注射用重组人脑利钠肽联合硝普钠对急性ST段抬高型心肌梗死患者心功能、血流动力学及血清半乳糖凝集素3、内皮素1、脑钠肽水平的影响

Impacts of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide Injections combined with sodium nitroprusside on cardiac function，hemodynamics，and serum levels of galectin-3，endothelin-1， and B-type natriuretic peptide in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction

摘要

目的 探究注射用重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide， RHBNP）联合硝普钠对急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction， STEMI）患者心功能、血流动力学及血清半乳糖凝集素3 （galectin-3， Gal-3）、内皮素1（endothelin-1， ET-1）、脑钠肽（B-type natriuretic peptide， BNP）水平的影响。 方法 选择收治的186例急性STEMI患者作为研究对象，采用随机数字表法分为利钠肽组和硝普钠组，每组93例。硝普钠组给予硝普钠治疗，利钠肽组在硝普钠组治疗的基础上联合注射用RHBNP治疗。比较2组的心功能指标［左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter， LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD）和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）］，心肌梗死溶栓治疗临床试验（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分级及校正的TIMI帧数，血流动力学指标［心脏指数（cardiac index，CI）、中心静脉压（central venous pressure， CVP）和平均动脉压（mean arterial pressure， MAP）］，血清Gal-3、ET-1、BNP水平，以及主要心血管不良事件（major cardiovascular adverse events， MACE）发生率。 结果 治疗后，2组的LVESD和LVEDD均显著降低，且利钠肽组均显著低于硝普钠组；2组的LVEF均显著升高，且利钠肽组显著高于硝普钠组（P<0.05）。治疗后，2组的TIMI血流分级均显著升高，且利钠肽组显著高于硝普钠组；2组校正的TIMI帧数均显著降低，且利钠肽组显著低于硝普钠组（P<0.05）。治疗后，2组的CI、CVP、MAP均显著升高，且利钠肽组均显著高于硝普钠组（P<0.05）。治疗后，2组的血清Gal-3、ET-1、BNP水平均显著降低，且利钠肽组均显著低于硝普钠组（P<0.05）。术后半年内，硝普钠组的MACE发生率为12.90%，显著高于利钠肽组的4.30%（{\chi }^{\mathrm{2}}=4.376，P=0.036<0.05）。 结论 注射用RHBNP联合硝普钠治疗急性STEMI患者的效果显著，可有效恢复患者血流动力学稳定，并通过降低血清Gal-3、ET-1、BNP水平，改善患者的心功能，降低短期MACE发生风险。

Abstract

Objective To investigate the effects of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide （RHBNP） Injections combined with sodium nitroprusside on cardiac function， hemodynamics， and serum levels of galectin-3 （Gal-3）， endothelin-1 （ET-1）， and B-type natriuretic peptide （BNP） in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction （STEMI）. Methods From May 2021 to October 2022， 186 patients with acute STEMI treated at our hospital were randomly divided into a natriuretic peptide group （n=93） and a sodium nitroprusside group （n=93） by using random number table method. The sodium nitroprusside group received sodium nitroprusside treatment， while the natriuretic peptide group received RHBNP Injections in addition to sodium nitroprusside. Cardiac function indicators ［left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， and left ventricular ejection fraction （LVEF）］， thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） blood flow grading， corrected TIMI frame rate， hemodynamic indicators ［cardiac index （CI）， central venous pressure （CVP）， and mean arterial pressure （MAP）］， Gal-3， ET-1， BNP levels，and major cardiovascular adverse events （MACE） were compared between the 2 groups. Results Post-treatment， LVESD and LVEDD decreased in both groups， with the natriuretic peptide group showing significantly lower values than the sodium nitroprusside group. LVEF increased in both groups， with the natriuretic peptide group achieving higher values than the sodium nitroprusside group （P<0.05）. TIMI blood flow grading increased in both groups， with the natriuretic peptide group achieving higher grades than the sodium nitroprusside group. Corrected TIMI frame rate decreased in both groups， with the natriuretic peptide group showing a lower rate than the sodium nitroprusside group （P<0.05）. CI， CVP， and MAP increased in both groups， with the natriuretic peptide group achieving higher values than the sodium nitroprusside group （P<0.05）. The serum levels of Gal-3， ET-1， and BNP decreased in both groups， with the natriuretic peptide group showing significantly lower levels than the sodium nitroprusside group （P<0.05）. Within 6 months post-surgery， the incidence of MACE was significantly different between the 2 groups （χ²=4.376， P=0.036<0.05）. Conclusion RHBNP Injections combined with sodium nitroprusside effectively treats acute STEMI patients by restoring hemodynamics， improving cardiac function， and reducing serum levels of Gal-3， ET-1， and BNP， and decreasing the risk of shortterm MACE.

