多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童重症肺炎支原体肺炎的疗效

Clinical efficacy of doxycycline combined with methylprednisolone sodium succinate in treating severe Mycoplasma Pneumoniae pneumonia in children

摘要

目的 探究多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童重症肺炎支原体肺炎（serious Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的效果及安全性。 方法 选取2023年6月—2024年5月收治的120例SMPP患儿作为研究对象，随机分为单药组和联合组，每组60例。单药组给予多西环素治疗，联合组给予多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗。比较2组的临床疗效、症状改善时间、治疗前后的炎症因子水平、免疫功能及治疗的安全性。 结果 联合组的有效率和症状改善时间均优于单药组（P<0.05）；治疗后，2组的炎症因子水平、免疫功能指标均降低，且联合组均优于单药组（P<0.05）。2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童SMPP的疗效显著，可显著改善患儿的免疫功能，降低炎症反应，缓解症状，且安全性较高。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and safety of doxycycline combined with sodium methylprednisolone succinate in the treatment of serious Mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP） in children. Methods 120 children with SMPP from June 2023 to May 2024 were randomly divided into 2 groups， 60 in each group. Doxycycline was given in the single drug group and sodium methylprednisolone in the combined group. The clinical efficacy， improvement time， inflammatory factors before and after treatment， immune function and safety of treatment were compared between the 2 groups. Results The effective rate and improvement time of the combined group were better than that of the single drug group （P<0.05）， and the inflammatory factors and immune function indexes were decreased after treatment. There was no significant difference between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Doxycycline combined with sodium methylprednisolone succinate in the treatment of children with SMPP is effective and safe，and can improve immune function， reduce inflammation and relieve symptoms.

关键词

儿童重症 / 肺炎支原体肺炎 / 多西环素 / 甲泼尼龙琥珀酸钠

Key words

Children with severe disease / Mycoplasma pneumoniae pneumonia / doxycycline / sodium methylprednisolone succinate

儿童肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是在儿童中常见的一种呼吸道感染性疾病，是由于肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染引起。有调查结果显示，MPP占社区获得性肺炎的10%~30%^［1-2］。该病的发病率呈上升趋势^［3］。近年来，随着大环内酯类药物的广泛使用以及病原变异等因素，MP对大环内酯类药物的耐药率呈上升趋势，导致难治性MPP和大环内酯类药物无反应性MPP病例数量增多，从而导致重症患者构成比增高^［4］。重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）病情进展迅速，病程迁延，肺内外并发症的发病率高，如未能进行及时、有效的治疗，患者可能出现坏死性肺炎、闭塞性支气管炎、中量至大量胸腔积液、大面积肺实变和坏死、肺栓塞等肺内并发症，还可导致其他多系统受损，严重时可发展为呼吸衰竭及多器官功能衰竭而导致患者死亡^［5］。因此，需要积极探索安全、有效的SMPP治疗方法。对于SMPP患儿，临床多采用多西环素进行治疗，其对MP具有显著的抑制作用，可以有效地控制病情。甲泼尼龙琥珀酸钠是一种糖皮质激素，其通过多个途径抑制炎症反应，从而减轻体内炎症级联反应，同时也能减轻免疫系统受到的损害，在SMPP的治疗中发挥重要作用^［6］。本研究探讨多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童SMPP的临床效果及安全性。

1 一般资料

选取2023年6月—2024年5月我院儿科收治的SMPP患儿120例作为研究对象，按就诊的先后次序编号后，用计算机随机分组法分为单药组（给予多西环素治疗）和联合组（给予多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗），每组60例。2组的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①年龄为8~14岁；②病程>1周；③符合《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》^［7］中的相关诊断标准。

排除标准：①存在先天性呼吸道发育不良的患儿；②有严重基础疾病的患儿：③对本研究所使用的药物过敏的患儿；④既往有重症肺炎病史，且尚未完全康复的患儿。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予对症治疗，如止咳、退热、祛痰等。

在以上治疗的基础上，单药组口服盐酸多西环素片（规格为0.1 g，江苏联环药业股份有限公司），剂量为2 mg·kg^-1·d^-1，连续治疗10 d。

在单药组治疗的基础上，联合组给予多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠（规格为40 mg，国药集团荣生制药有限公司）治疗，静脉滴注，每次2 mg·kg^-1，每日1次，连续治疗3 d，之后将将剂量调整为1 mg·kg^-1，每日1次，根据患儿病情变化酌情停用甲泼尼龙。

