微生态制剂联合阿奇霉素治疗肺炎支原体肺炎合并哮喘患儿的效果

Effects of probiotics combined with azithromycin in children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia complicated by asthma

摘要

目的 观察微生态制剂联合阿奇霉素（azithromycin，AZM）对肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）合并支气管哮喘（bronchial asthma，BA）患儿临床症状及血清γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、基质金属蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）的影响。 方法 选取2022年1月—2024年4月收治的92例MPP合并BA患儿作为研究对象，用随机数字表法分为常规组和微生态制剂组，每组46例。2组患儿入院后均给予止咳、平喘、镇静常规治疗，常规组在此基础上给予AZM治疗，微生态制剂组在常规组治疗的基础上加用微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊。比较2组患儿治疗前后的临床指标、症状评分［哮喘控制测试量表（Asthma Control Test，ACT）、咳嗽症状量表］、血清炎性因子［白细胞计数（white blood cell count，WBC）、IFN-γ、TIMP-1、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-13、IL-6、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］、胃肠激素［胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MLT）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）］、肠道菌群（双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌）及治疗期间不良反应的发生情况。 结果 微生态制剂组的咳嗽症状缓解时间、发热缓解时间、住院时间均短于常规组（P<0.05）。治疗后，2组的哮喘控制测试量表（Asthma Control Test，ACT）评分均升高，咳嗽症状量表评分均降低（P<0.05），且治疗后组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，2组的IFN-γ均升高（P<0.05），WBC、TIMP-1、IL-4、IL-13、IL-6、CRP均降低（P<0.05），且治疗后组间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后，2组的GAS、MLT、VIP均降低（P<0.05），且微生态制剂组均低于常规组（P<0.05）。治疗后，2组的双歧杆菌、乳酸杆菌水平均升高（P<0.05），大肠杆菌水平均降低（P<0.05），且治疗后组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊联合AZM治疗MPP合并BA患儿的疗效显著，可有效缓解临床症状，调节体内炎性因子水平及肠道菌群失衡，且安全性较好。

Abstract

Objective To observe the effects of probiotics combined with azithromycin （AZM） on clinical symptoms and serum levels of interferon-γ （IFN-γ） and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 （TIMP-1） in children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） complicated by bronchial asthma （BA）. Methods A total of 92 children with MPP complicated by BA admitted to our hospital from January 2022 to April 2024 were selected as study subjects and randomly divided into a conventional group and a probiotics group， with 46 cases in each group.All children received routine treatments including cough relief， asthma control， and sedation upon admission. The conventional group was treated with AZM， while the probiotics group received Bifidobacterium Triple Viable Capsules in addition to the conventional treatment. Clinical indicators， symptom scores before and after treatment ［Asthma Control Test （ACT） and cough symptom scale］， serum inflammatory factors ［white blood cell count （WBC）， IFN-γ， TIMP-1， interleukin-4 （IL-4）， IL-13， IL-6， and C-reactive protein （CRP）］， gastrointestinal hormones ［gastrin （GAS）， motilin （MLT）， and vasoactive intestinal peptide （VIP）］， intestinal microbiota levels （Bifidobacterium，Lactobacillus， and Escherichia coli）， and adverse reactions during treatment were compared between the 2 groups. Results The probiotics group had significantly shorter times to cough relief， fever relief，and hospital stay compared with the conventional group （P<0.05）. After treatment， ACT scores increased and cough symptom scores decreased in both groups （P<0.05）， with significant differences between groups （P<0.05）.Serum IFN-γ levels increased （P<0.05）， while WBC， TIMP-1， IL-4， IL-13， IL-6， and CRP levels decreased （P<0.05） in both groups， with significant differences between the 2 groups （P<0.05）. GAS， MLT， and VIP levels decreased in both groups （P<0.05）， with the probiotics group showing lower levels than the conventional group （P<0.05）. Bifidobacterium and Lactobacillus levels increased （P<0.05）， while E. coli levels decreased （P<0.05） in both groups， with significant differences between the 2 groups （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Bifidobacterium Triple Viable Capsules and AZM is effective in treating children with MPP complicated by BA. It can significantly alleviate clinical symptoms and regulate the levels of inflammatory factors and intestinal microbiota balance， with good safety.