关键词

急性ST段抬高型心肌梗死 / 注射用重组人脑利钠肽 / 硝普钠 / 心功能 / 血流动力学

Key words

acute ST segment elevation myocardial infarction / Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide Injections / sodium nitroprusside / heart function / hemodynamics

急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）是临床常见的危急重症心血管急症，具有起病急骤、病死率高的特点，且易引发多种并发症，严重威胁患者的生命健康。根据欧洲心脏病学会的指南推荐，近年来STEMI患者死亡率的下降主要得益于再灌注治疗技术的广泛使用，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）^［1］。然而，即使通过PCI实现梗死相关血管的及时开通，仍有部分患者存在心肌灌注不良现象（如无复流或慢血流），导致缺血心肌不能完全挽救，进而影响心功能恢复与远期预后^［2］。因此，如何有效减轻PCI术后心肌灌注损伤、恢复并维持血流动力学稳定，已成为改善STEMI患者治疗效果的关键环节。硝普钠作为一种强效血管扩张剂，临床常用于预防和缓解PCI术中无复流现象，但其在应用过程中可能引发心动过缓、心动过速等心血管不良事件，限制了其临床应用效果^［3］。

重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，RHBNP）是人工合成的内源性多肽类物质，可通过扩张静脉血管、改善心脏负荷，实现血流动力学功能的优化。同时，该药物还能抑制神经内分泌系统的过度激活，并增强心肌组织对缺血缺氧的耐受能力^［4-5］。半乳糖凝集素3 （galectin-3， Gal-3）作为一种与心肌炎症密切相关的糖结合蛋白，被证实与STEMI患者心肌梗死后早期炎症反应直接相关，且其表达水平与冠状动脉狭窄严重程度呈正相关^［6］；内皮素1（endothelin-1， ET-1）作为强效血管收缩因子，在STEMI病理过程中其水平显著升高，不仅参与内皮功能障碍、炎症反应和心肌重塑过程，还参与动脉粥样硬化病变的进展^［7］。

目前，关于注射用RHBNP联合硝普钠治疗急性STEMI的临床研究报道较少。基于此，本研究采用注射用RHBNP联合硝普钠治疗急性STEMI患者，重点观察该联合方案对患者血流动力学状态及心功能的影响，旨在为优化STEMI患者的临床治疗方案提供参考。

1 一般资料

选取北京市大兴区人民医院收治的186例急性STEMI患者作为研究对象，随机分为利钠肽组和硝普钠组，每组93例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》^［8］中的诊断标准；②为首次确诊者；③患者及家属对本研究的内容知情并签署知情同意书。

