布地奈德雾化吸入联合静脉免疫球蛋白治疗儿童感染性肺炎的疗效及对炎症标志物水平的影响

Curative effect of budesonide aerosol inhalation combined with intravenous immunoglobulin and its influences on the levels of inflammatory markers in children with infectious pneumonia

摘要

目的 探究布地奈德雾化吸入联合静脉注射人免疫球蛋白对儿童感染性肺炎的临床疗效及对炎症标志物的影响。 方法 采用前瞻性随机对照研究，将80例感染性肺炎患儿随机分为联合治疗组和对照组，每组40例。联合治疗组给予布地奈德雾化吸入、人免疫球蛋白静脉注射及常规抗感染治疗，对照组仅给予常规抗感染治疗。观察2组的症状缓解时间、住院时间、炎症标志物［C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降钙素原（procalcitonin，PCT）］水平及肺功能指标［血氧饱和度（saturation of pulse oxygen，SpO₂）、潮气量、肺活量］。 结果 联合治疗组的咳嗽、发热、呼吸困难缓解时间及住院时间均显著短于对照组（P<0.01）。治疗3、7 d后，联合治疗组的CRP、IL-6和PCT水平均显著低于对照组，联合治疗组的SpO₂、潮气量和肺活量均显著高于对照组（P<0.05）。 结论 布地奈德雾化吸入联合静脉注射人免疫球蛋白治疗儿童感染性肺炎在缓解患儿症状、改善炎症标志物及促进肺功能恢复方面具有显著的临床效果。

Abstract

Objective To explore the clinical curative effect of budesonide aerosol inhalation combined with intravenous injection of human immunoglobulin and its influences on inflammatory markers in children with infectious pneumonia. Methods In the prospective randomized controlled study， 80 children with infectious pneumonia were randomly divided into a combined treatment group and a control group， 40 cases in each group. The control group was given routine anti-infection treatment， while the combined treatment group was given budesonide aerosol inhalation combined with intravenous injection of human immunoglobulin on basis of the control group. The remission time of symptoms， length of hospital stay， inflammatory markers ［C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， and procalcitonin （PCT）］ and pulmonary function indexes ［saturation of pulse oxygen （SpO₂）， tidal volume， and vital capacity］ in the 2 groups were observed. Results The remission time of symptoms （cough， fever， or dyspnea） and length of hospital stay in combined treatment group were significantly shorter than those in the control group （P<0.01）. After 3 and 7 days of treatment， the levels of CRP， IL-6 and PCT in the combined treatment group were significantly lower than those in the control group， while SpO₂， tidal volume and vital capacity were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Budesonide aerosol inhalation combined with intravenous injection of human immunoglobulin has significant clinical effects in children with infectious pneumonia in terms of alleviating symptoms， improving inflammatory markers and promoting the recovery of pulmonary function.

关键词

儿童感染性肺炎 / 布地奈德 / 人免疫球蛋白 / 炎症标志物

Key words

infectious pneumonia in child / budesonide / human immunoglobulin / inflammatory marker

儿童感染性肺炎是儿童时期常见的呼吸系统疾病之一，具有较高的发病率和住院率。尽管现有的抗生素和支持治疗在控制感染方面取得了一定效果，但针对严重炎症反应及肺功能损伤的治疗手段仍有局限性^［1］。近年来，炎症标志物如C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）和降钙素原（procalcitonin， PCT）在评估感染性肺炎炎症反应中的作用越来越受到关注^［2］。布地奈德作为一种局部抗炎药物已被广泛用于气道炎症性疾病的治疗，而人免疫球蛋白通过调节免疫系统，具有潜在的抗感染和抗炎效果。

尽管这些治疗方法各自具有优势，但目前尚无充分证据证明布地奈德与免疫球蛋白联合使用能更有效地控制儿童感染性肺炎的炎症反应并促进肺功能的恢复。因此，如何更有效地控制炎症反应和改善肺功能，仍然是临床治疗儿童感染性肺炎时面临的难题^［3］。本研究探究布地奈德雾化吸入联合静脉注射人免疫球蛋白治疗儿童感染性肺炎的临床疗效及其对患儿炎症标志物的影响，以期为临床治疗儿童感染性肺炎提供参考。

1 一般资料

本研究为前瞻性、随机对照临床研究，研究对象为2022年2月至2024年2月在某三级甲等医院儿科住院的80例感染性肺炎患儿，用随机数字表法分为联合治疗组和对照组，每组40例。2组性别、年龄、体质量、病情严重程度等基线数据比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。所有参与研究的患儿及其监护人均签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中国儿童社区获得性肺炎管理指南解读》^［4-5］中的相关诊断标准。患儿出现发热（体温≥38 ℃）、咳嗽、呼吸困难等典型症状，肺部听诊发现湿啰音，并且通过影像学（X线或CT）确诊为肺炎；②患儿年龄为4~12岁。

