孟鲁司特钠联合阿奇霉素对难治性肺炎支原体肺炎患儿肺功能、肺部炎症及血TLR2信号通路相关因子、microRNA-1323表达的影响

Influence of montelukast sodium combined with azithromycin on pulmonary function，pulmonary inflammation，and blood Toll-like receptor 2 and microRNA-1323 in children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia

摘要

目的 观察孟鲁司特钠联合阿奇霉素对难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）患儿肺功能、肺部炎症及外周血Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）信号通路和微小核糖核酸-1323（microRNA-1323，miR-1323）表达的影响。 方法 采用前瞻性研究，选取2022年1月—2023年12月符合纳入标准的RMPP患儿80例作为研究对象，用信封随机法均分为观察组（孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗，n=40）和对照组（阿奇霉素治疗，n=40），比较2组的临床疗效，住院时间及临床症状改善时间，肺功能指标［最大呼气中段流量（maximum mid-expiratory flow， MMEF）、最大呼气吸峰流速（peak expiratory flow，PEF）、第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second， FEV₁）］，炎性指标［干扰素-γ（interferon-γ， IFN-γ）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）］，miR-1323、TLR2信号通路［核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB， NF-κB）、髓样分化蛋白88（myeloid differentiation protein 88， MyD88）、TLR2 mRNA］水平，T细胞亚群（CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺），总不良反应发生率。 结果 观察组的总有效率为95.00%，高于对照组（80.00%），P<0.05。治疗后，观察组的住院时间、临床症状改善时间均短于对照组（P<0.05）；观察组的IFN-γ、IL-6、TNF-α水平均低于对照组（P<0.05），观察组的FEV₁、MMEF、PEF水平均高于对照组（P<0.05）；观察组的miR-1323、TLR2信号通路相关蛋白的水平均低于对照组（P<0.05）；观察组的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于对照组（P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗RMPP患儿，能提高治疗效果，加快临床症状恢复，提高肺功能，降低炎症因子的表达水平，抑制TLR2信号通路（TLR2、MyD88、NF-κB）和miR-1323的表达，且安全性良好。

Abstract

Objective To observe the influence of montelukast sodium combined with azithromycin on pulmonary function， pulmonary inflammation， and peripheral blood Toll-like receptor 2 （TLR2） signaling pathway and microRNA-1323 （miR-1323） expression in children with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia （RMPP）. Methods Adopting a prospective study， 80 children with RMPP who met the criteria from January 2022 to December 2023 were selected as study subjects， and were evenly divided into an observation group （montelukast sodium combined with azithromycin， n=40） and a control group （azithromycin alone， n=40） by using a random envelope method. Clinical efficacy， hospitalization duration， clinical symptoms improvement time， pulmonary function indicators ［maximum mid-expiratory flow （MMEF）， peak expiratory flow （PEF）， and forced expiratory volume in the first second （FEV₁）］， inflammatory markers ［interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α（TNF-α）］， miR-1323， TLR2 signaling pathway ［nuclear transcription factor-κB （NF-κB）， myeloid differentiation protein 88 （MyD88）， and TLR2 mRNA］， T cell subsets （CD3⁺， CD4⁺， and CD4⁺/CD8⁺）， and total incidence rate of adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The total effective rate in the observation group with 95.00% was higher than 80.00% in the control group （P<0.05）. Hospitalization duration and clinical symptom improvement time after treatment were shorter in the observation group than in the control group （P<0.05）. The levels of IFN-γ， IL-6， and TNF-α were lower in the observation group （P<0.05）， while FEV₁， MMEF， and PEF levels were higher compared to the control group （P<0.05）. The miR-1323 and TLR2 levels were lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. The levels of CD3⁺， CD4⁺， and CD4⁺/CD8⁺ in the observation group were higher compared with those in the control group （P<0.05）. No statistical differences were observed in the incidence rates of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of montelukast sodium and azithromycin in children with RMPP can improve therapeutic effect， accelerate clinical symptom recovery， enhance pulmonary function， reduce the expression levels of inflammatory factors， and inhibit the expressions of TLR2 signaling pathway （TLR2， MyD88， NF-κB） and miR-1323， with good safety.

