阿奇霉素序贯联合低剂量糖皮质激素治疗儿童肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的效果

Efficacy of azithromycin sequential therapy combined with low-dose glucocorticoid in children with lobar Mycoplasma pneumoniae pneumonia

摘要

目的 探究阿奇霉素序贯联合低剂量糖皮质激素治疗肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的效果。 方法 选取2021年1月—2023年12月就诊的肺炎支原体肺炎（大叶性改变）患儿100例作为研究对象，用随机数字表法分为观察组和对照组，每组50例。对照组给予阿奇霉素序贯疗法治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合低剂量糖皮质激素治疗。比较2组的疗效，临床症状（发热、咳嗽、喘息）或体征（湿啰音、X射线肺部阴影）消失时间，炎症因子［白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］水平，红细胞沉降速率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），免疫功能指标［免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、IgA、IgG、CD4^＋、CD8^＋、CD4⁺/CD8⁺］及不良反应的发生情况。 结果 观察组的总有效率为92.00%（46/50），对照组为78.00%（39/50），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组的临床症状缓解或消失时间均短于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的IL-6、CRP、TNF-α、CD8^＋水平均降低，且观察组均低于对照组；IgM、IgA、IgG、CD4^＋、CD4^＋/CD8^＋水平均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 阿奇霉素序贯疗法联合低剂量糖皮质激素治疗肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的疗效较好，可缩短病程，使体内炎症指标恢复正常，提高患儿的免疫功能，且未引起严重不良反应，安全性较好。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of azithromycin sequential therapy combined with low-dose glucocorticoid in lobar Mycoplasmal pneumoniae pneumonia （MPP）. Methods A total of 100 children with radiologically confirmed lobar MPP admitted between January 2021 and December 2023 were randomly assigned （1∶1） to receive either azithromycin sequential therapy alone （control group， n=50） or azithromycin sequential therapy plus low-dose glucocorticoid （observation group， n=50）. The primary outcome was total clinical response rate. Secondary outcomes included time to resolution of fever， cough， wheeze， pulmonary crackles， and pulmonary infiltrate； the serum levels of interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and erythrocyte sedimentation rate （ESR）； lymphocyte subsets （CD4⁺， CD8⁺， CD4⁺/CD8⁺） and immunoglobulins （IgM， IgA and IgG）； and adverse events. Results The differences in total response rate between the observation group and the control group were statistically significant ［92.00% （46/50） vs. 78.00% （39/50）， P<0.05］. The remission or disappearance time of clinical symptoms in the observation group was shorter than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the serum levels of IL-6， CRP， TNF-α and CD8⁺ were decreased in both groups， which were lower in the observation group than in the control group， while the levels of IgM， IgA， IgG， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ were increased， which were higher in the observation group than in the control group （P<0.05）. The difference in the occurrence of adverse reactions between the 2 groups was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Adding low-dose glucocorticoid to azithromycin sequential therapy improves clinical outcome， accelerates recovery， attenuates inflammation， and enhances immune function without increasing adverse effects in children with lobar MPP.

