贝那普利联合阿托伐他汀钙片对老年高血压合并慢性心力衰竭患者的疗效

Efficacy of benazepril combined with Atorvastatin Calcium Tablets in elderly patients with hypertension complicated by chronic heart failure

摘要

目的 探究贝那普利联合阿托伐他汀钙片对老年高血压合并慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者心室重构及血清生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）水平的影响。 方法 选取106例老年高血压伴CHF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为贝那普利组和联合组，每组53例。贝那普利组给予贝那普利治疗，联合组在贝那普利组治疗的基础上联合阿托伐他汀钙片治疗，2组均连续治疗3个月。比较2组的临床疗效、治疗前后的心功能指标［左室每搏量（stroke volume，SV）、左室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和6分钟步行距离（6-minute walking distance，6MWD）］、心室重构指标［左心质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、平均左室周径向心缩短率（mean circumferential shortening rate of the left ventricle，MVCF）和左室重构指数（left ventricular remodeling index，LVRI）］、血压指标［收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）］与血清生化指标［GDF-15、Gal-3和氨基末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）］水平，记录2组治疗期间药物不良反应的发生情况。 结果 治疗后，联合组的临床总有效率为94.34%，显著高于贝那普利组的81.13%（P<0.05）；2组的心功能指标（SV、LVFS、LVEF和6MWD）水平及心室重构指标（MVCF和LVRI）水平均显著高于治疗前，且联合组均显著高于贝那普利组（P<0.05）；治疗后，2组的LVMI水平、血压指标（SBP与DBP）水平与血清生化指标（GDF-15、Gal-3和NT-proBNP）水平均显著低于治疗前，且联合组均显著低于贝那普利组（P<0.05）。治疗期间，贝那普利组不良反应总发生率（7.55%）与联合组（11.32%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 贝那普利联合阿托伐他汀钙片治疗老年高血压合并CHF的疗效确切，可有效改善患者的心功能，延缓心室重构进程，促进患者血压和血清GDF-15、Gal-3水平降低，且药物不良反应少，安全性较高。

Abstract

Objective To investigate the effects of benazepril combined with Atorvastatin Calcium Tablets on ventricular remodeling and serum growth differentiation factor 15 （GDF-15） and galectin-3 （Gal-3） in elderly patients with hypertension complicated by chronic heart failure （CHF）. Methods A total of 106 elderly patients with hypertension and CHF admitted from March 2021 to March 2024 were randomly divided into 2 groups by using a random number table method： the benazepril group and the combination group， with 53 patients in each group. The benazepril group was treated with benazepril alone， while the combination group received Atorvastatin Calcium Tablets in addition to benazepril. The treatment lasted for 3 months. Clinical efficacy， cardiac function ［stroke volume （SV）， left ventricular fractional shortening （LVFS）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， and 6-minute walking distance （6MWD）］， ventricular remodeling ［left ventricular mass index （LVMI）， mean circumferential shortening rate of the left ventricle （MVCF）， and left ventricular remodeling index （LVRI）］， blood pressure indicators ［systolic blood pressure （SBP） and diastolic blood pressure （DBP）］， and serum biochemical indicators ［GDF-15， Gal-3， and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP）］ levels were compared between the 2 groups before and after treatment. Adverse drug reactions were also recorded. Results After 3 months of treatment， the clinical efficacy rate in the combination group was 94.34%， significantly higher than that in the benazepril group （81.13%， P<0.05）. Post-treatment， both the benazepril and combination groups showed significant improvements in cardiac function （SV， LVFS， LVEF， and 6MWD） and ventricular remodeling （MVCF and LVRI） compared with pre-treatment levels （all P<0.05）. Additionally， LVMI， blood pressure （SBP and DBP）， and serum biochemical indicators （GDF-15， Gal-3， and NT-proBNP） levels were significantly reduced compared with pre-treatment levels （P<0.05）. The combination group exhibited statistically significant differences compared with the benazepril group （P<0.05）. During the treatment period， the main adverse reactions in the benazepril group were hyperkalemia and headache with fatigue， with a total incidence rate of 7.55%. The combination group experienced hyperkalemia，headache with fatigue， diarrhea，and leukopenia， with a total incidence rate of 11.32%. But there was no significant difference in adverse reaction rates between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of benazepril and Atorvastatin Calcium Tablets is effective in treating elderly patients with hypertension complicated by CHF. It can significantly improve cardiac function， delay ventricular remodeling， and reduce blood pressure and serum levels of GDF-15 and Gal-3， with minimal adverse reactions.

