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准后，近30年间，已有20多个脂质体药物获FDA批准上市^［17］。见表1。由表1可见，上市的脂质体药物主要用于抗感染、抗肿瘤、镇痛等领域^［18-19］，比如注射用两性霉素B脂质体、盐酸伊立替康脂质体注射液、硫酸吗啡脂质体注射液等^［9］。至此脂质体作为临床转化较成功的一类纳米药物，成功地刺激了脂质相关纳米颗粒的广泛临床研究。例如，利用脂质体具有亲、疏水药物载药位点在共递送方面的独特优势，已经上市的柔红霉素和阿糖胞苷双载脂质体Vyxeos^®，利用2种药物不同的治疗机制弥补相互的不足，达到协同治疗的目的^［20］。此外，聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）可共价连接的辅料磷脂的头基上，利用PEG无免疫原性、生物安全性高，且极易溶于水的优点来延长脂质体的体内循环时间，提高药物的生物利用度^［21-22］；盐酸伊立替康脂质体注射液Onivyde^®是包裹在PEG脂质双分子层中的拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂，可延长药物血浆内循环停留时间并限制药物的分布，使药物优先进入肿瘤内，增加肿瘤内药物暴露以及活性，从而改善由胰腺癌生物学特征导致的药物抵抗，增强疗效^［23］。

虽然目前关于脂质体的研究较多，但是脂质体的结构仍存在一些限制，阻碍了其临床应用。如辅料合成磷脂依赖进口，生产成本高；磷脂易氧化和水解；装载药物的渗漏和融合等^［24］。目前我国上市用于临床的脂质体药物有盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、伊立替康、布比卡因、两性霉素B及紫杉醇，其中米托蒽醌为已知活性成分的2.2类新药^［25］。另外，有一些值得关注的新脂质体改良品种，例如用于治疗造影剂导致的急性肾损伤的注射用前列地尔脂质体已经进入Ⅱ期研究^［25］。总的来说，注射用脂质体纳米制剂，具有广阔的应用前景，环境响应脂质体、长循环脂质体、变形脂质体、膜融合脂质体、免疫脂质体等也是研究的热点^［26-28］。如果将更多的脂质体药物制剂研发成果在临床中成功推广，可能会改变整个注射剂型的格局。

不同于脂质体，脂质纳米颗粒是一种主要由可电离阳离子脂质、聚乙二脂质、胆固醇和中性辅助脂质组成的脂质囊泡^［29］。FDA批准第一款用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hereditary transthyretin，hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变的siRNA药物Onpattro™上市，该药物的获批是siRNA疗法的重要里程碑，实现了人体内siRNA疗法的靶向递送。2020年基于mRNA-LNP技术的新冠疫苗成功上市，拉开新的医药改革序幕。脂质纳米颗粒（lipid nano particles， LNP）递送技术解决了传统递送技术核酸递送效率低、稳定性差的问题，同时随着微流控技术的发展，使得基于LNP的药物能够大规模、批量化的生产^［30-33］。随着更多的LNP药物进入临床研究，其在疫苗、基因治疗、脑靶向等方面的应用也随之增加^［30-34］。

1.2 蛋白类纳米颗粒

第二类有机纳米载体材料为蛋白类，主要包括人血白蛋白（human serum albumin，HSA）和脂蛋白（lipoprotein）。其中以HSA为载体的纳米制剂的优势突出，具体表现为：（1）良好的生物相容性；（2）稳定性好，白蛋白在一定的温度和酸碱度下能保持良好的稳定性；（3）载药性能好，白蛋白独特的空间结构，能通过物理包埋或者化学键合的方式包载药物；（4）具有靶向性；（5）体内半衰期较长，延长递送系统在循环系统中停留的时间^［35-37］。白蛋白制剂在临床转化中，较具有代表性的药物当属注射用紫杉醇（白蛋白结合型）Abraxane^®（厂家：Abraxis Bioscience）——一款在2005年获FDA批准上市的用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的抗肿瘤药物，此剂型有一类聚合物结合在蛋白质周围，保护蛋白质避免被蛋白酶水解，相较于紫衫醇普通注射剂溶解度增加并且能够将紫杉醇递送到特定的肿瘤部位^［38-39］。2021年，FDA批准了第二款白蛋白纳米制剂产品——Fyarro™（厂家：Aadi Bioscience）——西罗莫司白蛋白结合型纳米粒，适应证为局部晚期不可切除性或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤^［40-41］。

