聚氧乙烯相对分子质量和抗氧剂用量对帕利哌酮缓释片溶出行为的影响

Effect of molecular weight of polyethylene oxide and the amount of antioxidant on the dissolution profiles of Paliperidone Sustained-Release Tablets

摘要

目的 考察不同相对分子质量的聚氧乙烯对帕利哌酮缓释片溶出行为的影响，筛选适宜相对分子质量的聚氧乙烯，以实现自制制剂与原研制剂溶出行为的一致性。 方法 采用湿法制粒工艺制备双层片芯，对片芯进行双层包衣；考察含不同相对分子质量的聚氧乙烯及不同用量抗氧剂制剂的溶出曲线，并与原研制剂比较，明确药物层、推动层聚氧乙烯相对分子质量及抗氧剂对药物溶出的影响。 结果 药物层采用聚氧乙烯N80（相对分子质量200 000）、推动层采用聚氧乙烯Coagulant（相对分子质量5 000 000）时，可有效保证自制制剂与原研制剂溶出行为一致；加入质量分数为0.04%的抗氧剂可有效抑制储藏过程中因聚氧乙烯断链导致的溶出加快现象。 结论 通过优化聚氧乙烯的相对分子质量及抗氧剂的用量，可降低生产工艺难度，为帕利哌酮缓释片的低成本、高质量产业化生产提供支持。

Abstract

Objective To investigate the effect of polyethylene oxide （PEO） with different molecular weights on the dissolution behavior of Paliperidone Sustained-Release Tablets， and to screen PEO with an appropriate molecular weight to achieve consistency in dissolution behavior between the self-prepared formulation and the reference listed drug. Methods Double-layer tablet cores were prepared using wet granulation， followed by double-layer coating. Dissolution curves were analyzed for formulations incorporating various molecular weights of PEO and antioxidants. The effects of PEO molecular weight in drug layer and push layer， as well as the antioxidant， on drug release were clarified. Results Utilizing PEO N80 （molecular weight 200 000） in the drug layer and PEO coagulant （molecular weight 5 000 000） in the push layer effectively aligned the dissolution profile of the developed formulation with that of the original product. The addition of 0.04% antioxidant significantly mitigated accelerated dissolution resulting from PEO chain degradation during storage. Conclusion By optimizing the molecular weight of PEO and the amount of antioxidant， the difficulty of the production process can be reduced， providing support for the low-cost and high-quality industrial production of Paliperidone Sustained-release Tablets.

Graphical abstract

关键词

帕利哌酮缓释片 / 聚氧乙烯 / 抗氧剂 / 溶出行为

Key words

Paliperidone Sustained-Release Tablets / polyethylene oxide / antioxidant / dissolution profile

帕利哌酮作为非典型抗精神病药利培酮的主要代谢产物，通过阻断5-羟色胺受体与神经递质多巴胺受体发挥抗精神病作用，可有效改善精神分裂症患者的临床症状^［1-2］。该药物适用于精神分裂症急性期的治疗，能够快速缓解症状，对精神分裂症的阳性及阴性症状均具有疗效，且安全性较高，不良反应发生率低，可改善患者的个人生活能力及社会功能^［3-4］。

美国强生公司研发的帕利哌酮缓释片于2006年在美国获批上市，商品名为芮达，其原研产品采用渗透泵型缓控释口服给药系统（oral osmotic，OROS）^［5］。该系统的三层渗透技术核心由2个药物层与1个推动层构成，借助渗透压实现药物释放，使药物在24 h内平稳释放，延长了药物的作用时间，可维持持续疗效。渗透泵制剂利用渗透压差调控药物释放，不依赖药物浓度，能够实现药物的零级释放，在药物治疗窗内达到并维持恒定、有效的血浆药物浓度，在一定程度上降低了不良反应发生率及给药频率^［6］。但原研制剂生产工艺复杂，生产周期长，成本较高，且需要对生产工艺参数进行精确控制，以保障成品质量。

本研究采用湿法制粒、双层包衣工艺，开发双层推拉式渗透泵帕利哌酮缓释片。通过探索不同相对分子质量的聚氧乙烯（polyethylene oxide，PEO）及抗氧剂的用量对帕利哌酮缓释片溶出曲线的影响，优选制剂处方，旨在制备质量均一、生产成本更低且体外释放行为与原研制剂一致的制剂。