排除标准：①对本研究中所用药物成分过敏或有明确过敏史者；②入院时已发生心源性休克者；③合并严重肝、肾功能障碍者；④合并凝血功能障碍者；⑤存在急性STEMI相关机械性并发症者；⑥存在认知功能障碍或精神疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均接受PCI治疗，围手术期采用统一的标准化基础治疗方案。术前药物负荷：术前口服阿司匹林肠溶片（规格为100 mg·片^-1，阿斯利康制药有限公司）300 mg，阿托伐他汀钙片（规格为20 mg·片^-1，晖致制药（大连）有限公司）40 mg，硫酸氢氯吡格雷片（规格为75 mg·片^-1，赛诺菲（杭州）制药有限公司）300 mg。术后基础治疗：术后每日口服阿司匹林肠溶片100 mg、硫酸氢氯吡格雷片75 mg，进行双联抗血小板治疗；每隔12 h皮下注射依诺肝素钠（规格为100 mg∶10 000 AxaIU，苏州二叶制药有限公司）100 AxaIU·kg^-1进行抗凝治疗；口服阿托伐他汀钙片，每日20 mg稳定动脉粥样硬化斑块。同时根据患者病情予以血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、β受体阻滞剂等药物对症治疗。

硝普钠组：在基础治疗方案的基础上，PCI术中取注射用硝普钠（规格为25 mg·瓶^-1，浙江佐力药业股份有限公司）0.2 mg，经冠状动脉内直接注射，以预防或减轻慢血流、无复流现象。若术中评估冠状动脉内血栓负荷较大时，则实施血栓抽吸联合替罗非班治疗：经股动脉或桡动脉穿刺置入动脉鞘管，导丝通过病灶后，采用Export导管反复抽吸血栓；随后静脉注射替罗非班［规格为50 mL，远大医药（中国）有限公司］，剂量为10 μg·kg^-1，然后按照0.15 μg·kg^-1·min^-1持续静脉输注，维持至术后24 h。

利钠肽组：在硝普钠组治疗方案的基础上，于PCI术后1 h加用注射用RHBNP（规格为0.5 mg·瓶^-1，成都诺迪康生物制药有限公司）治疗，首次给予静脉推注负荷剂量1.5 μg·kg^-1，随后以0.007 5 μg·kg^-1·min^-1的速率持续泵入，总治疗时间为72 h。

2.2 观察指标

2.2.1 心功能相关指标

于治疗前、后，采用SS-2000型彩色多普勒超声诊断仪（上海聚慕医疗器械有限公司）检测患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）和左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

2.2.2 冠状动脉血流相关治疗

于治疗前、后，通过飞利浦FD20型冠状动脉造影仪（飞利浦科技有限公司）检测患者的心肌梗死溶栓治疗临床试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级和校正的TIMI帧数。TIMI血流分级用于评价急性心肌梗死患者冠状动脉血流灌注程度。0级：血流完全闭塞，造影剂无法通过闭塞段；1级：最小灌注，造影剂仅能到达闭塞段近端，无法充盈远端血管；2级：部分灌注，造影剂可充盈远端血管，但血流速率慢于正常血管；3级：完全灌注，梗死相关动脉与非梗死动脉的血流速率一致^［9］。采用校正的TIMI帧数评价冠状动脉血流情况，帧数越低，表示冠状动脉血流改善越显著。

2.2.3 血流动力学相关指标

于治疗前、后，经右颈内静脉穿刺置入中心静脉导管，经右股动脉置入脉搏指示剂连续心排血量监测（pulse index continuous cardiac output，PICCO）动脉导管，连接BeneVision N17型监护仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司），监测并记录患者的心脏指数（cardiac index， CI）、中心静脉压（central venous pressure， CVP）、平均动脉压（mean arterial pressure， MAP）等血流动力学指标。CI=心输出量（L·min^-1）/体表面积（m²），用来反映心脏泵血功能的整体效率；CVP指上、下腔静脉汇入右心房处的压力，用来反映右心前负荷与血容量状态；MAP指1个心动周期内动脉血压的平均值，用来反映外周循环灌注压力。

2.2.4 血清生化指标

于治疗前、后，分别采集患者空腹静脉血5 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司）检测血清Gal-3、ET-1、脑钠肽（b-type natriuretic peptide，BNP）水平，检测仪器为BAS-2096型全自动酶标仪（江苏百惠森检测科技发展有限公司）。

