肺泡灌洗联合布地奈德雾化辅助治疗儿童重症肺炎支原体肺炎的疗效及对患儿T淋巴细胞亚群及凝血功能的影响

Efficacy of alveolar lavage combined with budesonide nebulization in the adjuvant treatment of severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia and its impact on T lymphocyte subsets and coagulation function in children

摘要

目的 探讨肺泡灌洗联合布地奈德雾化治疗对重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）患儿肺功能、T淋巴细胞亚群及凝血功能的影响。 方法 选取2022年2月—2023年6月收治的98例SMPP患儿，根据治疗方案分为2组，每组49例。2组均予以常规治疗，在此基础上，对照组予以布地奈德雾化治疗，观察组予以肺泡灌洗联合布地奈德雾化治疗。比较2组的临床疗效及治疗前后第1秒用力呼气量/用力肺活量（forced expiratory volume in first second/forced vital capacity ratio，FEV₁/FVC）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、最大呼气中段流量（maximum mid-expiratory flow， MMEF）、超敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein， hs-CRP）、呼气峰流量（peak expiratory flow， PEF）、CD3⁺、纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）、CD4⁺、凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、CD4⁺/CD8⁺、活化部分凝血活酶时间（thromboplastin time，APTT）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、D-二聚体（D-dimer， D-D）。 结果 观察组的临床总有效率［89.80% （44/49）］高于对照组［67.35% （33/49）］，P<0.05；观察组的咳嗽消失时间、体温恢复时间、啰音消失时间及住院时间均短于对照组（P<0.05）；治疗后，观察组的FVC、FEV₁/FVC、PEF、MMEF均高于对照组，IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）；治疗后，观察组的CD3⁺、PT、APTT、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺均高于对照组，FIB、D-D均低于对照组（P<0.05）。 结论 肺泡灌洗与布地奈德雾化联合应用于SMPP患儿的治疗，可减轻炎症损伤，改善凝血功能，强化免疫调节，促进肺功能好转，从而改善临床症状，提升疗效。

Abstract

Objective To investigate the effects of alveolar lavage combined with budesonide nebulization on pulmonary function， T lymphocyte subsets， and coagulation function in children with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP）. Methods A total of 98 children with SMPP admitted to our hospital from February 2022 to June 2023 were selected and randomly divided into 2 groups， with 49 cases in each group. Both groups received conventional treatment. On this basis， the control group received budesonide nebulization， while the observation group received alveolar lavage combined with budesonide nebulization. Clinical efficacy， as well as the forced expiratory volume in first second/forced vital capacity ratio （FEV₁/FVC）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， maximum mid-expiratory flow （MMEF）， high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， peak expiratory flow （PEF）， CD3⁺， fibrinogen （FIB）， CD4⁺， prothrombin time （PT）， CD4⁺/CD8⁺， activated partial thromboplastin time （APTT）， forced vital capacity （FVC） and D-dimer （D-D） before and after treatment were compared between the 2 groups. Results The total effective rate in the observation group was 89.80% （44/49）， significantly higher than the 67.35% （33/49） in the control group （P<0.05）. The cough disappearance，body temperature recovery， rale disappearance and hospitalization time of the observation group were shorter than those of the control group （P<0.05）. After treatment，the levels of FVC， FEV₁/FVC， PEF and MMEF in the observation group were higher than those in the control group，and the levels of IL-6， TNF-α and hs-CRP were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， CD3⁺， PT， APTT， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ in the observation group were higher than those in the control group， FIB and D-D were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Alveolar lavage combined with budesonide nebulization in the treatment of children with SMPP can reduce inflammatory injury， improve coagulation function， strengthen immune regulation， promote lung function improvement， thereby improve clinical symptoms and improving efficacy.