关键词

孟鲁司特钠 / 阿奇霉素 / microRNA-1323 / TLR2信号通路 / 难治性肺炎支原体肺炎

Key words

montelukast sodium / azithromycin / microRNA-1323 / Toll-like receptor 2 signaling pathway / refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia

肺炎支原体是导致肺炎支原体肺炎的病原体，且在儿童中发病率较高，部分患儿使用抗菌药物治疗后，病情未好转或加重，并累及皮肤黏膜，逐渐转变为难治性支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）^［1］。RMPP患儿出现咳嗽、持续高热等症状，若不及时治疗，则会导致肺部组织损伤，严重时会出现呼吸衰竭的症状，威胁患儿的生命和健康^［2］。临床常用阿奇霉素治疗该病，阿奇霉素对该病原菌的抗菌作用强，但仍有部分患儿存在治疗效果不理想的问题^［3］。孟鲁司特钠作为抗炎药，可降低白三烯受体活性，从而减轻气道炎症^［4］。有研究发现^［5］，微小核糖核酸-1323（microRNA-1323，miR-1323）是一种miRNA，其与肺部疾病的发生紧密相关。Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）信号通路参与炎性反应和免疫反应的调节，其能通过促进炎症反应的发生，进一步引发特异性免疫^［6］。本研究使用孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗RMPP患儿，探讨其对患儿肺功能、肺部炎症及外周血TLR2信号通路和miR-1323表达情况的影响，旨在为临床治疗提供参考。

1 一般资料

样本量估计：以治疗有效率作为主要评价指标，根据预试验结果以及查阅文献，预计观察组和对照组的有效率分别为95%和80%，α=0.05，检验效能1－β=0.80，采用PASS 15.0软件计算样本量，得出每组至少需要纳入36例患儿，考虑10%的脱落率，最终确定每组纳入40例患儿。研究对象为2022年1月—2023年12月本院符合纳入标准的RMPP患儿。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合RMPP的相关诊断标准^［7］；②近1周内未使用过相关治疗药物；③患儿家属对本研究内容知情同意；④年龄为3~11岁。

排除标准：①合并呼吸系统或免疫系统相关疾病者；②存在严重细菌、病毒等感染者；③肺发育不良或有先天性心脏病者；④过敏体质，对本研究所使用的药物不耐受者。

脱落标准：①未能按照约定时间完成治疗或随访；②治疗过程中出现严重不良反应，需停止治疗；③患儿家属主动要求退出研究。

分组方法：用信封随机法进行分组。具体步骤：①由独立统计人员使用SAS 9.4软件生成随机数字序列；②将符合纳入标准的80例患儿按就诊顺序编号；③将随机数字装入密封不透光的信封中，信封外标注对应编号；④患儿入组时，研究人员按编号拆开对应信封，根据其中的随机数字分配至观察组或对照组（随机数字为奇数分入观察组，为偶数分入对照组），每组40例。整个随机分配过程由不参与研究实施的专人负责。

2 方法

2.1 治疗方法

本研究为前瞻性研究，2组均按照《儿童肺炎支原体肺炎诊断与治疗循证指南（2023）》^［8］给予相同的化痰、止咳、补液、降温、吸氧等基础治疗，治疗由同一治疗团队实施。

对照组给予注射用阿奇霉素（规格为0.125 g·瓶^-1，国药集团国瑞药业有限公司）静脉滴注治疗，以10 mg·kg^-1·d^-1的剂量溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，5 d后换成阿奇霉素干混悬剂［规格为0.1 g，晖致制药（大连）有限公司］治疗，剂量为10 mg·kg^-1·d^-1，治疗3 d后，间隔3 d再继续治疗，治疗2周。

在对照组治疗的基础上，观察组加用孟鲁司特钠咀嚼片（规格为5 mg·片^-1，四川大冢制药有限公司）治疗，>6岁者剂量为5 mg·d^-1，<6岁者剂量为4 mg·d^-1。每日1次，于睡前口服，治疗2周。

随访：定期随访检测患儿的肺功能、炎症因子及TLR2信号通路相关生物标志物的水平，以评估联合用药的长期效果。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 疗效

治疗结束后对2组的疗效进行评估^［9］。显效：胸片显示病灶缩小≥2/3，持续高热、咳嗽等症状明显改善。有效：胸片显示病灶缩小<2/3，持续高热、咳嗽等症状有好转。无效：症状无好转或加重。

2.2.1.2 症状缓解时间

观察2组肺部啰音、发热、咳嗽等症状的消失时间。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 住院时间