除白蛋白以外，运输体内脂肪的脂蛋白（lipoprotein）作为天然纳米颗粒，也可以利用其良好的生物相容性、可降解性等特点，装载药物后特异性作用于靶标^［42-43］。或是一些合成的脂蛋白，通过改变载脂蛋白和脂质的种类如使用多肽合成脂蛋白或者是重组脂蛋白，既保留了原有的生物学特征和功能，又在药物递送方面展现出优良特性^［44-46］。有研究报道了一种封装R837佐剂的高密度脂蛋白纳米疫苗，具有淋巴靶向能力^［47］，可用于个性化的癌症免疫治疗。以及一种基于合成的高密度脂蛋白的纳米药物，实现了对肿瘤微环境的靶向调节，用于脑胶质瘤的治疗。

1.3 聚合物纳米颗粒

以聚合物为载体的纳米制剂也展现出独特的优势^［48-49］。通过选用不同单体结构、相对分子质量及亲疏水比例的两亲嵌段共聚物，通过制剂技术制备不同粒径大小、表面电荷性能以及功能基团的纳米载体，用于封装活性化合物，使药物免受外界环境的影响，药代动力学得到改善，不良反应降低^［50］。其中的天然聚合物多糖如壳聚糖^［51］、透明质酸和海藻酸盐等^［52-57］，多肽如明胶，由于其固有的特性，包括生物相容性、生物降解性而表现突出^［58］。这些天然聚合物来源丰富，价格相较于脂质低廉，并且不会有蛋白载体的免疫原性。而合成聚合物纳米药物载体常用的有聚乳酸（polylactic acid）^［59］、聚磷酸酯（polyphosphoesters）^［60］、聚氨基酸（polyamino acids）等；其具有复杂的修饰，能发挥特定的性能^［61］，并且分子式结构和相对分子质量可控，便于批量生产。当然也有科学家基于机器学习和人工智能设计了一种功能与天然蛋白质相似但不相同的随机杂聚物^［62］。

按照结构分类，聚合物纳米载体可以分为聚合物胶束、聚合物纳米球、树枝形聚合物等。其中聚合物胶束是两亲性嵌段共聚物［如聚乙二醇-b-聚乳酸（PEG-b-PCL）］在水溶液中自组装形成的核壳结构，粒径为10~100 nm^［61］。其中疏水性嵌段形成胶束核，可包裹难溶性药物，亲水性嵌段形成胶束壳，将药物与外部介质隔离，提高水溶性。另外，亲水性外壳可以通过连接抗体、甘露醇、叶酸等修饰，使聚合物胶束具有主动靶向、温度响应等能力^［63］。Genexol^® PM（紫杉醇）是首个获得临床批准的聚合物胶束制剂，2007年在韩国上市，以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（mPEG-PLA）为载体，用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。另外一种聚合物纳米药物Nanoxel^® M是以甲氧基聚乙二醇-b-聚D，L-丙交酯（mPEG-b-PDLLA）为材料开发的一款包载多西他赛的聚合物胶束，也是于2012年在韩国上市，用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗^［64］。除了抗肿瘤治疗作用外，还有很多研究指向聚合物纳米颗粒的抗菌作用^［65］。