1 仪器与试药

1.1 仪器

LSH-2型湿法混合制粒机（重庆市科旭制药机械设备制造有限公司）；ZP10A型旋转式压片机（北京新龙立智能科技有限公司）；P Lab型有孔包衣机（山东新马制药装备有限公司）；CER-D30M型实验型激光打孔机（武汉克瑞斯光电技术有限公司）；Labonce-9140A型电热恒温鼓风干燥箱（北京兰贝石恒温技术有限公司）；Vanquish型高效液相色谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）；FADT-1206RC型智能溶出试验仪（上海富科思分析仪器有限公司）；XSR205DU/A型电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 试药

帕利哌酮对照品（质量分数为99.5%，批号R096L0，德国Sigma-Aldrich公司）；芮达^®帕利哌酮原研制剂（规格为6 mg，批号20MD6995，美国强生公司）；帕利哌酮原料［批号40451210702，双鹤药业（商丘）有限责任公司］；聚氧乙烯N10（批号D682K1KPH5）、聚氧乙烯N80（批号D682L4LP15）、聚氧乙烯N60K（批号D682L8VPM2）、聚氧乙烯Coagulant（批号D682L2BPC3）、聚氧乙烯301（批号D682G9DPR1）、聚氧乙烯303（批号D682L3IPR3），均购自美国Specialty Products公司；羟丙甲纤维素E5（批号P011K84L02，美国Nutrition & Biosciences公司）；氯化钠（批号210417，河北华晨药业集团有限公司）；二丁基羟基甲苯（批号110620210501，湖南尔康制药股份有限公司）；红氧化铁（批号20201201，上海一品颜料有限公司）；硬脂酸镁（批号20210903，山东聊城阿华制药股份有限公司）；乙醇（批号210812，山东龙玉泉药用辅料有限公司）；丙酮（批号210617160B，南京化学试剂股份有限公司）；醋酸纤维素全配方包衣预混剂（批号SH646330）、胃溶型薄膜包衣预混剂（批号SH646332），均购自上海卡乐康包衣技术有限公司；纯化水（自制）。

2 方法

2.1 溶出曲线测定方法

按照《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020年版）四部通则0901第二法“溶出度与释放度测定法”^［7］及通则0512“高效液相色谱法”^［8］进行测定。

溶出方法：采用沉降篮，以含质量分数0.2%氯化钠的盐酸溶液500 mL作为溶出介质，转速为50 r·min^-1，依法操作。分别于4、8、12、16、20 h时，各取溶出液5 mL作为供试品溶液，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。

测定法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05 mol·L^-1甲酸铵缓冲液（pH 3.3）-乙腈-甲醇（75∶8∶17）为流动相；流速为1.5 mL·min^-1；柱温为35 ℃；检测波长为275 nm；进样体积为25 μL。

评价方法：采用相似因子（f₂）法^［9］评价自研制剂与原研制剂体外溶出曲线的相似程度。

2.2 有关物质测定方法

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以28 mmol·L^-1四丁基硫酸氢铵溶液-甲醇（90∶10）为流动相A，甲醇为流动相B，梯度洗脱，洗脱程序见表1；流速为0.9 mL·min^-1；柱温为40 ℃；检测波长为275 nm；进样体积为40 μL；以主成分外标法计算各杂质的量。

2.2.1 供试品溶液的制备

取本品5片，置于200 mL量瓶中，加入甲醇-乙腈（1∶1）适量，搅拌4 h，加磷酸盐缓冲液适量，继续搅拌3 h，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度线，离心，取上清液，滤过，即得。

2.2.2 对照品溶液的制备

取帕利哌酮对照品适量，精密称定，加甲醇适量溶解，并用磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1 mL中约含帕利哌酮0.3 μg的溶液。

3 筛选研究

3.1 自制制剂处方

3.1.1 药物层

帕利哌酮6 mg、聚氧乙烯105 mg、羟丙基甲基纤维素E5 8 mg、氯化钠11 mg、硬脂酸镁1.5 mg、二丁基羟基甲苯0.05 mg。

3.1.2 推动层

聚氧乙烯80 mg、羟丙基甲基纤维素E5 4.5 mg、氯化钠24 mg、二丁基羟基甲苯0.05 mg、红氧化铁1.3 mg、硬脂酸镁0.8 mg。

3.1.3 半透膜包衣层

醋酸纤维素全配方包衣预混剂45 mg。

3.1.4 美化包衣层

胃溶型薄膜包衣预混剂18 mg。

3.2 缓释片的制备工艺

制粒：分别按处方量称取药物层、推动层原辅料，除硬脂酸镁外的其他辅料采用湿法制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁进行总混。