关键词

双歧杆菌 / 阿奇霉素 / 肺炎支原体肺炎 / 哮喘 / 肠道菌群 / 炎性因子

Key words

bifidobacterium / azithromycin / Mycoplasma pneumoniae pneumonia / asthma / intestinal microbiota / inflammatory factors

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是引起儿童肺炎的常见致病微生物，可引起咳嗽、气促、咽痛等呼吸道症状，严重者可出现呼吸困难和缺氧^［1］。既往研究发现，由MP感染导致的气道高反应性是诱发支气管哮喘（bronchial asthma，BA）发作的重要影响因素^［2］。肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）合并BA将加重患儿气道阻塞性病变的程度，严重威胁患儿的生命安全，增加疾病治疗难度。目前，临床主要采用抗菌药物、糖皮质激素等药物进行治疗。其中阿奇霉素（azithromycin，AZM）属于第2代大环内酯类药物，是目前治疗儿童MPP的首选抗菌药物，其具有疗程短、易耐受、不良反应少和儿童使用无明显禁忌等优势^［3］。但近年来，有研究发现儿童在使用AZM后常出现腹泻和呕吐等不良反应，可能与AZM引发的肠道菌群紊乱有关^［4］。对此，需使用肠道益生菌进行缓解，双歧杆菌三联活菌胶囊是临床常使用的肠道益生菌制剂，不仅对肠道菌群失调相关的消化道症状有较好的改善效果，还可通过调节机体免疫功能控制BA患儿疾病的发展^［5］。基质金属蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）是一种细胞外基质金属蛋白酶组织抑制剂，其通过与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）结合并抑制其活性，阻止细胞外基质的过度降解，这对维持组织的完整性和稳定性至关重要，在儿童MPP病程中，炎性细胞释放大量细胞因子和趋化因子，致使MMPs/基质金属蛋白酶抑制剂（MMPs/TIMPs）失衡，进而引发气道壁结构异常、肺实质破坏及间质增生等病理改变^［6］。本研究探究双歧杆菌三联活菌胶囊联合AZM对肺炎支原体肺炎合并BA患儿临床症状、炎性因子水平及肠道菌群的影响。

1 一般资料

选取2022年1月—2024年4月本院收治的92例MPP合并BA患儿作为研究对象。用随机数字表法分为常规组和微生态制剂组，每组46例。2组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准，所有患儿家属均签署知情同意书。

纳入标准：①诊断为MPP^［7］，明胶颗粒凝集试验单次MP抗体滴度≥1∶160；②合并BA^［8］；③年龄为6~12岁；④近1个月内未使用过免疫抑制剂。

排除标准：①伴有胃肠道疾病、肝肾功能不全者；②对本研究所使用的药物过敏者；③依从性较差，临床资料不全者。

样本量计算公式：n={\left[\frac{{\left(t_{\mathrm{2}\alpha }+t_{\mathrm{2}\beta }\right)}^{\mathrm{2}}s}{\delta }\right]}^{\mathrm{2}}，设定检验水准α=0.05，信度系数β=0.2，允许误差δ=11，样本标准差S=23，计算可得n=37，即微生态制剂组和常规组应各纳入37例。考虑到样本的遗失、剔除和脱落，为了减少误差，样本量再扩大20%（不依从率10%，脱失率10%），最后确定微生态制剂组和常规组应纳入的最低样本含量为各44例。本研究中微生态制剂组、常规组例数均>44例，符合最低样本量要求。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患儿入院后均给予常规治疗。