2 无机纳米载体材料

除了有机纳米材料外，无机纳米材料也成为了研究的重点，因其制备简便、形状和尺寸可控性好，一方面便于进行表面修饰，另一方面还可以通过共价键、静电作用、疏水作用等与药物分子结合，达到响应释放的目的^［66-67］。常用的无机纳米材料有碳、二氧化硅、金、铁、氧化铁、二氧化钛、量子点等^{［8， 68］}。目前获批上市的主要是铁纳米粒，是因为铁元素为人体必需元素，参与血红蛋白的合成等多种生理活动，维持人体正常的生理功能；同时铁用于构建铁磁材料，具有特定的磁学性质，结合外磁场调控技术发挥特殊的效应^［69］。铁和氧化铁纳米颗粒在一定条件下具有超顺磁性，高表面积和生物相容性，所以在肿瘤诊疗方面具有应用潜力^［70-71］。如磁性氧化铁纳米药物（small particle of iron oxide，SPIO）经典代表药物Feridex^®，静脉注射入血液后， 会迅速被分布到富含吞噬细胞的网状内皮系统，在临床上用于肝脏、脾脏及骨髓的增强造影，进而鉴别肿瘤病灶或判断淋巴结是否转移等。另一类型为超小型超顺磁性氧化铁（ultrasmall particle of iron oxide， USPIO），代表药物Combidex^®，经静脉注射后会有部分从血液系统进入淋巴系统，成功地用于肿瘤的淋巴结转移诊断，不过该药物未获FDA批准上市，只在印度上市用于临床^［72］。此外还有用于脑恶性胶质瘤的热疗的Nanotherm^®——一种氨基硅烷包覆的四氧化三铁纳米颗粒，已于2010年在欧洲上市。不同于传统肿瘤热疗，超顺磁性铁基纳米药物的热疗优势在于纳米颗粒依靠外部磁场可靶向富集在较小的肿瘤区域^{［19， 69， 73］}，将氧化铁纳米颗粒Nanotherm^®分散在水中（磁性流体）注射到肿瘤中，Nanotherm^®中的磁性材料暴露在交变磁场中可以将电磁能转化为热能，导致肿瘤组织坏死，从而实现对恶性肿瘤与周围健康部位高区分度的热疗^［74-76］。

由于以上临床应用的巨大进展，使得肿瘤磁热疗成为一种具有广阔前景的治疗模式，将对癌症的临床治疗产生重要的意义^［77-80］。除了铁纳米药物外，金纳米颗粒也值得关注^［81］，如AuroLase^®，一种涂有PEG的二氧化硅金纳米壳，用于前列腺癌热消融治疗的药物，也已经进入临床试验^［82］。还有二氧化钛纳米粒子（TiO2 NPs）被发现可以用于对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌治疗^［83］，基于缺陷化学的增强型Bi2Se3无机纳米诊疗剂用于肿瘤光热治疗^［84］。目前已获批上市的注射用无机纳米制剂见表2。

虽然无机纳米载体材料的优点较多，但是其体内的行为、毒性，生物分布和清除方式的研究不充分等缺点是造成目前临床应用偏少的主要原因^［85］。因此，一些不依赖于纳米载体材料的制剂如纳米晶体受到研发人员的广泛关注。

3 药物纳米粒

除了含有载体材料的纳米颗粒，还有直接将原料药等加工成纳米尺度的颗粒，如纳米晶（nanocrystals）——采用纳米晶技术直接将原料药制备为纳米尺寸的结晶型或无定形药物颗粒。纳米晶体的制备方法主要有两大类：Top-down法和Bottom-up法。其中Top-down法是使用高压均质、湿磨和微流化等机械过程将较大的药物颗粒缩小为纳米颗粒；而Bottom-up法的主要原理是从过饱和的药物溶液中形成纳米晶体。上述2种制备方法也可联合应用^［86-87］。由NoyeseWhitney和Freundlich-Ostwald方程可知，将药物粒径减小到纳米级别后，其表面积增加，进而药物的溶解速率和饱和溶解度随之增加^［88］，所以纳米晶药物在提高药物生物利用度方面表现出显著的优势。其次，纳米晶药物的处方工艺简单，仅需少量表面活性剂或特定高分子材料，以相应工艺即可获得载药量高、具有良好稳定性的纳米晶制剂，易于规模化生产^{［86，89］}。