2.2.5 主要心血管不良事件（major cardiovascular adverse events，MACE）

通过随访观察和记录患者术后半年MACE的发生情况，MACE包括心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗死^［10］。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，确定方差齐性后2组比较采用独立样本t检验，组内2个时间点比较采用配对样本t检验。计数资料用“例（%）”表示，行{\chi }^{\mathrm{2}}检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者心功能相关指标的比较

治疗前，2组患者心功能相关指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的LVESD和LVEDD均显著下降，且利钠肽组均显著低于硝普钠组（P<0.05）；2组患者的LVEF均显著升高，且利钠肽组显著高于硝普钠组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者TIMI血流分级和校正的TIMI帧数的比较

治疗前，2组TIMI血流分级和校正的TIMI帧数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的TIMI血流分级均显著升高，且利钠肽组显著高于硝普钠组（P<0.05）；2组校正的TIMI帧数均显著降低，且利钠肽组显著低于硝普钠组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者血流动力学相关指标的比较

治疗前，2组血流动力学相关指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CI、CVP、MAP均显著升高，且利钠肽组均显著高于硝普钠组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者血清Gal-3、ET-1、BNP水平的比较

治疗前，2组血清BNP、ET-1、Gal-3水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血清BNP、ET-1、Gal-3水平均显著下降，且利钠肽组均显著低于硝普钠组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组患者MACE发生情况的比较

术后半年内，利钠肽组出现心力衰竭1例、心律失常1例、心绞痛2例，MACE总发生率为4.30%（4/93）；硝普钠组出现心力衰竭4例、心肌梗死4例、心绞痛2例、心律失常2例，MACE总发生率为12.90%（12/93）。硝普钠组MACE总发生率显著高于利钠肽组（{\chi }^{\mathrm{2}}=4.376，P=0.036<0.05）。

4 讨论

心血管疾病的发病与进展常与心肌缺血及再灌注损伤密切相关，二者可诱发细胞坏死、微循环障碍，最终导致疾病进展甚至死亡。对于STEMI患者，减少心肌梗死面积的关键在于优先实施早期再灌注治疗，如PCI或溶栓药物治疗。PCI可有效恢复梗死相关心外膜冠状动脉血流，对缓解临床症状、改善患者预后具有重要临床意义。但有研究发现，PCI术中导丝操作、球囊扩张等因素易造成血管内皮机械性损伤，触发血小板过度活化聚集，进而引发冠状动脉微循环障碍^［11］。因此，部分STEMI患者PCI术后仍存在预后不良，其主要机制与心肌再灌注受损、LVEF降低及不良左心室重塑有关^［12］。当梗死相关动脉心外膜冠状动脉灌注恢复后，其供血区域心肌细胞仍未实现有效灌注的现象，被定义为无复流现象^［13］。目前，针对无复流的治疗策略以冠状动脉内给药诱导血管舒张为核心，旨在改善心肌组织灌注，进而促进心肌功能恢复。

硝普钠作为一种水溶性亚硝基氰化物钠盐，在体内可快速代谢生成一氧化氮，而一氧化氮是血管平滑肌中强效的内源性血管扩张剂^［14］。由于硝普钠的半衰期短，可在心脏手术中及术后通过剂量滴定实现高效、快速的血流动力学调控，因此被视为心脏手术围手术期血流动力学管理的首选药物之一^［15］。然而，硝普钠对动脉和静脉具有扩张作用，可能导致血压过度下降，故临床在给药过程中需要密切监测患者的血压变化。RHBNP是一种在局部发挥作用的多功能肽类药物，其空间结构与生物活性均与内源性脑利钠肽高度一致，不仅可促进利尿、松弛膀胱平滑肌，还能改善体外循环术后的心脏、肾脏功能，加速心肌损伤后的修复进程^［16］。