压片：使用圆形冲模（直径为9 mm），按理论片质量进行压片。

包衣：依次进行半透膜包衣、激光打孔、固化及美化衣层包衣。

3.3 聚氧乙烯相对分子质量的考察

3.3.1 药物层聚氧乙烯相对分子质量的筛选

药物层中的聚氧乙烯在吸水后可快速水化，形成凝胶层，药物分布于其中形成混悬液。通常药物层中选用相对分子质量较低的聚氧乙烯型号，本研究选择聚氧乙烯N10（相对分子质量为100 000）、聚氧乙烯N60K（相对分子质量为2 000 000）和聚氧乙烯N80（相对分子质量为200 000）作为促渗透聚合物，按照3.1项下处方和3.2项下制备工艺制备样品，考察药物层不同相对分子质量的聚氧乙烯对帕利哌酮缓释片溶出行为的影响。

3.3.2 推动层聚氧乙烯相对分子质量的筛选

为使推动层能产生适宜的推动力，将药物层以混悬液形式匀速恒定地推出释药小孔，推动层中一般选用相对分子质量较高的聚氧乙烯型号。本研究选择聚氧乙烯Coagulant（相对分子质量为5 000 000）、聚氧乙烯301（相对分子质量为4 000 000）和聚氧乙烯303（相对分子质量为7 000 000）作为助推剂，按照3.1项下处方和3.2项下制备工艺制备样品，考察推动层不同相对分子质量的聚氧乙烯对帕利哌酮缓释片溶出行为的影响。

3.4 抗氧剂用量的筛选

参考原研制剂，以二丁基羟基甲苯为抗氧剂，分别制备未加入及加入不同量二丁基羟基甲苯的帕利哌酮缓释片，将其在60 ℃高温条件下放置30 d，考察溶出曲线及有关物质的变化情况。

3.5 中试样品的制备

按照3.1项下处方和3.2项下制备工艺制备3批中试样品，每批50万片，测定溶出曲线，计算与参比制剂比较的相似因子f₂，并考察在加速条件温度为（40±2） ℃、相对湿度 （75%±5%）下放置6个月后，溶出曲线及有关物质的变化情况。

4 结果

4.1 药物层聚氧乙烯相对分子质量筛选的结果

药物层聚氧乙烯的相对分子质量过高或过低均可能引发释药孔堵塞或药物沉淀等现象，进而影响释药行为。相对分子质量处于100 000~200 000的聚氧乙烯，因相对分子质量较低、分子间相互作用较弱，水分子更易渗入内部促使其水化；而相对分子质量过高的聚氧乙烯水化速度较慢，会导致药物释放滞后时间偏长，释放速率下降。因此，药物层中不宜选用相对分子质量较大的聚氧乙烯型号。实验结果表明，当药物层聚氧乙烯选用型号N80（相对分子质量约为200 000）时，自研制剂与原研制剂溶出行为一致（f₂=79），相关检测结果见表2，溶出曲线见图1。

4.2 推动层聚氧乙烯相对分子质量筛选的结果

促渗透聚合物产生的推动力是药物释放的主要动力，通常其相对分子质量、黏度及用量与膨胀性呈正相关。聚氧乙烯吸水膨胀后产生推动力，可将药物层的药物混悬液均匀恒速地推出释药小孔。不同型号的聚氧乙烯对体外溶出行为影响显著，其中聚氧乙烯Coagulant（相对分子质量约为5 000 000）的膨胀系数介于聚氧乙烯301和聚氧乙烯303之间，其对应的溶出曲线与原研制剂最为接近，因此确定推动层聚氧乙烯型号选择与原研制剂相同的聚氧乙烯Coagulant。相关检测结果见表3，溶出曲线见图2。