在常规治疗的基础上，常规组静脉滴注阿奇霉素注射液（规格为2 mL∶0.25 g，湖北潜江制药股份有限公司）10 mg·kg^-1，每日1次，连续治疗5 d后停药4 d。再口服阿奇霉素片（规格为0.25 g×6 s，浙江泰利森药业有限公司）10 mg·kg^-1，每日1次，于饭后2 h口服，连续治疗5 d后停药。

在常规组治疗的基础上，微生态制剂组加用双歧杆菌三联活菌胶囊（规格为210 mg×36粒，晋城海斯制药有限公司）治疗，每次210 mg，每日2次，在使用阿奇霉素后间隔2 h口服，连续治疗14 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

2.2.1.1 临床指标

记录2组患儿的咳嗽症状缓解时间、发热缓解时间及住院时间。

2.2.1.2 临床症状评分

于治疗前后，采用哮喘控制测试量表（Asthma Control Test，ACT）^［9］分别对2组的哮喘情况进行评估。评分<18分，为哮喘未控制；评分为18~22分，为哮喘部分控制；评分为>22~27分，为哮喘控制状态。于治疗前后，采用咳嗽症状量表^［10］分别对2组的咳嗽情况进行评估，根据日间和夜间咳嗽情况分别计0~3分，总分越高表示咳嗽发生的频率越高。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 血清炎性因子

于治疗前后，分别采集2组的空腹静脉血，用血细胞分析仪检测白细胞计数（white blood cell count，WBC），用酶联免疫吸附试验检测血清γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、TIMP-1、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-13、IL-6、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。

2.2.2.2 胃肠激素

于治疗前后，分别采集2组的空腹静脉血，用电化学发光法检测胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MLT）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）水平。

2.2.2.3 肠道菌群水平

于治疗前后，分别取2组的新鲜粪便，加入PBS充分振荡混匀后离心，使用PCR检测双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌水平。

2.2.2.4 不良反应

统计2组患儿治疗期间腹泻、恶心呕吐、头痛等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料（年龄、临床指标、血清炎性因子水平等）符合正态分布，以（\overline{x}±s）描述，比较采用独立样本t检验或配对t检验；计数资料（性别、BA程度、不良反应等）以“例（%）”描述，比较行秩和检验或χ²检验或连续性校正χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床指标的比较

微生态制剂组的咳嗽症状缓解时间、发热缓解时间、住院时间均短于常规组（P<0.05）。见表2。

3.2 临床症状评分的比较

治疗后，2组的ACT评分均升高，咳嗽症状量表评分均降低（P<0.05），且治疗后组间比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 血清炎性因子的比较

治疗后，2组的IFN-γ均升高（P<0.05），WBC、TIMP-1、IL-4、IL-13、IL-6、CRP均降低（P<0.05），且治疗后组间比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 胃肠激素的比较

治疗后，2组的GAS、MLT、VIP均降低（P<0.05），且微生态制剂组均低于常规组（P<0.05）。见表5。

3.5 肠道菌群的比较

治疗后，2组的双歧杆菌、乳酸杆菌水平均升高（P<0.05），大肠杆菌水平均降低（P<0.05），且治疗后组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3.6 不良反应

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

MP是引发儿童呼吸道感染的常见病原体，MP感染可见于各年龄段儿童，但以学龄期儿童较为常见，其不仅会造成一定的肺部损伤，还可能伴发脑膜炎、心肌炎等自身免疫疾病，严重危害儿童健康，MP感染控制和防治已成为儿科临床关注的重点之一^［11］。当MPP合并BA时，可显著提高气道阻塞与气流受限，加重肺功能障碍，促使病情进展，需积极控制感染，选择安全、有效的治疗方案具有重要的临床意义^［12］。

