心衰1号方联合恩格列净治疗老年2型糖尿病合并慢性心力衰竭的疗效

Prospective randomized controlled study of Xinshuai l Formula combined with empagliflozin in elderly patients with type 2 diabetes mellitus and chronic heart failure

摘要

目的 探讨心衰1号方联合恩格列净治疗老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）合并慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）的疗效及其临床应用价值。 方法 选取收治的120例老年T2DM合并CHF患者开展前瞻性随机对照研究，依据随机数字表法分为恩格列净组、心衰1号方组和联合组，每组40例。3组均接受常规西医治疗，在此基础上，恩格列净组给予恩格列净治疗，心衰1号方组给予心衰1号方治疗，联合组给予心衰1号方联合恩格列净治疗。比较3组的美国纽约心脏病协会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级疗效、中医证候积分疗效；比较3组治疗前后的血糖水平［空腹血糖、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）］、心功能指标［左室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter， LVEDD）、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）］、神经内分泌激素［血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， AngⅡ）、醛固酮（aldosterone， ALD）］的水平；比较3组不良反应的发生情况。 结果 联合组的NYHA心功能分级总有效率（97.50%）、中医证候积分总有效率（100.00%）均显著高于心衰1号方组（77.50%、85.00%）和恩格列净组（70.00%、72.50%），P<0.05；治疗后，联合组的空腹血糖和HbA1c的水平均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，且恩格列净组均显著低于心衰1号方组（P<0.05）；联合组的LVEF的水平显著高于心衰1号方组和恩格列净组，且心衰1号方组显著高于恩格列净组（P<0.05）；联合组的LVEDD、NT-proBNP水平均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，且心衰1号方组均显著低于恩格列净组（P<0.05）；联合组的AngⅡ和ALD的水平均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，且心衰1号方组均显著低于恩格列净组（P<0.05）；3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 心衰1号方联合恩格列净治疗老年T2DM合并CHF患者疗效确切，可有效控制血糖水平，改善心功能，抑制神经内分泌异常激活，且具有一定安全性。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and clinical application value of Xinshuai l Formula combined with empagliflozin in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and chronic heart failure （CHF）. Methods A prospective randomized controlled study was conducted on 120 elderly patients with T2DM and CHF admitted to our hospital from September 2021 to June 2023. Patients were randomly divided into 3 groups by using a computer-generated random number table： the empagliflozin group， the Xinshuai l Formula group， and the combination group， with 40 cases in each group. All groups received conventional Western medical treatment. The empagliflozin group received empagliflozin treatment， the Xinshuai l Formula group received Xinshuai l Formula treatment， and the combination group received both Xinshuai l Formula and empagliflozin. The efficacy of New York Heart Association （NYHA） functional classification， Traditional Chinese Medicine （TCM） syndrome score， blood glucose levels ［fasting blood glucose， and hemoglobin A1c （HbA1c）］， cardiac function ［left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， and N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）］， and neuroendocrine hormones were compared among the 3 groups. Adverse reactions were also recorded and compared. Results The total effective rate of NYHA cardiac function classification （97.50%） and the total effective rate of TCM syndrome score （100.00%） in the combination group were significantly higher than those in the Xinshuai l Formula group （77.50%， 85.00%） and the empagliflozin group （70.00%， 72.50%）， P<0.05； after treatment， the levels of fasting blood glucose and HbA1c in the combination group were significantly lower than those in the Xinshuai l Formula group and the empagliflozin group， and those in the empagliflozin group were significantly lower than those in the Xinshuai l Formula group （P<0.05）. The level of LVEF in the combination group was significantly higher than that in the Xinshuai l Formula group and the empagliflozin group， and the Xinshuai l Formula group was significantly higher than the empagliflozin group （P<0.05）. The levels of LVEDD and NT-proBNP in the combination group were significantly lower than those in the Xinshuai l Formula group and the empagliflozin group， and the levels in the Xinshuai l Formula group were significantly lower than those in the empagliflozin group （P<0.05）. The levels of AngⅡ and ALD in the combination group were significantly lower than those in the Xinshuai l Formula group and the empagliflozin group， and those in the Xinshuai l Formula group were significantly lower than those in the empagliflozin group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the 3 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Xinshuai l Formula and empagliflozin is effective in treating elderly patients with T2DM and CHF. It can effectively control blood glucose levels， improve cardiac function， and inhibit abnormal activation of neuroendocrine hormones， with a certain level of safety.