STEMI可导致心肌细胞广泛缺血性坏死，使心肌收缩力降低，心室壁运动减弱，进而引发梗死区扩张和心室重塑。因此，及时开通受累冠状动脉以恢复心肌灌注，是减少梗死面积、保护左心室收缩功能的关键措施。本研究结果显示，利钠肽组的TIMI血流分级显著高于硝普钠组，校正的TIMI帧数显著低于硝普钠组，表明注射用RHBNP联合硝普钠可改善急性STEMI患者的冠状动脉血流灌注及血流动力学状态。这是由于RHBNP可与体内利钠肽相关受体特异性结合，作用于血管平滑肌细胞，促使血管扩张，从而实现血流动力学改善。其中，CI反映心脏泵血功能效率，CVP反映循环血容量和右心室射血功能状态，MAP是心脏循环过程中驱动血液平稳流动的平均压力。本研究结果显示，利钠肽组患者的CI、CVP、MAP水平均显著高于硝普钠组，表明注射用RHBNP联合硝普钠能够显著增加STEMI患者有效循环血容量，减轻心脏负荷，提升心排出量和组织血流量，促进心脏血液循环恢复正常。此外，重组人脑利钠肽对降低心腔左右侧填充压力具有显著作用，可降低心脏充盈压力；同时联合硝普钠治疗可进一步扩张血管、增加血管容量，协同减轻心脏前后负荷。

此外，BNP是临床常用的心脏功能生物标志物，广泛用于反映心室壁张力和容量负荷状态，其水平与冠状动脉疾病患者的预后密切相关^［17］。ET-1是一种具有生物活性的功能性肽，可特异性刺激血管平滑肌细胞收缩，在外周血管和冠状动脉床中发挥强效血管收缩作用。同时，ET-1还可以通过刺激一氧化氮生成，在上述两种血管床中维持血管扩张与收缩的平衡^［18］。因此，ET-1对维持全身血管和冠状动脉脉管系统的血管张力稳定具有重要作用。急性心肌梗死作为冠状动脉供氧减少引发的心肌急性损伤事件，会导致血液微循环中ET-1水平升高^［19］。已有研究证实，STEMI患者中ET-1水平升高与左心室收缩功能障碍密切相关，且与再灌注治疗期间冠状动脉微循环损伤有关^［20］。Gal-3主要分布于心肌细胞外基质和心肌成纤维细胞中，可诱导心肌成纤维细胞活化、促进心室功能障碍^［21］。且心肌梗死后心肌细胞中Gal-3水平会显著升高，是急性STEMI患者发生MACE和死亡的独立预测因子^［22］。RHBNP可促进心肌细胞线粒体代谢，增强三磷酸腺苷在心肌细胞中的利用效率，从而调节心肌细胞的收缩功能、改善心脏泵血功能；同时还能抑制炎症因子的分泌和释放，降低心肌细胞缺氧损伤程度，促进心功能恢复^［23］。本研究结果显示，利钠肽组患者的血清Gal-3、ET-1、BNP水平均显著低于硝普钠组，且利钠肽组LVESD、LVEDD、LVEF改善程度均显著高于硝普钠组，表明注射用RHBNP联合硝普钠可通过降低Gal-3、ET-1、BNP水平，促进STEMI患者心肌细胞线粒体代谢，缓解机体应激反应，抑制炎症因子分泌和释放，从而减轻心肌损伤程度。此外，利钠肽组患者MACE总发生率显著低于硝普钠组，表明注射用RHBNP联合硝普钠治疗急性STEMI患者的安全性较高，有助于预防心肌再梗死、心力衰竭等不良心血管事件的发生。

综上所述，注射用RHBNP联合硝普钠治疗急性STEMI患者的临床效果显著，可有效恢复患者血流动力学稳定，并通过降低血清Gal-3、ET-1、BNP水平改善患者的心功能，值得临床推广应用。但本研究存在局限性，如样本量较小，且未单独设置RHBNP单用组进行对照比较。未来需开展大样本研究，进一步探讨该联合方案在不同患者亚组中的疗效差异，为临床治疗提供更充分的循证医学证据。

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基金资助

北京市健康委员会项目(BHTPP2022038)