排除标准：①既往有先天性心脏病、慢性呼吸道疾病（如哮喘、慢性支气管炎）和免疫缺陷疾病病史；②对布地奈德或人免疫球蛋白有明确过敏史；③近3个月内接受过静脉注射免疫球蛋白治疗。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予常规抗感染治疗和辅助治疗。（1）常规抗感染治疗：根据临床经验与抗菌谱，选用三代头孢菌素头孢曲松（规格为1 g·瓶^-1，上海华源安徽仁济制药有限公司）静脉滴注，剂量为50~75 mg^-1·kg^-1·d^-1，分2次给药，疗程为7 d。若病原菌明确，则根据药敏试验结果调整抗生素。抗生素输注速度为40 mL·h^-1，单次输注时间为1~2 h^［5］。（2）辅助治疗：根据患儿病情给予吸氧治疗，使用鼻导管供氧，流量控制在1~2 L·min^-1，确保患儿氧饱和度在94%以上。必要时给予对乙酰氨基酚（规格为500 mg·片^-1，浙江康乐药业股份有限公司），口服，每次10~15 mg·kg^-1，每4~6 h 给药1次。

在对照组治疗的基础上，联合治疗组给予以下治疗。（1）布地奈德雾化吸入：使用AEROGEN Solo型空气压缩雾化器（上海玉研科学仪器有限公司）给予患儿布地奈德（规格为2 mL·瓶^-1，江苏西普拉制药有限公司）雾化吸入治疗。剂量为1 mg·mL^-1，每日2次，每次雾化吸入时间控制在10 min，间隔时间为12 h。连续治疗7 d，确保每日严格按时完成吸入^［6］。（2）人免疫球蛋白静脉注射：静脉输注人免疫球蛋白（规格为50 g·L^-1，哈尔滨派斯菲科生物制药有限公司），剂量为400 mg·kg^-1·d^-1，每次输注时的初始速度为0.5 mL·kg^-1·h^-1，确定患者无过敏反应后，逐步增加至4 mL·kg^－1·h^-1。注射期间由专职护士监护患者，记录每次输注的持续时间和患者生命体征的变化。连续治疗3 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 临床疗效

（1）症状缓解时间：记录患者的主要症状（咳嗽、发热、呼吸困难）缓解时间。缓解定义为体温降至正常（<37.5 ℃），咳嗽频率和强度显著降低，呼吸频率恢复到正常范围（4~12岁：20~30次·min^-1）。（2）住院时间：记录患者从入院到符合出院标准的总住院时间。出院标准为：体温正常，呼吸症状明显改善，影像学检查显示肺部炎症明显吸收，血液炎症标志物水平恢复至正常范围^［7-8］。（3）并发症发生率：统计在治疗过程中患儿严重并发症的发生情况，包括呼吸衰竭、败血症、心力衰竭等。每一例并发症的发生时间、严重程度、治疗方式和预后均有详细记录。

2.2.1.2 炎症标志物

于治疗前，治疗后3、7 d，分别采集2组的静脉血2 mL，采用免疫比浊法，使用迈瑞BS-240型全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测CRP水平；用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测IL-6水平（试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司）；用电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA），使用迈瑞CL-2000i型化学发光免疫分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测血清PCT水平。每个样本均检测3次，取平均值。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 肺功能

肺功能指标按照年龄段（4~6、>6~12岁）进行分层分析。（1）动脉血氧饱和度（saturation of pulse oxygen，SpO₂）：于治疗前，治疗3、7 d，使用迈瑞PM-60型手指夹式脉搏血氧仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）分别检测2组的SpO₂水平。确保检测时患者处于静息状态，间隔3 min采集3次SpO₂值，取平均值。（2）潮气量（tidal volume，TV）：于治疗前，治疗3、7 d，使用便携式电子肺功能仪（Medisoft），检测患者在安静状态下的潮气量，检测3次，取平均值。测试前，确保患儿配合呼吸，并进行标准化操作以确保检测的准确性。（3）肺活量（vital capacity，VC）：于治疗前，治疗3、7 d，使用电子肺功能仪进行标准化检测，患儿每次测试前均需深吸气和用力呼气，连续测量3次，取平均值^［9］。测量前由呼吸科专业医师指导操作，确保数据准确。