关键词

2型糖尿病 / 慢性心力衰竭 / 老年 / 心衰1号方 / 恩格列净 / 疗效 / 心功能

Key words

type 2 diabetes mellitus / chronic heart failure / old age / Xinshuai l Formula / empagliflozin / curative effect / cardiac function

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是一类以体内胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗为核心特征的慢性代谢性疾病，临床典型表现为口渴多饮、尿频、嗜睡乏力等症状。慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是T2DM常见的严重并发症，一方面，T2DM可通过代谢紊乱、血管损伤等机制加速CHF的发生与发展；另一方面，CHF患者常伴随胰岛素抵抗及糖代谢异常，二者形成恶性循环。临床数据显示，T2DM合并CHF的发生率约为30%，此类患者的预后普遍较差^［1-2］。

恩格列净属于钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT-2），其作用机制主要为抑制肾脏近端小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，同时兼具降血压、改善血脂代谢等作用^［3-4］。目前，临床治疗T2DM合并CHF常采用β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物，但整体效果仍有待提升。

从中医理论而言，T2DM属于“消渴”范畴，CHF可归于“胸痹”“心衰”等范畴，二者发病多与气滞血瘀密切相关，气行则血行，气虚则血滞。心衰1号方是由生黄芪、炙黄芪、山茱萸等药物配伍组成，具有活血行气、益气养阴、通经活络的功效^［5］。现代药理研究发现，心衰1号方具有利尿、扩张血管的作用，通过改善机体血流动力学状态，抑制心室重塑进程，进而保护心功能^［6］。然而，当前关于心衰1号方治疗T2DM合并CHF的系统临床研究仍较为缺乏。鉴于此，本研究探讨心衰1号方联合恩格列净治疗老年T2DM合并CHF的临床疗效，并分析其对血糖水平、心功能指标的影响。

1 一般资料

选取2021年9月—2023年6月山西医科大学附属运城市中心医院收治的120例老年T2DM合并CHF患者作为研究对象，开展前瞻性随机对照研究，采用随机数字表法将患者分为恩格列净组、心衰1号方组和联合组，每组40例。3组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》^［7］中T2DM的诊断标准；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》^［8］中CHF的诊断标准；③符合中医气虚血瘀证的诊断标准^［9］，主症为心悸气短、胸胁作痛、颈部青筋暴露、胁下痞块、下肢浮肿，次症为面色晦暗、唇甲青紫，舌质紫暗或有瘀斑，脉涩或结代，满足“主症≥3项+次症≥2项+对应舌脉”即可确诊；④就诊前1个月内未使用过针对T2DM或CHF的相关治疗药物；⑤左室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）<40%，且既往有明确心脏基础疾病病史；⑥既往无心脏介入手术史及急性脑血管疾病史；⑦CHF病情处于稳定期；⑧患者及其家属对本研究的内容知情并签署知情同意书。

排除标准：①确诊为Ⅰ型糖尿病或其他特殊类型糖尿病者；②肾小球滤过率<45 mL·min^-1，或收缩压<90 mmHg、舒张压<50 mmHg者；③伴有持续性或阵发性心房颤动者；④对本研究所使用的药物过敏，或既往有相关药物使用史者；⑤存在严重心律失常者或心脏瓣膜器质性病变者；⑥由乳头肌功能不全、肺栓塞等非心源性病因所致的心力衰竭者；⑦合并内分泌系统、消化系统等严重原发性疾病者；⑧明确为过敏体质者。

2 方法

2.1 治疗方法

3组患者均接受西医常规基础治疗，具体方案如下：降糖治疗（口服盐酸二甲双胍片或皮下注射胰岛素）、抗心力衰竭治疗（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄类、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类药物）。

在上述常规基础治疗的基础上，恩格列净组口服恩格列净片（规格为10 mg，四川科伦药业股份有限公司），每次10 mg，每日1次；心衰1号方组予以心衰1号方，组方为：生黄芪15 g、炙黄芪15 g、路路通15 g、山茱萸10 g、麦冬10 g、海藻10 g、桂枝6 g、蒲黄5 g。由本院中药房统一炮制煎煮，取水煎滤液200 mL，每次100 mL，每日2次；联合组予以心衰1号方联合恩格列净，具体治疗方案同恩格列净组与心衰1号方组，3组均连续治疗4周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