关键词

老年高血压 / 慢性心力衰竭 / 贝那普利 / 阿托伐他汀钙片 / 临床疗效

Key words

elderly hypertension / chronic heart failure / benazepril / Atorvastatin Calcium Tablets / clinical efficacy

高血压是一类以动脉血压持续升高为核心特征的慢性疾病，不仅是导致心血管疾病发生和发展的重要危险因素，也是我国患病率较高、人数较多的慢性病之一，流行病学调查数据显示，我国成人高血压患病率已达27.9%^［1］，其发病主要与遗传因素、不健康的生活方式及环境因素密切相关。高血压是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的主要诱因之一，相关报道指出，CHF患者中约60%合并高血压^［2］。长期未得到有效控制的高血压会持续增加左心室后负荷，诱发心肌细胞病理性肥厚与心肌损伤，进而导致心肌纤维化、心腔扩大等心室重构改变。而心室重构会进一步削弱心肌收缩和舒张功能，显著降低心脏泵血能力，最终引发并加重CHF的病理进程。因此，开展规范性降压治疗、改善心功能，是改善老年高血压合并CHF患者预后质量的关键环节。

贝那普利是一种血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂，能够通过抑制血管紧张素Ⅱ生成和缓激肽降解，发挥显著的降压作用；同时，其能扩张动脉和静脉，减轻心脏后负荷，改善心肌血液灌注，抑制心室重构，最终发挥心功能保护作用^［3］。阿托伐他汀钙片除具备显著的降脂作用外，还能通过抗炎、抗氧化、稳定动脉粥样硬化斑块等多重心血管保护机制，减轻高血压对心肌的损伤，是当前临床在心血管病综合治疗中应用的重要药物之一^［4］。生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）属于应激反应相关的细胞因子，在心力衰竭和高血压相关心室重构进程中表达水平显著升高，且与心肌细胞损伤、炎症反应程度密切相关；半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）可通过调控细胞外基质重构和炎症反应，在心肌纤维化和心力衰竭发展中发挥重要作用^［5］。已有研究证实，GDF-15和Gal-3两种因子可联合用于CHF的临床诊断及疾病进展评估。本研究探讨贝那普利联合阿托伐他汀在老年高血压合并CHF患者中的临床疗效，重点分析该联合治疗方案对患者心室重构的改善作用及对血清GDF-15和Gal-3水平的调控效果，为优化老年高血压合并CHF的临床治疗策略提供理论依据。

1 一般资料

选取2021年3月至2024年3月收治的106例老年高血压伴CHF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为贝那普利组和联合组，每组53例，2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《中国高血压健康管理规范》（2019）^［6］中的诊断标准，确诊为原发性高血压且病程>6个月；②符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》^［7］中的诊断标准，确诊为CHF，且左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥40%或具备心室重构的超声影像学证据；③年龄≥60岁；④高血压分级为2~3级，美国纽约心脏病学会（New York heart association，NYHA）心功能分级为Ⅱ级及以上；⑤处于慢性心力衰竭稳定期，静息状态心率>65次·min^-1；⑥患者及家属同意参与研究并签署知情同意书。

排除标准：①继发性高血压者；②合并心房颤动、脑卒中和急性冠脉综合征者；③伴有糖尿病者；④合并有肝脏、肾脏疾病或肝、肾功能异常者；⑤存在免疫功能异常或感染性疾病者；⑥近3个月内规律服用过降压或调脂药物者；⑦对本研究所用药物存在过敏史或使用禁忌证者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者入院后均先完善基础检查，给予低盐、低脂饮食方案，根据患者病情，给予利尿剂、改善微循环药物等对症支持治疗。在基础干预的前提下，贝那普利组给予盐酸贝那普利片（规格为10 mg，北京诺华制药有限公司）口服治疗，首次剂量为每次5 mg，每日1次；自第二次开始维持每次10 mg，每日1次。联合组在贝那普利组治疗的基础上，联合口服阿托伐他汀钙片（规格为10 mg，福建东瑞制药有限公司），每次10 mg，每日1次。2组均连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