关键词

阿奇霉素 / 低剂量糖皮质激素 / 肺炎支原体 / 肺炎

Key words

azithromycin / low-dose glucocorticoid / Mycoplasma pneumoniae / pneumonia

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae， MP）是引发儿童急性呼吸道感染的关键病原体，由其导致的肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）虽通常具有自愈性，但因发病机制复杂、病程较长，可能危及患儿生命^［1］。MPP会吸引肺泡巨噬细胞并且将其从M1阶段转化为M2阶段，细胞炎症因子随即被诱导产生，引起机体发生炎症反应^［2］，若不及时治疗，机体过度的免疫反应可能导致器官结构与功能的损害^［3］。阿奇霉素作为大环内酯类抗生素，对MP等非典型病原体具有较强的抗菌活性，临床主要用于敏感菌株所致各类感染的治疗。然而，由于长期、广泛使用，部分地区已监测到肺炎支原体对阿奇霉素的耐药性较高，导致疗效下降^［4-5］。糖皮质激素是一类模仿肾上腺皮质激素的合成药物，具有抗炎、抑制免疫反应等生物活性^［6］，使用不当容易引发严重不良反应，因此需要遵照医嘱进行低剂量合理使用^［7］。本研究系统评估阿奇霉素序贯联合低剂量糖皮质激素治疗儿童肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的临床价值，比较使用联合疗法与单独阿奇霉素序贯疗法治疗的临床有效率差异，明确联合疗法是否能缩短主要临床症状（发热、咳嗽、X射线肺部阴影）的改善时间，分析该疗法对炎症因子水平、免疫功能的调节作用及安全性，为临床优化治疗方案提供依据。

1 一般资料

本研究以临床有效率作为主要结局指标进行样本量估算。根据医院往年收入的同类病例的数据，阿奇霉素序贯治疗的有效率为72.00%，基于预试验数据及临床经验设定，阿奇霉素序贯联合低剂量糖皮质激素治疗的有效率约为94.00%，α=0.05（双侧），β=0.20（检验效能80%），采用两独立样本率比较的样本量计算公式：n_{\mathrm{1}}=n_{\mathrm{2}}=\frac{[z_{\alpha }\sqrt[]{\mathrm{2}\overline{p}(\mathrm{1}-\overline{p})}+z_{\beta }{\sqrt[]{p_{\mathrm{1}}\left(\mathrm{1}-p_{\mathrm{1}}\right)+p_{\mathrm{0}}\left(\mathrm{1}-p_{\mathrm{0}}\right)}]}^{\mathrm{2}}}{(p_{\mathrm{1}}-p_{\mathrm{0}}{)}^{\mathrm{2}}}，计算得每组纳入样本约45例（n₁=n₂≈45），考虑10%不配合、失访的情况，最终每组需纳入病例50例。选取2021年1月—2023年12月于我院诊治的肺炎支原体肺炎（大叶性改变）患儿100例作为研究对象，采用随机数字表法进行分组，由课题组外独立统计人员使用SPSS 22.0软件生成随机序列（种子数设置为20210101），将100例患儿按就诊顺序编号后分配为观察组（50例）和对照组（50例）。分组结果密封保存于不透光信封中，由临床医生在完成基线资料采集后拆封执行，确保随机序列的分配隐藏。观察组：男29例，女21例；年龄为2~10岁，平均（9.01±1.37）岁；体质量为8~31 kg，平均（24.48±4.51） kg；病程为2~9 d，平均（4.78±3.61） d；单侧肺叶受累38例，跨肺叶受累12例；白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）平均（162.12±10.34） pg·mL^-1；C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）平均（26.35±4.38） mg·L^-1。对照组：男28例，女22例；年龄为2~11岁，平均（9.14±1.21）岁；体质量为8~30 kg，平均（23.79±5.33） kg；病程为2~8 d，平均（4.52±3.73） d；单侧肺叶受累40例，跨肺叶受累10例；IL-6平均（162.12±10.34） pg·mL^-1；CRP平均（26.35±4.38） mg·L^-1。2组人口学特征、病情严重程度及基线实验室指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究采用单盲设计，即患儿家属及护理人员知晓分组情况，但负责疗效评估的医师不知晓分组情况，由其完成临床症状评分及实验室指标检测，以减少评估偏倚。由于糖皮质激素需静脉注射且外观与对照组治疗存在差异，无法对患儿家属实施盲法。

纳入标准：①符合儿童肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的相关诊断标准^［8］；②无阿奇霉素及糖皮质激素过敏史；③家属知情且患儿自愿参与研究。

排除标准：①近期接受过抗生素治疗者；②有其他肺功能障碍者；③严重肝肾功能不全者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予抗炎、退烧、止咳等常规治疗。