关键词

肺泡灌洗 / 布地奈德 / SMPP / 肺功能 / T淋巴细胞亚群 / 凝血功能

Key words

alveolar lavage / budesonide / severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia / pulmonary function / T lymphocyte subsets / coagulation function

肺炎支原体感染是儿童肺炎的常见类型，症状持续加重会进展为重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP），患儿呼吸困难症状严重、持续高热，还可能引发肺外并发症，若控制不佳，会导致病情进一步恶化，增加病危的风险^［1-2］。纤维支气管镜技术兼具诊断及治疗双重功能。通过微型纤维镜检查可确定病变部位，灌洗清除堆积分泌物，疏通呼吸道，且可定位实施靶向治疗，有利于增强药效^［3］。临床研究证实^［4］，早期实施纤维支气管镜介入术可有效降低并发症发生的风险，提高疗效。布地奈德是治疗呼吸系统疾病的常用药物，可缓解呼吸道炎症反应，解除支气管痉挛^［5］。SMPP患儿接受纤维支气管镜肺泡灌洗的同时，增加布地奈德靶向治疗，能缩短药物起效时间，或可增强治疗效果。目前临床关于两者联合治疗SMPP的报道较少。本研究探究布地奈德雾化联合肺泡灌洗应用于SMPP患儿中的临床效果，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

回顾性选取2022年2月—2023年6月本院收治的98例SMPP患儿作为研究对象，依据治疗方案不同分为对照组和观察组，每组49例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

诊断标准：参照《诸福棠实用儿科学》^［6］中的相关内容拟定SMPP诊断标准。①患儿表现出明显气促、三凹征阳性、心动过速、口唇发绀等症状，或伴有血压降低；②影像学检查显示，肺部出现大片实质浸润，可累及肺段、肺叶，或多叶；③规范使用大环内酯类药物≥7 d仍无明显改善，或发热持续≥10 d；④伴有严重并发症（坏死性肺叶、肺不张、胸腔积液、肺脓肿等）。

纳入标准：①符合SMPP的诊断标准；②年龄为2~12岁；③临床资料完整。

排除标准：①伴有先天性心脏病、严重心律失常者；②存在出血倾向或凝血功能障碍者；③不能耐受支气管镜灌洗治疗者；④伴有先天性气道发育异常、存在占位性病变者；⑤合并精神类疾病者；⑥存在心、肝、脾、肺等严重功能障碍者；⑦近期接受免疫抑制剂或调节剂干预者；⑧存在哮喘病史者；⑨合并其他慢性感染性疾病者；⑩存在免疫系统疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予常规治疗。阿奇霉素（规格为0.5 g，湖北科益药业有限责任公司）以10 mg·kg^-1·d^-1静脉滴注；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠［规格为2.0 g（按C₂₂H₃₀O₅计），津药和平（天津）制药有限公司］以2 mg·kg^-1·d^-1静脉滴注；同时给予退热、止咳、吸氧等对症治疗措施。

在常规治疗的基础上，对照组予以布地奈德（规格为2 mL∶1 mg，长风药业股份有限公司）雾化治疗，1 mg布地奈德混悬液与4 mL生理盐水混合均匀后以面罩给氧方式雾化吸入，每日2次，连续治疗7 d。

在对照组治疗的基础上，观察组加用肺泡灌洗治疗。所有患儿均符合支气管镜灌洗治疗指征。术前以1%利多卡因（规格为20 mL∶0.4 g，湖南科伦制药有限公司）实施局部麻醉，用0.2 mg·kg^-1咪达唑仑（规格为3 mL∶15 mg，江苏九旭药业有限公司）静脉推注实施镇静，用Olympus BF XP-260F型电子支气管镜实施支气管镜检查，镜身外径有2.8、4.0 mm，依据患儿年龄及体质量选择合适的外径，一边麻醉，一边经一侧（先健侧后患侧）鼻孔进镜，同时密切观察患儿鼻腔、咽喉、气管、支气管等部位的状态，注意观察是否存在水肿、充血、坏死、溃疡或分泌物，确定病变部位后，以生理盐水灌洗管腔，若黏液栓堵塞严重，吸出困难，则采用活检钳清除分泌物后二次灌洗吸出。肺泡灌洗后采用布地奈德雾化吸入治疗，具体操作同对照组。治疗过程中密切监护患儿的生命体征，治疗后指导患儿禁食、禁水2 h，继续给予吸氧护理2 h，警惕是否存在不良反应或并发症。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