根据文献中临床疗效判断标准^［8］评价疗效。①显效：CHF临床症状显著改善，血压恢复正常；②有效：CHF临床症状较治疗前明显好转，血压分级较治疗前降低；③无效：CHF临床症状无明显改善，甚至加重，血压较治疗前无明显改善。临床总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 心功能指标

于治疗前、后，采用Versana Active型彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司）检测左室每搏量（stroke volume，SV）、左室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）和LVEF；在平直、无障碍室内走廊上，指导患者以能承受的最快速度步行6 min，记录6 min内实际步行距离，即为6分钟步行距离（6 minutes walking distance，6MWD）。

2.2.3 心室重构指标

于治疗前、后，采用Versana Active型彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司）检测左心质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、平均左室周径向心缩短率（mean velocity of circumferential fiber，MVCF）和左室重构指数（left ventricle remodel index，LVRI）。

2.2.4 血压治疗

于治疗前、后，采用HEM-8102A型电子血压计［欧姆龙（大连）有限公司］测量患者血压，连续测量非同日3次，记录收缩压（systolic blood pressure，SBP）与舒张压（diastolic blood pressure，DBP）的平均值，作为最终测定值。

2.2.5 血清生化指标

于治疗前、后，分别采集患者空腹上肢静脉血5 mL，以2 500 r·min^－1离心10 min，分离上层血清，按照试剂盒说明书操作方法进行检测。①GDF-15：使用GDF-15检测试剂盒（迈克生物股份有限公司），采用酶联免疫吸附试验检测血清中GDF-15的水平。②Gal-3：使用Gal-3检测试剂盒（杭州博茵生物技术有限公司），采用免疫比浊法检测血清Gal-3的水平。③氨基末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）：使用NT-proBNP检测试剂盒（长沙市鹏瑞生物科技有限公司），采用化学发光法检测血清NT-proBNP的水平。

2.2.6 不良反应发生情况

记录治疗期间2组患者高血钾、头痛乏力、腹泻和粒细胞减少等不良反应的发生情况，并计算总发生率。

2.3 统计学方法

用SPSS 29.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料用（\overline{x}±s）表示，组内治疗前后及组间的比较选用配对t或LSD-t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较用χ²检验或连续性校正χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者临床疗效的比较

治疗后，联合组的临床总有效率（94.34%）显著高于贝那普利组（81.13%），P<0.05。见表2。

3.2 2组患者心功能指标的比较

治疗后，2组的SV、LVFS、LVEF和6MWD均显著升高，且联合组均显著高于贝那普利组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者心室重构指标的比较

治疗后，2组的LVMI水平均显著降低（P<0.05），且联合组均显著低于贝那普利组（P<0.05）；2组的MVCF和LVRI水平均显著升高，且联合组均显著高于贝那普利组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者血压指标的比较

治疗后，2组的SBP与DBP水平均显著降低（P<0.05），且联合组均显著低于贝那普利组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组患者血清生化指标的比较

治疗后，2组的GDF-15、Gal-3和NT-proBNP水平均显著降低，且联合组均显著低于贝那普利组（P<0.05）。见表6。

3.6 2组患者不良反应发生情况的比较

治疗期间，贝那普利组高血钾和头痛乏力等不良反应总发生率为7.55%，联合组高血钾、头痛乏力、腹泻和粒细胞减少等不良反应总发生率为11.32%，2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

CHF是多种心脏疾病的终末阶段，高血压是其主要病因之一。长期高血压可通过心室重构、心肌细胞凋亡、炎症反应等病理机制加速CHF的发生与发展，是导致心脑血管疾病患者死亡的重要危险因素^［9］。在高血压合并CHF患者的治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂是临床指南推荐的一线用药，联合β受体阻滞剂和利尿剂可进一步改善患者的心功能^［10-11］。但单一药物治疗效果有限，因此，探索高效的联合用药方案对于治疗高血压合并CHF患者具有重要的临床价值。本研究采用贝那普利联合阿托伐他汀钙片治疗老年高血压合并CHF患者，重点观察该方案对心功能、心室重构及血清生化标志物的影响，为临床治疗提供参考。