在以上治疗的基础上，对照组采取阿奇霉素序贯疗法治疗，静脉滴注阿奇霉素（规格为0.25 g，山东罗欣药业集团股份有限公司），每日1次，剂量为10 mg·kg^-1，单次最大剂量不超过500 mg，将其溶于5%葡萄糖注射液中，配置成质量浓度为1~2 mg·mL^-1的溶液缓慢滴注，连续给药3~5 d直至患儿退烧，后续改为口服阿奇霉素干混悬剂（规格为0.1 g，美国辉瑞制药有限公司），每日1次，根据患儿体质量以10 mg·kg^-1的剂量，于餐后服用，连续给药3 d。

在对照组治疗的基础上，观察组静脉注射低剂量甲泼尼龙琥珀酸钠（规格为40 mg，重庆莱美药业股份有限公司），剂量为1 mg·kg^-1·d^-1，该方案参考《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》^［9］，治疗3~5 d。随后将用药方式调整为口服，连续治疗3 d左右，在治疗过程中用药量逐渐减少至停药或直接停用。

2组均连续治疗6~8 d。

2.2 评价指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 临床有效率

治疗后，患儿的体温正常，咳嗽憋喘、湿啰音均消失，肺部阴影大部分被吸收，为治愈；治疗后，患儿体温正常，伴随轻微的咳嗽、憋喘症状以及湿啰音体征，肺部阴影被部分吸收，为有效；治疗后，患儿持续发热，咳嗽和湿啰音症状无明显改善，肺部阴影无吸收，为无效^［10］。

2.2.1.2 临床症状或体征改善时间

治疗过程中，对患儿身体状况的改善情况进行记录，包括2组的咳嗽、喘息、发热、湿啰音及X线肺部阴影消失时间。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 炎症因子水平和红细胞沉降速率

于治疗前和治疗后，分别抽取2组的空腹静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心5 min，取上清。用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清中炎症因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平；用BK-ESR20型全自动血沉分析仪（山东博科诊断科技有限公司）测定红细胞沉降速率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

2.2.2.2 免疫功能指标

于治疗前和治疗后，分别抽取2组的空腹静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心5 min，取上清。用ELISA检测免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）的水平。用C6 PLUS型流式细胞仪（美国BD公司）检测CD4^＋和CD8^＋水平，计算CD4^＋/CD8^＋。

2.2.3 安全性指标

记录治疗期间，2组不良反应的发生情况。不良反应包括但不限于恶心呕吐、面色潮红、头晕、腹痛。

2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用t检验，并用Cohen's d评估组间差异的大小，d>0.8为大效应^［11］；计数资料以“例（%）”表示，组间比较采用χ² 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗有效率的比较

观察组的治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。见表1。

3.2 临床症状或体征改善时间及住院时间的比较

2组患儿发热、咳嗽、喘息、湿啰音、X线肺部阴影等临床症状或体征均有缓解或消失，其中观察组的临床症状改善时间均短于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 炎症因子水平及红细胞沉降速率的比较

治疗前，2组炎症因子水平及血沉速率比较差异均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，2组的炎症因子水平及血沉速率均降低，且观察组的炎症水平及血沉速率比对照组更低（P<0.05）。见表3。

3.4 免疫功能指标的比较

治疗后，2组的IgM、IgA、IgG水平均升高，且观察组的上升幅度均更大（P<0.05）。见表4。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

统计资料显示，所有肺炎中MPP的占比为10%~33%，MP属于革兰氏阴性菌，相较于革兰氏阳性菌更容易产生耐药性^［12］。其中肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的特征是病变扩散至少一个肺段的肺组织，并表现出肺泡内弥漫性渗出，近年来儿童因MP感染而患上肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的病例数量呈上升趋势^［13］。发病后，患儿可能出现干咳等症状，随着病情发展，咳嗽可由干咳转为伴有痰液，偶可见少量血丝痰^［14］。此外，患儿常出现高热（37~41 ℃）症状，且伴有呼吸急促，呼吸频率最快可达40~80次·min^-1［15］。若病情持续发展，还可能引起胸腔积液、气胸、肺不张、心力衰竭等并发症。除此之外，肺炎支原体肺炎（大叶性改变）患儿机体免疫功能被抑制，免疫功能紊乱加剧，并发结核病的风险增加。如果支原体肺炎和结核病同时存在，可能会严重威胁患儿的健康以及生命安全。因此，及时治疗对降低患儿的死亡率至关重要。