2组均于治疗10 d后复查胸部X线。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

2.2.1.1 临床疗效

痊愈：治疗后患儿的临床症状消失，肺部病灶完全吸收；显效：治疗后患儿的临床症状显著好转，肺部病灶吸收>50%；有效：治疗后患儿的临床症状基本得到控制，肺部病灶吸收20%~50%；无效：患儿的症状未能得到控制或加重。

2.2.1.2 症状改善时间

记录2组患儿的退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、胸部X线恢复时间。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 炎症因子

于治疗前后，采集患儿外周静脉血3 mL，用免疫比浊法检测C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），降钙素原（procalcitonin，PCT）水平。

2.2.2.2 免疫功能

用流式细胞仪检测2组的外周血T淋巴细胞亚群水平，包括CD4⁺、CD8⁺及CD4⁺/CD8⁺等。

2.2.3 安全性指标

记录并比较治疗期间2组不良反应（皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，比较行t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

联合组的临床疗效优于单药组（P<0.05）。见表2。

3.2 症状改善时间的比较

联合组的退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、胸部X线恢复时间均短于单药组（P<0.05）。见表3。

3.3 炎症因子的比较

治疗前，2组的血清炎症因子指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血清CRP、IL-6、PCT、TNF-α均降低，且联合组均低于单药组（P<0.05）。见表4。

3.4 免疫功能的比较

治疗前，2组免疫功能指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血清CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均升高，CD8⁺均降低，且联合组均优于单药组（P<0.05）。见表5。

3.5 治疗安全性的比较

2组治疗安全性比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

SMPP是一种儿童常见的呼吸道疾病，因儿童肺脏未发育完全，肺脏的弹性和纤毛运动功能不足，而且肺泡数量少，肺内血管丰富，易于充血，因此儿童SMPP的发病率较高^［8］。SMPP的流行具有明显的季节性，大多在夏秋季流行^［9］，且呈现明显的周期性，该周期通常为3~4年^［10］。SMPP的临床表现多样，不仅包括持续的发热和咳嗽症状，而且可能伴随更为严重的临床反应，如合并胸腔积液、气胸、肺不张、坏死性肺炎。此外，还有可能出现其他肺外并发症，如全身性炎症反应、血液系统异常等，病程可持续数周，故临床上应给予足够的重视^［11］。由于MP无细胞壁，故使抗生素种类的选择变得极为有限^［12］，治疗其以大环内酯类药物为首选。但是，由于阿奇霉素被广泛地应用于儿童MP的治疗，这不仅加剧了发生抗生素耐药的风险，也给公共卫生带来了风险^［13］，使全球范围内MP耐药病例迅速攀升^［14］。值得注意的是，无论是低剂量持续给药还是长期大量应用大环内酯类抗菌药物，均可能导致儿童肺炎支原体23S rRNA V区基因突变的频率增加，药物靶点变异，从而增加MP的耐药性^［15］。因此，临床治疗SMPP需要探索更合理、有效的治疗策略。

多西环素属于四环类抑菌药，其抑菌谱广，其作用于病原菌核糖体30S亚基，可阻断氨基酰-tRNA与此位点的结合，进而阻碍肽链延伸^［16］。多西环素的半衰期较长，意味着其在体内的保留时间较长，但作用时间相对较短，能够迅速减少蛋白质合成所需的原料供给，从而发挥强效的抑菌作用。多西环素还能通过调控患儿机体的免疫应答，有效清除患儿体内的支原体，并能抑制炎性介质的释放，减轻炎性反应，进而阻止肺炎支原体对肺组织的进一步损害，对大环内酯类耐药的MPP具有很好的治疗效果^［17］。甲泼尼龙琥珀酸钠是一种糖皮质激素，经静脉滴注进入人体后可快速分解成甲泼尼龙，能够抑制白细胞的活性，降低炎症因子的释放，同时增强毛细血管上皮细胞的稳定性，减少局部组织的液体渗出，抑制补体活性，通过多个途径减轻炎症反应，调节体内免疫功能，为多西环素清除病原体创造更好的环境^［18］。李丹丹等^［19］研究发现，在治疗难治性MPP时，采用高剂量甲泼尼龙琥珀酸钠的疗效优于低剂量。然而，吴雪等^［20］研究发现，大剂量使用甲泼尼龙琥珀酸钠可增加SMPP患儿不良反应的发生风险。因此，在临床上，需综合考虑病情和可能发生的危险因素，以决定最佳的药物用量。本研究将甲泼尼龙琥珀酸钠的剂量定为2 mg·kg^-1·d^-1，结果显示，联合组的治疗总有效率和症状改善时间均优于单药组。这进一步证实，多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗SMPP，在缓解患儿临床症状方面具有一定的优势，本研究选取甲泼尼龙琥珀酸钠的剂量及研究结果与殷海珍等^［21］的研究结果一致。