根据文献^［6］拟定疗效评价标准。显效：治疗7 d后患儿的临床症状和体征消失，肺部X线检查显示病灶恢复正常；有效：患儿的临床症状和体征显著缓解，肺部病灶有好转；无效：患儿的临床症状和体征未改善或加重，肺部病灶未见好转。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 症状改善时间、住院时间

每日观察患儿临床症状的变化情况，统计咳嗽消失、体温恢复、啰音消失的时间，记录住院时间。

2.2.3 肺功能

于治疗前后，用S-980AⅢ型全自动肺功能仪（四川思科达科技有限公司）测定用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气量/用力肺活量比值（forced expiratory volume in first second/forced vital capacity ratio，FEV₁/FVC）、呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）及最大呼气中段流量（maximum mid-expiratory flow，MMEF）。

2.2.4 生化指标

于治疗前后，分别抽取2组患儿的晨起空腹静脉血6 mL。取样本2 mL，以3 000 r·min^-1（半径10 cm）离心10 min，取上清液保存待检，用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。取样本2 mL，置于抗凝管中，加入对应试剂，避光孵育10 min，室温下以1 500 r·min^-1离心5 min，弃上清液，用BriCyte E6型流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子有限公司）检测CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺。取样本2 mL，离心取血浆保存待检，用Latex乳胶凝聚法测定凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时间（thromboplastin time，APTT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）。

2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”描述，比较行χ²检验；计量资料均符合方差齐性及正态分布，用（\overline{x}±s）表示，比较行t检验，组内比较行配对t检验，组间比较行独立t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组的临床总有效率（89.80%）高于对照组（67.35%），P<0.05。见表2。

3.2 症状改善时间及住院时间的比较

与对照组比较，观察组的住院时间及咳嗽消失、体温恢复、啰音消失时间均较短（P<0.05）。见表3。

3.3 肺功能指标的比较

治疗前，2组的FVC、FEV₁/FVC、PEF及MMEF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的FVC、FEV₁/FVC、PEF及MMEF均高于对照组（P<0.05），且观察组FVC、FEV₁/FVC、PEF及MMEF治疗前后的差值均大于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 炎症反应指标的比较

治疗前，2组的IL-6、TNF-α及hs-CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的IL-6、TNF-α及hs-CRP均低于对照组（P<0.05），且观察组治疗前后IL-6、TNF-α及hs-CRP的差值均大于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 T淋巴细胞亚群的比较

治疗前，2组的CD4⁺、CD3⁺、CD4⁺/CD8⁺比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的CD4⁺/CD8⁺、CD3⁺、CD4⁺均高于对照组（P<0.05），且观察组治疗前后CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺的差值均大于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 凝血功能指标的比较

治疗前，2组的PT、APTT、FIB及D-D比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的PT、APTT均高于对照组，FIB和D-D均低于对照组（P<0.05），且观察组PT、APTT、FIB及D-D治疗前后的差值均大于对照组（P<0.05）。见表7。

4 讨论

SMPP患儿肺部病变范围大或可出现大片实质浸润，且疾病进展快、迁延不愈，从而降低呼吸功能，最终导致疾病不良进展^［7］。临床研究^［8］证实，SMPP的发生与肺炎支原体的侵入、气管上皮细胞吸附作用、免疫功能异常等相关，及时疏通呼吸道、抑制病菌侵袭肺组织是SMPP的基础治疗原则。