阿奇霉素是第二代半合成大环内酯类抗生素，生物利用度较高，能通过抑制细菌蛋白质的合成达到抑制细菌繁殖的目的，是治疗MP肺炎的首选药物。但近年来，耐大环内酯类MP的比例呈上升趋势，耐药菌的出现导致其临床治疗效果欠佳，目前MP对阿奇霉素的耐药率约为55%^［16］。阿奇霉素单独使用疗程较长，容易引发肝损伤，过早停药病情易复发。糖皮质激素常用于治疗呼吸道感染疾病，具有高效抗炎及免疫调节作用，可通过抑制过度免疫反应达到保护患儿肺组织的目的。此外，糖皮质激素还能在短时间内控制细胞对炎症因子的吞噬和释放，进一步改善血管微循环，为治疗提供支持。通过上述机制，糖皮质激素在控制炎症和调节免疫反应方面发挥着关键作用。在使用大环内酯类抗生素治疗的同时联合使用全身糖皮质激素治疗，可获得较好的疗效^［17］。甲泼尼龙是临床上常见的糖皮质激素，能快速抑制炎症并提高机体免疫功能，具有良好的治疗效果。

本研究中，观察组的治疗效果优于对照组，表明阿奇霉素联合低剂量甲泼尼龙能更好地发挥广谱抗菌作用，缩短病原菌持续感染的时间，减轻肺炎对患儿的损害，与已有研究结果一致^［18］。本研究中，对照组的治疗总有效率为78.00%；观察组联合使用低剂量甲泼尼龙后，治疗总有效率为96.00%，表明糖皮质激素能有效弥补肺炎支原体对阿奇霉素的耐药性这一弊端。但值得注意的是，耐药性仍可能对疗效产生双重影响，一方面，耐药菌株可能削弱阿奇霉素的直接抗菌作用，导致对照组中22%病例治疗无效；另一方面，糖皮质激素的抗炎效应可能独立于抗生素敏感性，通过抑制部分促炎因子减轻肺部免疫损伤，使观察组在存在部分耐药株的情况下发热、咳嗽等症状的消失时间仍有所缩短。陈丹等^［19］对肺炎支原体肺炎耐药基因位点进行检测，结果显示，23S rRNA Ⅴ区中心环2 063位A-G点突变对大环内酯类抗生素耐药的影响较大，但阿奇霉素在其中的耐药率相对较低。张伟利等^［20］比较肺炎支原体耐药及肺炎支原体敏感2组的治疗效果，结果发现，敏感组治疗后的发热时间更短，糖皮质激素应用量也可以得到相应减少，因而耐药可能在一定程度上影响糖皮质激素治疗效果，本研究对照组仍有78%的有效率，表明约1/4病例可能对阿奇霉素敏感，其抗菌作用与糖皮质激素的抗炎效应形成协同。然而，由于缺乏耐药性分层数据，无法明确联合治疗对耐药株的真实疗效。未来需通过MP耐药基因检测筛选病例，进一步验证糖皮质激素在阿奇霉素耐药情况下的独立治疗价值，为临床应对耐药挑战提供参考。