MP感染涉及体液免疫和细胞免疫，免疫功能紊乱会导致大量炎症因子如CRP、IL-6、PCT等的合成和分泌，导致机体发生免疫损伤，从而导致MPP的恶化^［22］。T细胞亚群在细胞免疫中发挥重要作用，CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺则发挥上调细胞免疫的作用，而CD8⁺为抑制型T淋巴细胞，有抑制CD4⁺的功能^［23］。本研究结果显示，治疗后，联合组的炎症因子指标及免疫功能指标均优于单药组。表明多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童SMPP，可有效抑制炎性因子的释放。分析原因可能为：多西环素能够针对呼吸道中的MP发挥直接杀伤作用，从而降低其成为感染致病源的可能^［24］；甲泼尼龙琥珀酸钠通过在肺组织中的高血药浓度，发挥抗炎、免疫抑制作用，两者联合使用，可发挥协同增效的作用，通过多途径抑制SMPP的病理变化。

本研究结果显示，2组安全性比较差异无统计学意义。表明多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童SMPP未增加不良反应的发生，安全性较好。但在治疗过程中，仍要注意由激素导致的不良反应，如消化性溃疡、感染、电解质紊乱、肝肾功能损害、骨髓抑制等。

在本研究中，纳入患儿的年龄>8岁，因多西环素对8岁以下儿童牙齿的生长有一定的影响。对于年龄<8岁的MPP患儿，《临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识》^［25］中指出，在衡量利弊之后，允许各个年龄阶段的儿童使用多西环素，治疗疗程≤21 d。

本研究存在一定的局限性：①未对SMPP患儿可能出现的并发症、复发等长期结局进行统计；②由于本研究为回顾性研究，可能存在数据偏倚的问题。

综上所述，多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童SMPP，不仅能有效减轻机体炎症反应，还能显著提升患儿的免疫功能，且安全性较高。

参考文献

[1] 于雪，孟繁，蔡天池，等.肺炎支原体肺炎患儿血清miR-126-5p，SPP1表达水平与病情严重程度的相关性分析［J］.临床和实验医学杂志，2023，22（7）：730-733.

[2] YU Xue， MENG Fan， CAI Tianchi，et al. Analysis of the correlation between serum levels of miR-126-5p，SPP 1 and severity of pneumonia［J］. Journal of Clinical and Experimental Medicine，2023，22（7）：730-733.

[3] TSAI T A， TSAI C K， KUO K C，et al.Rational stepwise approach for Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］. J Microbiol Immunol Infect，2021，54（4）：557-565.

[4] 徐婧，樊俊丽，黄思嘉.孟鲁司特钠联合阿奇霉素治疗儿童重症支原体肺炎的疗效及对肺通气功能的影响［J］. 临床合理用药，2024，17（19）：32-36.

[5] XU Jing， FAN Junli， HUANG Sijia.Efficacy of montelukast sodium combined with azithromycin in the treatment of severe Mycoplasma pneumonia in children and its effect on pulmonary ventilation function［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2024，17（19）：32-36.

[6] 殷勇，陈健德.儿童大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎诊疗理念与实践［J］.临床儿科杂志，2024，42（3）：177-181.

[7] YIN Yong， CHEN Jiande.Diagnosis and treatment philosophy and practice of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］. Journal of Clinical Pediatrics，2024，42（3）：177-181.

[8] 张勇，王影，代树栋，等.维生素A、维生素D辅助儿童重症支原体肺炎治疗的效果［J］. 西北药学杂志，2024，39（2）：159-164.

[9] ZHANG Yong， WANG Ying， DAI Shudong，et al. Effect of vitamin A and vitamin D in the adjuvant treatment of children with serious Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］. Northwest Pharmaceutical Journal，2024，39（2）：159-164.