2.2.2.2 不良反应

记录治疗期间，2组不良反应的发生情况。特别关注过敏反应、输注反应和呼吸系统不良事件。（1）过敏反应：若患儿出现皮疹、呼吸困难、面色苍白等症状，立即停止治疗并给予抗过敏药物（静脉注射地塞米松，剂量为0.1 mg·kg^-1）。（2）输注反应：记录输注过程中患者是否出现发热、寒战等输注相关症状。所有症状的出现时间、持续时间和处理方法均做详细记录。（3）呼吸系统不良事件：记录患者是否出现呼吸暂停、气胸等情况。若出现呼吸暂停，立即给予气管插管并机械通气，记录不良事件持续时间、治疗措施和预后^［10］。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料如症状缓解时间、住院时间和炎症标志物水平以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较用独立样本t检验，重复测量数据如不同时间点的炎症标志物变化采用重复测量方差分析（repeated measures ANOVA）组间差异和变化趋势^［11］；计数资料如并发症和不良反应发生率用“例（%）”表示，比较采用卡方检验（Chi-Square test）。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2组一般资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性。见表1。

3.2 临床疗效的比较

联合治疗组的咳嗽、发热和呼吸困难的缓解时间及住院时间均明显短于对照组（P<0.01）。见表2。

3.3 炎症标志物的比较

治疗前，2组的CRP、IL-6、PCT水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3、7 d，2组的CRP、IL-6、PCT水平均降低，且联合治疗组的各指标水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 肺功能指标的比较

治疗前，2组4~6岁和>6~12岁患儿的SpO₂、潮气量和肺活量水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3、7 d，联合治疗组和对照组4~6岁和>6~12岁患儿的SpO₂、潮气量和肺活量水平均高于治疗前，且联合治疗组的各指标水平均高于对照组（P<0.05）。见表4、表5。

3.5 安全性评估

联合治疗组的过敏反应、输注反应、呼吸系统不良事件的发生率均略高于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

儿童感染性肺炎是儿科常见的呼吸系统感染性疾病，其发病机制涉及由病原体侵袭引发的局部及全身炎症反应^［12］。传统治疗以使用抗生素为主，虽能控制感染，但对部分患儿存在的过度炎症反应及肺功能损伤作用有限^［13］。因此，探索能够协同抗炎与免疫调节的联合治疗方案具有重要临床意义。

本研究结果显示，布地奈德雾化吸入联合静脉注射人免疫球蛋白可显著缩短咳嗽、发热及呼吸困难的缓解时间，并缩短住院时间。这一疗效优势可能与两种药物在不同环节协同干预感染及炎症过程有关。布地奈德作为局部吸入型糖皮质激素，能够直接作用于气道黏膜，抑制炎症细胞活化及促炎因子释放，减轻气道水肿与高反应性；而人免疫球蛋白则通过提供中和抗体、调节免疫细胞功能，增强机体的病原清除能力，并缓解由过度免疫反应所致的组织损伤^［14-15］。两者联合使用，兼顾局部抗炎与系统免疫调节，从而在控制症状、促进康复方面显示出叠加效应。在炎症标志物方面，联合治疗组在治疗3 d和7 d的CRP、IL-6及PCT水平均显著低于对照组，表明该方案对全身炎症反应具有更强且更持久的抑制作用。CRP与PCT作为反映细菌感染及炎症严重程度的关键指标，其快速下降反映感染得到有效控制；IL-6作为早期炎症介质，其水平回落进一步表明联合治疗可阻断炎症级联反应的早期环节^［16］。布地奈德通过抑制核因子-κB等信号通路减少IL-6等细胞因子生成，而免疫球蛋白可能通过中和毒素及调节单核/巨噬细胞的功能，共同促进炎症状态的缓解^［17-18］。

肺功能是评估肺炎预后的重要指标。本研究结果显示，联合治疗组患儿在不同年龄段（4~6岁与>6~12岁）的SpO₂、潮气量及肺活量改善均优于对照组，表明该治疗方案有助于肺实质通气和换气功能的恢复。布地奈德通过减轻气道炎症及渗出，改善肺顺应性与气道通畅度；免疫球蛋白则通过加速病原清除与组织修复，共同促进肺功能的早期恢复^［19-20］。这一结果进一步支持联合治疗在儿童肺炎综合管理中的肺保护潜力^［21］。在安全性方面，联合治疗组的不良反应发生率虽略高于对照组，但差异无统计学意义，且未出现严重不可控事件。过敏反应与输注反应多属轻度，通过控制输注速度及对症处理可获得有效控制，表明该联合治疗方案在规范操作下具备良好的临床耐受性。

综上所述，布地奈德雾化吸入联合人免疫球蛋白静脉注射治疗儿童感染性肺炎，能够通过抗炎与免疫调节的双重机制，显著改善临床症状、降低炎症指标并促进肺功能恢复，且未显著增加不良反应发生的风险，具有一定的临床应用价值。未来仍需开展多中心、大样本研究，进一步验证其长期疗效与作用机制。

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基金资助

湖北省卫生健康委员会科研项目(WJ2019F038)