本研究结果显示，微生态制剂组的咳嗽症状缓解时间、发热缓解时间、住院时间、咳嗽症状量表评分均低于常规组，ACT评分高于常规组，表明双歧杆菌三联活菌胶囊联合AZM可有效缓解MPP合并BA患儿的发热、咳嗽、哮喘症状，使其尽快恢复，这与马其波等^［13］的研究结果相符。肠黏膜是人体最大的免疫器官，对内毒素和机体内源性微生物侵害有阻止作用，肠道内菌群的平衡可对机体的免疫能力起到调控作用，相关临床研究证实，肠道免疫系统促进保护性的固有和适应性免疫应答，从而维持机体对有益菌群和抗原的免疫耐受，一旦肠道菌群的动态平衡被打破，将导致过敏性疾病及多种慢性炎症疾病的发生^［14］。双歧杆菌三联活菌胶囊是由双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌肠道有益菌制成的复方制剂，对由肠道菌群失调引发的急慢性腹泻、消化不良、腹胀等相关疾病均有较好的治疗效果^［15］。在对MPP进行常规治疗的基础上使用双歧杆菌三联活菌胶囊可直接补充肠道有益菌，抑制肠道内某些致病菌，降低肠道内毒素的积累，维持肠道正常蠕动，调节肠道菌群平衡，调控全身免疫功能，从而更好地控制MPP和BA的疾病进展，缓解典型症状。

既往研究证实，机体Th1/Th2失衡与MPP、BA的发生和发展密切相关。Th1细胞参与细胞免疫，主要分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子。Th2细胞参与体液免疫，主要分泌IL-4、IL-6、IL-13细胞因子，肺炎支原体感染后出现的机体免疫炎症反应可导致IL-2、IL-4、IFN-γ等多种炎症反应介质的水平升高，Th1/Th2平衡改变，Th1功能下降，IFN-γ水平降低，IL-4、IL-6、IL-13水平升高，促使嗜酸性粒细胞聚集和IgE分泌，气道高反应性增加，出现BA症状^［16］。TIMP-1是多氨基酸残基的糖基化蛋白，在多种炎症性疾病的进展中发挥作用，可通过抑制MMP-9的活性，保护和修复细胞外基质和基底膜^［17］。此外，在儿童MPP发病时，WBC、CRP水平通常会升高，若出现明显升高，提示可能存在严重感染或合并其他病原菌感染，WBC、CRP水平可用于判断病情的严重程度。同时，对于指导治疗和评估预后也具有重要意义。本研究结果显示，治疗后，微生态制剂组的IFN-γ水平均高于常规组，WBC、TIMP-1、IL-4、IL-13、IL-6、CRP水平均低于常规组，表明双歧杆菌三联活菌胶囊联合AZM治疗可有效改善MPP合并BA患儿体内Th1/Th2失衡，调节炎性因子水平，从而控制病情进展。

在肠道主要的定植菌中，大肠杆菌属于条件致病菌，双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌属于有益菌。本研究结果显示，治疗后，微生态制剂组的双歧杆菌、乳酸杆菌水平明显低于常规组，大肠杆菌水平低于常规组，表明双歧杆菌三联活菌胶囊联合AZM治疗可有效改善MPP合并BA患儿的肠道菌群紊乱情况。肠道微生物群衍生的短链脂肪酸可促进微生物群抗原特异性Th1细胞IL-10的产生，增加Th1细胞因子的分泌，并抑制Th2细胞分泌IL-4等炎性因子，从而维持肠道的动态平衡和免疫功能，故使用双歧杆菌三联活菌胶囊能显著改善肠道黏膜免疫屏障功能，在一定程度上缓解患儿的肺炎、BA症状^［18-19］。

综上所述，微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊联合AZM治疗MPP合并BA患儿的疗效显著，可有效缓解临床症状，调节体内炎性因子水平、肠道菌群失衡，且安全性较好。本研究存在一定局限性，如样本量较小、仅评估了短期治疗效果、未结合影像学更深入和全面地探讨该治疗方案的作用机制等，未来还需进一步验证微生态制剂联合AZM治疗的有效性和安全性。

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基金资助

2019无锡市卫生健康委科研项目(Q202136)