[10] 周海康.甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体大叶性肺炎的疗效分析［J］. 系统医学，2021，6（15）：86-88.

[11] ZHOU Haikang.Efficacy analysis of methylprednisolone combined with azithromycin in the treatment of Mycoplasma pneumoniae lobar pneumonia in children［J］. Systems Medicine，2021，6（15）：86-88.

[12] 国家卫生健康委员会，赵顺英，钱素云，等.儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）［J］. 传染病信息，2023，36（4）：291-297.

[13] National Health Commission， ZHAO Shunying， QIAN Suyun，et al. Guidelines for diagnosis and treatment of Mycoplasma pneumoniae in children（2023）［J］. Infectious Disease Information，2023，36（4）：291-297.

[14] 凌建丰.阿奇霉素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗小儿重症支原体肺炎的疗效探讨［J］. 中外医疗，2023，42（34）：107-110.

[15] LING Jianfeng.Exploring the efficacy of azithromycin combined with methylpredniso-lone sodium succinate in the treatment of pediatric severe mycoplasma pneumonia［J］. China Foreign Medical Treatment，2023，42（34）：107-110.

[16] 范素芳，孟宪坤，赵桂金，等.多西环素联合地塞米松治疗肺炎支原体肺炎患儿的疗效及对相关指标的影响［J］.中国妇幼保健，2021，36（24）：5708-5711.

[17] FAN Sufang， MENG Xiankun， ZHAO Guijin，et al. Effects of doxycycline combined with dexamethasone on children with mycoplasma pneumonia［J］. Maternal & Child Health Care of China，2021，36（24）：5708-5711.

[18] 李平洋，温晓莉，周雯敏.多西环素治疗小儿支原体肺炎的临床效果及安全性［J］. 临床合理用药，2024，17（34）：152-154.

[19] LI Pingyang， WEN Xiaoli， ZHOU Wenmin.Clinical efficacy and safety of doxycycline in the treatment of pediatric mycoplasma pneumonia［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2024，17（34）：152-154.

[20] 庞卫花，刘永涛，曹智丽，等.支原体肺炎患儿肺泡灌洗液MP-DNA载量、免疫炎性指标与治疗效果的关系研究［J］.河北医药，2020，42（6）：857-860.

[21] PANG Weihua， LIU Yongtao， CAO Zhili，et al. Study on the correlation between MP-DNA load，immune inflammatory indexes in bronchoalveolar lavage fluid of children with mycoplasma pneumonia and therapeutic effects［J］. Hebei Medical Journal，2020，42（6）：857-860.

[22] 周云连，倪晨.儿童肺炎支原体对大环内酯类抗菌药物的耐药现状及抗菌药物治疗的研究进展［J］. 浙江医学，2024，46（12）：1233-1238.

[23] ZHOU Yunlian， NI Chen.Resistance of Mycoplasma pneumoniae to macrolides in children and progress in antibacterial therapy［J］. Zhejiang Medical Journal，2024，46（12）：1233-1238.

[24] GUO Z， LIU L， GONG J，et al.Molecular features and antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates from paediatric inpatients in Weihai，China：Characteristics of M. pneumoniae in Weihai［J］.J Glob Antimicrob Resist，2022，28：180-184.

[25] 庞英， 雷勋明， 江南静， 等. 多西环素在儿童重症肺炎支原体肺炎中的应用价值［J］. 儿科药学杂志， 2021， 27（10）： 9-11.

[26] PANG Ying， LEI Xunming， JIANG Nanjing， et al. Application value of doxycycline in children with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］. Journal of Pediatric Pharmacy， 2021， 27（10）： 9-11.

[27] TONG L， HUANG S， ZHENG C， et al. Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children： Early recognition and management［J］. J Clin Med， 2022， 11（10）： 2824.

[28] 张道国， 杨青松， 赵新智. 复方福尔可定联合多西环素治疗儿童大环内酯类耐药支原体肺炎的临床研究［J］. 现代药物与临床， 2024， 39（9）： 2307-2311.

[29] ZHANG Daoguo， YANG Qingsong， ZHAO Xinzhi. Clinical study on compound pholcodine combined with doxycycline in treatment of macrolide-resistant mycoplasma pneumonia in children［J］. Drugs & Clinic， 2024， 39（9）： 2307-2311.