本研究结果显示，联合组的临床总有效率显著高于贝那普利组（P<0.05），表明贝那普利联合阿托伐他汀钙片对高血压合并CHF患者的治疗效果更优。其作用机制可能为贝那普利通过抑制血管紧张素Ⅱ生成，调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能，降低血管阻力和心脏后负荷，改善心肌血流量和供氧，从而提升心功能，实现高血压和CHF的协同治疗^［12］。汪恒等^［13］的动物实验结果显示，贝那普利治疗可显著提高大鼠的LVEF和LVFS水平，进一步验证了贝那普利具有改善心功能的作用。阿托伐他汀钙片除降低血清胆固醇，稳定动脉粥样硬化斑块外，还可通过抑制氧化应激和炎症反应保护心肌细胞，与贝那普利协同作用，增强心功能的改善效果^［14］。本研究结果显示，治疗后，2组的SV、LVFS、LVEF和6MWD水平均显著提高，且联合组均显著高于贝那普利组，表明联合用药能更有效地改善患者的心功能。这一结果与蔡卢铭等^［15］的研究结论一致，其研究指出贝那普利联合阿托伐他汀钙片有助于降低CHF患者心率变异性、改善心室功能，进一步证实了该联合用药方案的临床价值。

已有研究结果显示，贝那普利与氨氯地平或氢氯噻嗪联合使用均可有效降低高血压患者的动态收缩压^［16］。《中国高血压健康管理规范》（2019）^［6］指出，高血压合并CHF患者的血压控制目标为<140/90 mmHg，80岁以上患者可放宽至<150/90 mmHg。本研究结果显示，治疗后，2组患者的SBP与DBP平均水平均降至130、80 mmHg以下，且联合组的血压控制效果更优（P<0.05），表明贝那普利联合阿托伐他汀钙片能更有效地实现血压达标，为CHF病情控制奠定基础。

心室重构是高血压导致CHF发病的核心病理过程，涉及心肌细胞肥大、间质纤维化等多重机制。本研究结果显示，治疗后2组的LVMI、MVCF和LVRI的水平均显著改善，且联合组的改善程度显著优于贝那普利组（P<0.05），表明该联合方案对心室重构的改善作用更显著。原因可能为：贝那普利可通过降低心肌负荷、抑制血管紧张素Ⅱ的促心肌肥厚作用，延缓心肌纤维化进程，改善心室结构^［17］。阿托伐他汀钙片则通过清除氧自由基、抑制炎症反应和氧化应激，保护心肌细胞完整性，进一步减轻心室重构^［18-19］。二者的协同作用在抑制CHF病理进展中具有重要意义。

血清GDF-15、Gal-3和NT-proBNP是在CHF诊断和病情评估中常使用的重要生物标志物。GDF-15可反映心肌应激和炎症状态，Gal-3参与心室重构和纤维化过程，二者均与心功能状态及预后密切相关；NT-proBNP则是反映心肌损伤程度的重要指标^［20-22］。本研究结果显示，治疗后，2组的血清GDF-15、Gal-3及NT-proBNP水平均显著降低，且联合组均显著低于贝那普利组（P<0.05），表明联合治疗可能通过抑制GDF-15和Gal-3的表达，减轻心肌炎症与纤维化，改善心室重构和心功能，同时降低心肌损伤程度，这与既往研究的结论^［12］相似。

治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），表明贝那普利联合阿托伐他汀钙片具有良好的安全性，未增加明显的额外用药风险。

综上所述，贝那普利联合阿托伐他汀钙片治疗老年高血压合并CHF疗效显著，可有效改善心功能、延缓心室重构、降低血压和血清GDF-15、Gal-3水平，且安全性良好，为临床联合用药提供了新依据。但本研究存在一定局限：一是研究随访时间较短，长期疗效与安全性需进一步延长随访周期进行验证；二是受医院诊疗条件限制，未能完全实现严格随机化设计，可能引入选择偏倚；三是样本量相对有限，结果代表性有待提升。后续研究可扩大样本量、采用多中心随机对照设计，并延长随访时间，以进一步验证该联合方案的临床价值。

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基金资助

河北省卫生健康委员冀卫办科教［2020］1号项目(20201565)