同时与基于脂质和聚合物载体的纳米制剂相比，纳米晶制剂在通过多种给药途径递送难溶性药物方面的优势突出，如高载药能力、长期稳定性、增强释放、屏障渗透和易于扩展的技术^［90］。因为这些优势，纳米晶制剂被认为是针对需要长期给药的慢性疾病的较具潜力的治疗药物。例如已被批准用于治疗成人精神分裂症和分裂情感性障碍，以及补充成人情绪的稳定剂或抗抑郁药——Invega Sustenna^®、Invega Trinza^®和Invega Hafyera^®，其给药频次分别为1、3、6个月^［91-94］，而不必像口服抗抑郁药每日甚至每日多次给药。这极大地提高了患者的依从性，减少了患者的入院次数，利于维持长期治疗效果，从而有效预防症状复发，减轻患者的心理负担^［95-96］。另外一类引发热议的控释/缓释注射用纳米晶药物为抗HIV-1型感染的Cabenuva^®和Apretude^®，这是第1个且是唯一1个长效完整治疗HIV感染的药物方案，属于抗病毒“鸡尾酒”疗法，仅需每月给药1次或每2个月给药1次^［97］。除此之外，已经获批上市的注射用纳米晶制剂有用于治疗恶性高热的孤儿药Ryanodex^®（注射用丹曲林钠混悬液）^［98］以及用于成人治疗中度至重度疼痛的非甾体抗炎药Anjeso^®（美洛昔康纳米晶注射液）^［99-100］。具体的已经上市的注射用纳米晶体药物见表3。

虽然纳米晶制剂有诸多优点，但是纳米晶的发展还面临诸多挑战：目前基础研究较多，但临床转化率低，最终得到具有功能性、靶向性的纳米晶体更少，制备真正的功能性纳米晶体还有待突破。值得庆幸的是，不包含载体材料的纳米制剂除了纳米晶体外，一种天然缺失轻链的纳米抗体（nanobody）在羊驼外周血液中被发现，其相对分子质量只有十几到几十kDa。Caplacizumab是于2019获FDA批准的用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜的药物，也是迄今首个获批上市的纳米抗体药^{［101-103］}。

4 小结与展望

纳米制剂在过去几十年发展迅猛，在抗感染、抗肿瘤、造影、镇痛等领域都取得了突破^{［104-106］}，其治疗重大疾病的巨大潜力也得到了充分证实。但是，获批上市的纳米制剂产品主要集中在以脂质体为代表的制剂形式，而合成聚合物和无机载体的纳米粒尽管在临床前研究中表现出各类优势，却只有极少数获批上市的产品。这可能是因为载体的安全性研究仍然是阻碍纳米制剂临床转化的主要障碍之一^［107］。在未来的研究中，需要加强对纳米材料基础性能的研究，诠释纳米制剂的体内过程以及与机体的相互作用，进一步探究纳米材料相关的潜在风险，确保纳米药物的稳定性和安全性的同时提高诊疗效果。具体如下。（1）安全性研究：纳米材料的尺寸、形状、表面性质等因素对其生物相容性和毒性有着重要影响。因此，深入研究纳米材料长期暴露下的累积效应、代谢途径、潜在的免疫反应等，如何影响纳米材料在体内的行为，对于进一步探究其安全性至关重要。（2）体内过程解析：了解纳米药物从进入体内到最终被清除的整个过程，对于优化其设计和提高治疗效果非常重要。这涉及到吸收、分布、代谢、排泄等多个环节的研究，需要跨学科的合作研究。（3）生物-纳米界面：纳米材料与生物体之间的相互作用是决定其安全性和有效性的重要因素。例如，纳米粒子表面的蛋白质冠（protein corona）形成可以改变其生物分布和细胞摄取方式。因此，深入探讨这一界面的动态变化及其对纳米药物性能的影响是必要的。（4）开发新型生物纳米载体材料：利用生物材料的生物相容性、内在可编程性、序列特异性等优点设计出毒性较低的纳米制剂^{［108-109］}，其中DNA四面体纳米材料（tetrahedral framework nucleic acids，tFNAs）^［110］在再生医学、生物传感器、肿瘤治疗中具有广阔的应用前景^［111］，如果能进一步解决tFNAs 在体内循环不够稳定和不能搭载大分子物质的问题，其在临床中的应用会更上一个台阶。（5）标准化与法规：为了促进纳米药物的临床转化，建立统一的标准和规范是必不可少的。这不仅包括纳米材料的制备、表征方法，还涉及安全性评价体系和监管政策等方面。（6）患者定制化治疗：随着精准医疗理念的发展，未来纳米药物可能会更多地关注个体化治疗方案的设计。基于每个患者的具体情况（如基因型、病理特征等），开发更加个性化的纳米药物，以达到最佳的治疗效果。

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基金资助

四川省自然科学基金重点项目(2024NSFSC0044)

成都医学院大学生创新创业训练计划项目(202313705020)