4.3 抗氧剂用量筛选的结果

在高温条件下，聚氧乙烯易发生氧化降解及断链现象，进而导致帕利哌酮溶出行为加快。参考原研专利（CN1684670）^［10］，在处方中加入二丁基羟基甲苯（butylated hydroxytoluene，BHT）可显著降低溶出曲线变快的幅度，其中少量的二丁基羟基甲苯（质量分数为0.04%）即可有效抑制帕利哌酮缓释片溶出行为的改变。经60 ℃放置30 d后，其溶出曲线仍与0 d时保持相似（f₂>50），相关检测结果见表4，溶出曲线见图3。同时杂质D（氧化降解杂质）的增幅亦有所降低，有关物质检测数据见表5。

4.4 中试放大样品的检测

放大生产3批样品，溶出曲线与参比制剂相比，f₂均大于50；在加速条件下放置6个月，溶出曲线、有关物质未发生明显变化，检测结果见表6，研究确定的自制制剂处方工艺合理可行。

5 讨论

PEO是环氧乙烷在高温、高压条件下经催化聚合生成的非离子型水溶性聚合物^［11-12］，因催化体系的差异，产品相对分子质量有所不同，目前市场上常见PEO相对分子质量范围为100 000~7 000 000。由于其具有较高的水溶性、较宽的相对分子质量分布、良好的可溶胀性、对生理pH的不敏感性（在pH 3~11范围内最稳定）及优良的生物相容性，PEO被广泛应用于缓控释制剂中，作为控制药物释放的亲水基质^［13-14］。

本研究以聚氧乙烯为控制释放基质，设计了双层结构的帕利哌酮缓释片，由药物层与推动层组成。当将该制剂置于水性介质中时，借助包衣膜的通透性，水分子进入膜内；随着水分子的持续渗入，渗透压调节剂聚氧乙烯发生溶胀、氯化钠溶解，进一步增大膜内外的渗透压差，促使水分子不断渗入片芯，药物层经水化在膜内形成均匀的混悬液；推动层则形成凝胶，通过膨胀力将药物混悬液从释药孔中按一定速度匀速推出。

推拉式双层控释制剂的溶出曲线通常包含3个阶段：无药物溶出的滞后阶段、溶出速率恒定阶段及溶出缓慢阶段^［15］。本研究以溶出曲线为考察指标，探究了药物层与推动层中使用不同相对分子质量聚氧乙烯对药物溶出行为的影响。PEO控制药物释放主要基于以下2个机制：一是聚合物吸水溶胀形成水凝胶层（水化过程）；二是药物在溶胀的聚合物中扩散并溶出释放^［16-17］。由于聚氧乙烯在不同pH范围内性质稳定，以其为主要控释基质的推拉式渗透泵制剂，其溶出行为不受介质pH值的影响^［13］，因此，本研究仅考察了制剂在质量分数0.2%氯化钠的盐酸溶液中的溶出行为。结果显示，低相对分子质量PEO黏性较低，溶胀和溶出速度较快，相应地药物溶出也较快；相对而言，高相对分子质量PEO的水化速度较慢，滞后时间较长，导致药物溶出变慢，但不同相对分子质量PEO制剂在恒速溶出区域的溶出速率无显著差异。此外，高相对分子质量PEO的膨胀系数更大，产生的推动力更强，最终达到的溶出量更高。本研究结果与文献^［18］研究结果一致。

PEO在高温条件下易发生氧化断链，导致其黏度降低，进而引起药物释放加快^［18］。本研究考察了抗氧剂BHT对帕利哌酮缓释片溶出行为的影响，结果显示，所制备的样品在0 d时的溶出曲线无差异（f₂=64），但经60 ℃高温放置30 d后，添加质量分数0.04% BHT的样品可有效降低溶出速率变快的趋势。另外，帕利哌酮的哌啶基易发生氧化，加入BHT能有效抑制帕利哌酮的氧化降解，与处方中未添加BHT的帕利哌酮缓释片比较，高温放置30 d的样品N-氧化物（杂质D）增幅从0.05%降至0.01%。同时研究发现，加入不同质量分数的BHT（0.04%和0.1%）时，制剂的溶出曲线及有关物质变化趋势无明显差异。

帕利哌酮缓释片原研产品为三层片，其制备工艺复杂，对生产设备要求较高，导致生产及用药成本偏高，给患者带来较大的经济压力。本研究设计的帕利哌酮推拉式双层渗透泵片，通过优化聚氧乙烯的相对分子质量，简化了制备工艺，降低了工艺难度，能够实现顺利的产业化生产，且该制剂与原研制剂体外溶出曲线相似，呈现接近零级的释放特征，有望产生较高的经济效益与社会效益。

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