治疗后，分别从NYHA心功能分级与中医证候积分两个维度评估3组的临床疗效。美国纽约心脏病协会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级疗效^［10］：①显效为心功能分级改善≥2级，或心功能恢复至Ⅰ级；②有效为心功能分级改善≥1级，但未达到显效标准；③无效为心功能分级无改善或加重。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。中医证候积分疗效^［11］：显效为中医证候积分降低幅度≥70%；有效为30%≤中医证候积分降低幅度<70%；无效为中医证候积分降低幅度<30%。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 血糖水平

于治疗前、后，分别采集患者空腹外周静脉血5 mL，采用Cobas c701型全自动生化分析仪（德国罗氏公司）检测空腹血糖水平；采用Cobas c502型全自动生化分析仪（德国罗氏公司）检测糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平。

2.2.3 心功能指标

于治疗前、后，采用Vivid E9型号彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司）检测患者的LVEF、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter， LVEDD）；分别采集患者空腹外周静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，分离血清后，采用E801型免疫电化学发光分析仪（德国罗氏公司）检测血清N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）水平，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物公司。

2.2.4 神经内分泌激素

于治疗前、后，分别采集患者的空腹外周静脉血5 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，分离血清后，采用放射免疫法检测血清血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， AngⅡ）水平，试剂盒购自北方生物研究所；采用化学发光法检测醛固酮（aldosterone， ALD）水平，试剂盒购自深圳迈瑞医疗电子股份有限公司。

2.2.5 不良反应发生情况

治疗期间，记录患者低密度脂蛋白升高、恶心、便秘、腹泻等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。经Shapiro-Wilk正态检验、Levene方差齐性检验证实呈方差齐性、近似服从正态分布的计量资料用（\overline{x}±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料用“例（%）”表示，采用χ²检验，等级资料采用Ridit检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 3组患者NYHA心功能分级和中医证候积分疗效的比较

治疗后，联合组的NYHA心功能分级和中医证候积分总有效率均高于心衰1号方组和恩格列净组（P<0.05）。见表2。

3.2 3组患者血糖水平的比较

治疗后，3组的空腹血糖、HbA1c水平均显著降低，且联合组均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，恩格列净组均显著低于心衰1号方组（P<0.05）。见表3。

3.3 3组患者LVEF、LVEDD、NT-proBNP水平的比较

治疗后，3组的LVEF均显著升高，且联合组显著高于心衰1号方组和恩格列净组，心衰1号方组显著高于恩格列净组（P<0.05）；3组LVEDD、NT-proBNP水平均显著降低，且联合组均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，心衰1号方组均显著低于恩格列净组（P<0.05）。见表4。

3.4 3组患者神经内分泌激素水平的比较

治疗后，3组AngⅡ、ALD水平均显著降低；且联合组均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，心衰1号方组均显著低于恩格列净组（P<0.05）。见表5。

3.5 3组患者不良反应发生情况的比较

治疗期间，3组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

T2DM的发病机制与糖脂代谢紊乱、胰岛素分泌不足等密切相关，随病情进展易诱发CHF，显著增加患者的致残率和病死率；而CHF的病理生理过程则与肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）系统过度激活、炎症-氧化应激反应加剧等密切相关^［12-13］。从中医理论来看，《素问·逆调论篇》中记载“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也”，与CHF的临床表现高度契合。CHF的病机为气虚血瘀，即气血阴阳亏虚致心气心阳不足、运行无力；气虚则行血无力而瘀血阻滞；水湿内聚，痰为饮之渐，加之瘀血日久，血不利则为水，阻碍气机升降出入；T2DM的本质为气阴两虚，瘀血为其主要病理产物，故治疗需遵循益气养阴、活血化瘀、疏经通络、祛湿化痰的原则。