记录2组患者从入院至出院的时间。

2.2.2.2 炎症因子

于治疗前和治疗2周后，分别抽取2组患者的清晨外周静脉血5 mL，以2 800 r·min^-1离心9 min，分离血清，用酶联免疫吸附试验（上海酶联免疫）检测干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］水平。

2.2.2.3 肺功能

于治疗前和治疗2周后，用HI101型肺功能检测仪（日本CHEST公司）检测2组的最大呼气中段流量（maximum mid-expiratory flow，MMEF）、最大呼气吸峰流速（peak expiratory flow，PEF）、第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV₁）。

2.2.2.4 TLR2信号通路相关因子的表达水平

于治疗前和治疗2周后，分别检测2组的核转录因子-κB（NF-κB）、髓样分化蛋白88（MyD88）、TLR2的表达水平。取“2.2.2.2”项下的血清，用Ficoll法分离单个核细胞，加入500 μL Trizol试剂（美国Thermo Fisher公司）提取总RNA。反转录为cDNA（试剂盒购自日本Takara公司，Bio-RadC-1000型PCR扩增仪购自美国伯乐公司）。反应条件：预变性95 ℃ 2 min，变性95 ℃ 15 s，退火60 ℃ 30 s，延伸72 ℃ 30 s，进行40次循环。标准内参为l8S rRNA，TLR2信号通路相关因子表达水平的分析使用2^－∆∆Ct。引物序列见表1。

2.2.2.5 外周血miR-1323水平

取“2.2.2.2”项下的血清，用Trizol法提取总RNA，反转录为cDNA（试剂盒购自日本Takara公司），使用qRT-PCR检测外周血miR-1323水平（仪器为Bio-RadC-1000型PCR扩增仪，购自美国伯乐公司）。反应条件：预变性95 ℃ 5 min，变性94 ℃ 45 s，退火 60 ℃ 80 s，40个循环。标准内参为U6，miR-1323表达水平的分析使用2^-∆∆Ct。引物序列见表1。

2.2.2.6 T细胞亚群

于治疗前和治疗2周后，使用流式细胞仪（BD Aria Ⅱ，美国BD公司）分别检测2组的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺。

2.2.3 安全性指标

观察并记录2组患儿出现皮疹、腹泻、恶心呕吐、头痛等不良反应的情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行处理。计数资料（有效率、不良反应发生率）用“例（%）”描述，比较行χ²检验；等级数据行秩和检验；符合正态分布的计量资料（临床症状缓解时间、炎症因子水平、肺功能、TLR2、miR-1323水平）用（\overline{x}±s）描述，组间比较行独立样本t检验，组内时间点的比较行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 基线资料的比较

2组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2，具有可比性。

3.2 疗效的比较

观察组的总有效率为95.00%，高于对照组（80.00%），P<0.05。见表3。

3.3 临床症状缓解时间的比较

治疗后，观察组的住院时间、临床症状消失时间均短于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 炎症水平的比较

治疗前，2组IFN-γ、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的IFN-γ、TNF-α、IL-6水平均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 肺功能指标的比较

治疗前，2组肺功能指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的MMEF、FEV₁、PEF均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 miR-1323、TLR2信号通路相关因子水平的比较

治疗前，2组miR-1323、TLR2、NF-κB、MyD88水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的miR-1323、TLR2、NF-κB、MyD88水平均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表7。

3.7 T淋巴细胞亚群的比较

治疗前，2组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。见表8。

3.8 不良反应发生情况的比较

治疗后，2组皮疹、腹泻、恶心呕吐、头痛等不良反应的发生情况比较差异无统计学意义。见表9。

4 讨论

近年来，儿童RMPP的发病率呈升高趋势^［10］。该病临床表现较严重，除发热、咳嗽迁延不愈外，还常引起胸腔积液、肺不张等并发症，并可累及神经系统、心血管系统等肺外器官^［11］。部分患儿在急性期后还可能遗留肺纤维化、支气管炎等后遗症，危害患儿的生命安全^［12］。因此，对RMPP进行早期诊断与及时干预，对于控制病情、改善预后至关重要。目前，临床多采用大环内酯类药物治疗RMPP患儿，但部分患儿可能出现耐药，导致病情加重、病程迁延，增大治疗难度^［13］。有研究发现^［14］，将孟鲁司特钠用于RMPP的辅助治疗，具有良好的效果。本研究探究孟鲁司特钠联合阿奇霉素对RMPP患儿外周血TLR2信号通路相关因子和miR-1323表达的影响，以期为临床治疗提供参考。