[30] SINGH S， KHANNA D， KALRA S. Minocycline and doxycycline： More than antibiotics［J］. Curr Mol Pharmacol， 2021， 14（6）： 1046-1065.

[31] 包君丽. 甲泼尼龙联合异丙托溴铵对小儿肺炎支原体肺炎患儿细胞间黏附分子-1和高迁移率族蛋白B1表达的影响［J］. 中国妇幼保健， 2024， 39（22）： 4440-4443.

[32] BAO Junli. Effects of methylprednisolone and ipratropium bromide on expression of intercellular adhesion molecule-1 and high mobility protein B1 in children with Mycoplasma pneumoniae ［J］. Maternal & Child Health Care of China， 2024， 39（22）： 4440-4443.

[33] 李丹丹， 刘新锋， 郎艳美， 等. 不同剂量甲泼尼龙联合布地奈德、阿奇霉素治疗难治性肺炎支原体肺炎患儿的疗效评价［J］. 川北医学院学报， 2024， 39（3）： 332-336.

[34] LI Dandan， LIU Xinfeng， LANG Yanmei， et al. Evaluation of therapeutic effects of different doses of methylprednisolone combined with budesonide and azithromycin in the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］. Journal of North Sichuan Medical College， 2024， 39（3）： 332-336.

[35] 吴雪， 方新友. 不同剂量甲泼尼龙辅治小儿支原体肺炎对其肺功能改善及预后的影响研究［J］. 中国处方药， 2022， 20（3）： 102-104.

[36] WU Xue， FANG Xinyou. Effects of different doses of methylprednisolone on improvement of lung function and prognosis of mycoplasma pneumonia in children［J］. Journal of China Prescription Drug， 2022， 20（3）： 102-104.

[37] 殷海珍. 多西环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的效果及对其免疫功能的影响［J］. 中国处方药， 2024， 22（11）： 159-162.

[38] YIN Haizhen. Doxycycline combined with sodium methylprednisolone succinate in the treatment of refractory mycoplasma pneumonia in children and its effect on immune function［J］. Journal of China Prescription Drug，2024，22（11）：159-162.

[39] 王旭颖.阿奇霉素联合孟鲁司特钠片对小儿支原体肺炎症状、肺功能及免疫功能的影响［J］. 中国处方药，2024，22（7）：88-90.

[40] WANG Xuying.Effects of azithromycin combined with Montelukast Sodium Tablets on symptoms，lung function and immune function in pediatric mycoplasma pneumonia［J］. Journal of China Prescription Drug，2024，22（7）：88-90.

[41] 张媛媛，贾伟娜.阿奇霉素联合孟鲁司特钠对支原体肺炎患儿免疫球蛋白、补体水平及炎症因子的影响［J］. 临床肺科杂志，2019，24（2）：289-292.

[42] ZHANG Yuanyuan， JIA Weina.Effect of azithromycin combined with montelukast on immunoglobulin，complement levels and inflammatory factors in children with mycoplasma pneumonia［J］.J ournal of Clinical Pulmonary Medicine，2019，24（2）：289-292.

[43] 周英杰.冲击剂量甲泼尼龙琥珀酸钠联合常规治疗对小儿重症支原体肺炎的疗效观察［J］.中国现代药物应用，2022，16（16）：136-138.

[44] ZHOU Yingjie.Efficacy observation of shock-dose methylprednisolone sodium succinate combined with conventional treatment on children with severe mycoplasma pneumonia［J］. Chinese Journal of Modern Drug Application，2022，16（16）：136-138.

[45] 临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识编写组，中华预防医学会医院感染控制分会，中国药理学会临床药理分会.临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识［J］. 中华医学杂志，2023，103（30）：2281-2296.

[46] Multidisciplinary Expert Consensus Writing Group for the Rational Use of Commonly Used Tetracycline Drugs in Clinical Practice，Hospital Infection Control Branch of the Chinese Preventive Medicine Association，Clinical Pharmacology Branch of the Chinese Pharmacological Society. Multidisciplinary expert consensus on the rational use of tetracyclines commonly used in clinical practice［J］. National Medical Journal of China，2023，103（30）：2281-2296.

基金资助

陕西省自然科学基础研究计划项目(S2021-JC-YB-2083)