布地奈德是治疗呼吸系统感染的常用药物，可减轻气道炎症，抑制分泌腺体的活性，抑制气道过度反应，缓解呼吸困难、发绀等症状，且不良反应少，治疗效果可靠^［9］。应用纤维支气管镜肺泡灌洗可明确病灶位置，通过生理盐水灌洗直接清除过量黏液等分泌物，随后注入布地奈德，提高病灶处药物的浓度，提高药物的吸收和利用率^［10］。本研究结果显示，观察组的总有效率为89.80%，显著高于对照组（67.35%），且临床症状好转时间均短于对照组，治疗后肺功能指标均优于对照组（P<0.05），表明在常规治疗的基础上，进行布地奈德联合肺泡灌洗治疗，可显著改善SMPP患儿的临床症状，恢复肺功能，提升治疗效果，这与蒋美红等^［11］的研究结果一致。一方面，纤维支气管镜肺泡灌洗能深入气道，有效清除呼吸道中的痰液和痰栓，恢复患儿的呼吸功能，且灌洗感染部位能降低病原菌的数量，削弱病菌感染强度；另一方面，在明确病灶位置的基础上，给予布地奈德针对性治疗，能更好地发挥抗感染作用，从而缩短临床症状缓解时间，提升治疗效果^［12］。SMPP患儿由肺炎支原体感染引起，致病微生物侵袭呼吸道黏膜，启动机体防御机制，造成炎性分泌物大量堆积，阻碍呼吸及排痰，降低气管通气功能，诱发呼吸障碍，该过程伴随过度炎症反应和免疫功能紊乱^［13］。hs-CRP是高度敏感的炎症反应蛋白，TNF-α参与机体的免疫应答过程，IL-6介导机体炎症反应的级联效应^［14］。而CD4⁺、CD3⁺、CD4⁺/CD8⁺为T淋巴细胞标志物，在细胞及体液免疫应答过程中发挥重要作用^［15］。本研究中，治疗后2组的CD4⁺、CD3⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于治疗前，IL-6、hs-CRP、TNF-α均低于治疗前（P<0.05），表明施以布地奈德治疗对减轻炎症反应、提升免疫功能具有积极作用，且观察组治疗后炎症及T淋巴亚群相关指标的改善程度均优于对照组（P<0.05），表明联合治疗的效果更优。谢波等^［16］研究发现，在鼻高流量湿化氧疗的基础上，联合肺泡灌洗治疗重症肺炎合并呼吸衰竭患者可抑制炎性因子的表达，与本研究的结果相似。肺泡灌洗操作安全，在不造成呼吸道二次损伤的基础上，多次灌洗可清除分泌物、致病微生物，改善内部微环境，缓解呼吸道症状，同时可将药物直接灌注至病变部位，能直接且快速地杀灭致病微生物，促进局部炎症吸收，促进机体功能好转，改善免疫功能^［17］。

魏妮等^［18］研究发现，D-D、纤维蛋白原等凝血指标可反映重症肺炎患者的病情程度。本研究同样发现SMPP患儿的凝血指标处于异常状态。SMPP患儿因呼吸道症状，机体会出现不同程度的缺氧、缺血，加之致病微生物侵袭气道组织，引起血管内皮组织损伤，启动凝血机制，影响凝血功能，还可能导致微血管结构改变及功能障碍，影响血供，加重病情^［19］。健康状态下，机体凝血与纤溶机制相互作用、相互影响，处于动态平衡，当感染肺炎支原体时，血管细胞损伤，凝血功能增强，抗凝与凝血平衡失调，FIB、D-D水平降低^［20］。PT、APTT是评估外源性、内源性凝血功能的高灵敏性指标^［21-22］。本研究结果显示，治疗后，观察组的PT、APTT均高于对照组，FIB、D-D均低于对照组（P<0.05），表明联合治疗可调节机体凝血功能，这可能是因为肺泡灌洗与布地奈德联合治疗可直接作用于病灶，抑制病原菌侵袭，减轻炎症介质对血管内皮细胞的损伤，进而改善机体凝血功能，促进病情恢复。

综上所述，布地奈德雾化联合肺泡灌洗治疗SMPP患儿，可调节机体炎症过程及免疫功能，改善凝血功能，增强肺功能，从而缓解临床症状，提升疗效。本研究存在一定局限，本研究中2组布地奈德的使用方式不同，推测2组治疗效果的差异不仅与增加肺泡灌洗治疗有关，也可能与布地奈德的给药方式不同有关，继而导致药效发挥效力不同。布地奈德不同给药方式是否会对治疗结果造成显著影响尚不清楚，未来可通过随机对照试验进行进一步的探讨。

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基金资助

2021年四川省医学（青年创新）科研课题(S21245)