本研究结果表明，对照组的总有效率为80.00%，低于观察组的95.00%（P<0.05），住院时间、临床症状缓解时间均长于观察组（P<0.05）。表明采用孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗RMPP患儿，能缩短患儿康复时间，提高治疗效果。分析原因可能为，阿奇霉素为大环内酯类抗生素，具有较好的抗菌效果。孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗剂，能降低白三烯活性，减少促炎因子产生，降低机体炎症水平，进一步改善气管痉挛、咳嗽等症状^［15］，两者联合使用，可能在抗炎和抗菌方面具有协同效应。另外，本研究还发现，观察组在治疗后miR-1323表达水平显著低于对照组，TLR2信号通路相关因子的水平亦降低，这可能与孟鲁司特钠对TLR2信号通路的调节作用有关。因此，联合用药可能通过调节免疫反应，进一步提高治疗效果。

TNF-α、IL-6、IFN-γ是促炎细胞因子，在RMPP患者体内呈高表达状态^［16］。本研究结果显示，对照组的IFN-γ、TNF-α、IL-6水平均高于观察组（P<0.05）；肺功能指标MMEF、FEV₁、PEF水平均低于观察组（P<0.05）。表明RMPP患儿采用孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗，可降低炎症反应、提高肺功能。分析原因可能为，阿奇霉素为大环内酯类抗生素，有消炎抗菌的作用，能够有效抑制病原体的繁殖，减轻由感染引起的炎症^［17］。孟鲁司特钠可通过降低白三烯的活性，下调气道炎症因子水平，舒张支气管，增强肺功能，且能减少炎性介质产生，起到抗炎作用^［18］。两者都具有抗炎作用，联合使用可发挥协同作用，进一步减轻气道炎症水平，提高肺功能，促进患儿康复。

TLR2是一种与机体免疫反应相关的蛋白质，能在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞等细胞中表达^［19］。机体被病原体感染时，TLR2信号通路被激活，诱导免疫细胞发生免疫反应^［20］。miR-1323是一种短链RNA，可参与靶基因表达，调节体内免疫反应^［21］。相关研究发现^［22］，RMPP患儿miR-1323水平异常升高，加快促炎细胞因子释放，刺激纤维蛋白原及炎症介质生成，进一步加重病灶感染。本研究结果显示，治疗后，观察组的miR-1323、TLR2、NF-κB、MyD88水平均低于对照组（P<0.05）。表明孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗RMPP，可降低miR-1323、TLR2、NF-κB、MyD88的表达水平，提升机体免疫功能。究其原因为，阿奇霉素具有免疫调节功能，可调节细胞因子、T细胞参与特异性免疫，也能通过调节巨噬细胞、中性粒细胞来影响非特异性免疫^［23］。而孟鲁司特钠通过抑制气道中白三烯受体的活性，减轻气道炎症，调节免疫状态，提高免疫力^［24-25］。两者联合使用可能通过抑制TLR2信号通路的激活，降低NF-κB和MyD88的表达水平，从而降低miR-1323的表达水平。NF-κB和MyD88是TLR2信号通路中的关键因子，它们在炎症反应中发挥重要的调节作用。NF-κB的激活可导致促炎细胞因子的产生，而MyD88则参与了TLR2信号的转导。因此，通过降低这些因子的水平，可以有效降低炎症反应，改善肺部功能，提升免疫功能，从而促进RMPP患儿的康复。此外，本研究的结果还显示，观察组的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于对照组，表明阿奇霉素联合孟鲁司特钠治疗RMPP的效果显著，能够增强患儿T淋巴细胞的免疫功能。该结果进一步证明了该治疗方案通过调节机体免疫功能，有效抑制炎症反应，从而促进疾病的痊愈。

综上所述，使用孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗RMPP患儿，可提高治疗效果，有利于临床症状的恢复，提高肺功能，降低炎症反应，提高免疫功能，且安全性良好。然而，本研究样本量有限，随访时间较短，可能对结果的稳定性和普遍性产生一定影响。未来研究应进一步扩大样本量，延长随访时间，以验证该治疗方案的长期疗效和安全性。

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基金资助

宜兴市科学技术局计划项目(2021SF21)