恩格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2， SGLT2）抑制剂，其核心作用机制为抑制肾脏近端小管对滤过葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄以降低血糖；同时，该药还可通过抑制炎症-氧化应激反应、增加机体能量消耗、改善心内膜下血流及心肌细胞能量代谢，发挥心血管保护作用，减轻心肌损伤^［14-15］。心衰1号方中的生黄芪擅托毒生肌、补气升阳、利尿消肿、生津养血、行滞通痹；炙黄芪可益气补中、补气养血、利尿排毒、活血化瘀；山茱萸具有补益肝肾之效；麦冬具有益胃生津、清热解毒之效；桂枝可温肾阳、逐寒邪，又可振奋心阳、鼓动血行；蒲黄功擅活血祛瘀、利尿通淋；路路通具有祛风活络、清热解毒之效；海藻软坚散结、消痰利水，可增强化痰祛瘀、逐水利湿之功，全方共奏补血益气、活血散瘀、温阳利水、化痰除湿之功^［16-17］。ANKER S D等^［18］研究发现，恩格列净可降低血糖水平；浦强等^［19］研究发现，心衰1号方联合常规疗法治疗CHF患者，可提高临床疗效，改善心功能。本研究结果显示，治疗后联合组的临床疗效显著高于单药治疗组，印证了二者联合的协同优势。推测其原因可能为恩格列净、心衰1号方联合使用具有协同作用，恩格列净可抑制肾小管对葡萄糖重吸收，改善心室舒张功能障碍；心衰1号方通过抑制血小板聚集、降低心肌耗氧量、保护血管内皮、减轻心肌细胞功能受损。MASON T等^［20］研究表明恩格列净可控制血糖水平；刘玲玲等^［21］研究表明心衰1号方治疗同时合并高血压病、糖尿病、冠心病的CHF患者，可提高疗效。本研究结果显示，治疗后，联合组的空腹血糖、HbA1c水平均显著低于心衰1号方组和恩格列净组，且恩格列净组均显著低于心衰1号方组，提示相较于心衰1号方，恩格列净可有效降低血糖水平，而联合治疗可提高其对血糖的控制效果。推测其原因可能为联合治疗具有渗透性利尿作用，降低肝脏中合成葡萄糖的速率，保护胰岛β细胞功能，在开通闭塞血管时，减轻心脏负荷，进而有效控制糖代谢。

LVEF、LVEDD可用于评估心功能状态，NT-proBNP可用于评估CHF病情程度。本研究结果显示，治疗后，联合组的LVEF显著升高，LVEDD、NT-proBNP均显著降低，且心衰1号方组的LVEF显著高于恩格列净组，LVEDD、NT-proBNP均显著低于恩格列净组，表明心衰1号方在改善心功能方面优势更显著，而二者联合可进一步增强疗效。分析其原因可能为：恩格列净通过提高心肌收缩力、缓解血管壁应力进而改善心功能；心衰1号方中黄芪、山茱萸、麦冬可增强心肌收缩力、增加心输出量，蒲黄可扩张冠状动脉以改善心肌缺血、缺氧，路路通、海藻可抑制心肌坏死，桂枝可修复受损心肌组织、改善舒张功能；二者协同促进心肌功能恢复。这与陈亮等^［22］的研究及黄芪、山茱萸的现代药理学研究^［23-24］结论一致。

RAAS系统过度激活可导致神经内分泌激素大量分泌，AngⅡ、ALD属于神经内分泌激素，其水平升高可加重心脏负荷、诱导心肌细胞凋亡，引发血流动力学障碍、降低血管顺应性、促使心肌细胞外基质沉积、加重心肌损伤，从而促进T2DM合并CHF的病情进展^［23-27］。本研究结果显示，治疗后联合组的AngⅡ、ALD水平显著降低。这与恩格列净降低AngⅡ水平^［28］及心衰1号方中山茱萸、麦冬、黄芪等成分降低ALD、保护心功能的作用^［29-31］一致。推测其机制为联合治疗通过β受体阻滞效应改善微循环、降低心肌耗氧量，抑制神经内分泌系统异常激活，从而下调AngⅡ、ALD水平，减轻心肌损伤。此外，3组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明恩格列净与心衰1号方联合应用具有良好的安全性。

综上所述，心衰1号方联合恩格列净治疗老年T2DM合并CHF患者的疗效显著，可降低血糖水平，改善心功能，抑制神经内分泌系统激活，且具有良好的安全性。但本研究样本量较小且为单中心研究，可能存在选择偏倚；观察指标与随访时间有限，未能评估长期疗效与安全性。未来需通过多中心、大样本、长期随访研究，进一步验证联合治疗的有效性与安全性，并拓展观察指标，为临床治疗老年T2DM合并CHF提供更充分的循证医学证据。

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基金资助

山西省科学技术研究与开发项目(202004D932052)