在儿童肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的治疗中，临床症状的改善能最直观地反映疗效，本研究中，观察组患儿的相关临床症状（发热、咳嗽、喘息）或体征（湿啰音、X射线肺部阴影）缓解及消失的时间均显著短于对照组，病程更短。张贺等^［21］将甲泼尼龙应用于肺炎支原体肺炎（大叶性改变）时均是在使用抗生素7 d内，并在体温正常后48 h内停用，中位退热时间为7 d，糖皮质激素使用时间与本研究接近。申雪坡等^［22］对儿童应用甲泼尼龙时则在退热3 d后停用甲泼尼龙片，而观察组中位退热时间约为5 d，也与本研究糖皮质应用时间接近。肺部巨噬细胞的激活会促进TNF-α的产生，细菌感染导致IL-6和CRP升高，2组患儿经过治疗后，IL-6、CRP及TNF-α的表达量明显下降，ESR水平降低也表明血液中红细胞积聚减少。观察组最终炎症反应程度低于对照组，表明阿奇霉素联合低剂量甲泼尼龙在抑制炎症因子表达水平中可表现出更好的疗效，充分减轻炎症反应^［23］。分析其原因可能为：糖皮质激素起到了缓解免疫系统异常活化、调节免疫系统功能的作用，从而能够控制炎症反应。研究发现，肺炎支原体肺炎（大叶性改变）的发生与发展与体液免疫和细胞免疫机制密切相关，本研究检测了治疗前后2组患儿的免疫相关指标，结果发现，在通过阿奇霉素序贯疗法有效促进身体免疫水平改善的基础上联合低剂量甲泼尼龙治疗后，患儿机体的免疫水平会进一步提高，IgM、IgA和IgG的表达水平显著上升，CD4^＋比例显著增高，CD8^＋比例显著降低，CD4^＋/CD8^＋上升与蛋白表达结果相呼应。从免疫调节机制看，低剂量甲泼尼龙可能通过以下途径改善免疫失衡：其一，通过抑制核转录因子κB（NF-κB）信号通路，减少Th17细胞分泌IL-17，降低促炎反应对CD4⁺T细胞的耗竭；其二，促进调节性T细胞（Treg）分化，其分泌的TGF-β可下调CD8⁺T细胞活性，纠正CD4⁺和CD8⁺比例失衡，该结果与阮仁伟等^［24］的研究结果一致。此外，糖皮质激素可能通过稳定溶酶体膜，减少巨噬细胞释放IL-1β等趋化因子，间接解除对B细胞分泌IgM、IgA、IgG的抑制，这与观察组体液免疫指标升高的趋势相符。

本研究中，观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，且未观察到严重感染或代谢紊乱等严重不良反应，表明使用低剂量甲泼尼龙未明显增加安全性风险。但本研究样本量较小，且随访时间较短，尚不足以充分评估联合治疗的安全性，尤其是无法排除长期潜在风险（如对生长发育的影响、感染易感性增加等）。罗丹等^［25］将阿奇霉素联合甲泼尼龙应用于难治性肺炎支原体肺炎患儿的治疗，不仅表现出较良好的疗效，且不良反应更少，这与本研究的结果基本一致，但均受限于样本量，需谨慎解读。临床应用时，应严格把握联合治疗的适应证，仅在重症炎症反应患儿中考虑使用，并采用最小有效剂量和最短疗程（本研究为6~8 d），同时加强对不良反应的密切监控，避免过度依赖小样本研究的安全性结论。

综上所述，阿奇霉素序贯联合低剂量甲泼尼龙治疗肺炎支原体肺炎（大叶性改变），具有良好的临床治疗效果，可快速缓解患儿咳嗽、发热等临床症状，改善炎症反应，提高患儿的免疫功能，及时控制病情，具有一定的推广和应用价值。然而本研究也存在局限性，样本量虽经计算满足检验效能，但为单中心研究，可能存在选择偏倚，且未进行亚组分析；未检测肺炎支原体耐药基因，无法明确耐药性对疗效的影响；随访时间仅至治疗后6周，缺乏对远期复发率及肺功能影响的观察；未深入探讨相关生物标志物调控通路，机制研究不足。未来需开展多中心、大样本研究，完善耐药检测、延长随访周期并深化机制探索。

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基金资助

宜兴市科学技术局计划项目(2021SF21)