左沙丁胺醇、甲泼尼龙联合布地奈德治疗儿童喘息的效果

Efficacy of levosalbutamol，methylprednisolone combined with budesonide in the treatment of pediatric asthma

摘要

目的 探讨左沙丁胺醇、甲泼尼龙联合布地奈德治疗儿童喘息的效果。 方法 选取160例喘息患儿作为研究组，并根据患儿家属意愿选择的治疗方式不同分为A组（甲泼尼龙）、B组（布地奈德）、C组（甲泼尼龙联合布地奈德）、D组（左沙丁胺醇联合布地奈德）和E组（左沙丁胺醇、甲泼尼龙联合布地奈德），每组32例，另选同期健康体检儿童作为对照组（32例）。5组患儿均连续治疗7 d。比较研究组和对照组的辅助性T细胞1（T helper 1 cell， Th1）/辅助性T细胞2（T helper 2 cell， Th2）因子及内皮素-1（endothelin 1， ET-1）、瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin， APN）、25-羟维生素D₃［25-hydroxyvitamin D₃， 25-（OH） D₃］，A组、B组、C组、D组和E组治疗7 d后的临床疗效，治疗前、治疗7 d后的肺功能、Th1/Th2因子及ET-1、leptin、APN、 25-（OH） D₃，治疗期间不良反应的发生情况。 结果 治疗7 d后，C组、D组、E组的总有效率高于A组、B组（P<0.05）。治疗7 d后，D组、E组的肺功能指标均优于A组、B组、C组，C组均高于A组、B组（P<0.05）。治疗7 d后，5组的白细胞介素-4（interleukin-4， IL-4）、白细胞介素-12（interleukin-12， IL-12）水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；D组、E组的血清白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α， TNF-α）水平均低于A组、B组、C组，C组均低于A组、B组；D组、E组的血清γ-干扰素（interferon-γ， IFN-γ）水平均高于A组、B组、C组，C组均高于A组、B组（P<0.05）。治疗7 d后，D组、E组的ET-1、leptin均低于A组、B组、C组，C组均低于A组、B组；血清APN、25-（OH） D₃水平均升高，且D组、E组均高于A组、B组、C组，C组均高于A组、B组（P<0.05）。治疗期间，5组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 与单独使用甲泼尼龙、布地奈德治疗比较，各联合治疗方案在改善喘息患儿肺功能方面更有优势，且效果均更佳；布地奈德联合左沙丁胺醇、左沙丁胺醇和甲泼尼龙联合布地奈德治疗的肺功能、Th1/Th2平衡改善效果及血清ET-1、leptin、APN、25-（OH）D₃水平调节效果均优于布地奈德联合甲泼尼龙治疗，布地奈德联合左沙丁胺醇、左沙丁胺醇和甲泼尼龙联合布地奈德的治疗方式效果相当，且安全性比较差异均无统计学意义，但考虑到本研究中甲泼尼龙作为静脉糖皮质激素，相对于在气道局部发挥抗炎作用的布地奈德，其对机体的不良影响较大，为降低糖皮质激素对机体造成的影响，临床可优先考虑选择布地奈德联合左沙丁胺醇治疗儿童喘息。

Abstract

Objective To explore the efficacy of levosalbutamol， methylprednisolone combined with budesonide in the treatment of pediatric asthma. Methods 160 children with asthma were enrolled and divided into the group A （methylprednisolone）， the group B （budesonide）， the group C （methylprednisolone combined with budesonide）， the group D （evosalbutamol combined with budesonide）， and the group E （levosalbutamol and methylprednisolone combined with budesonide） according to the different treatment methods chosen by the families of the children， with 32 cases in each group. Healthy children who underwent physical examinations during the same period were selected as the control group （32 cases）. All the 5 groups of patients received continuous treatment for 7 days. The levels of helper T cell 1 （Th1）/helper T cell 2 （Th2） factors and endothelin-1 （ET-1）， leptin，adiponectin （APN）， and 25 hydroxyvitamin D₃ ［25-（OH） D₃］ between the study group and the control group， as well as the clinical efficacy after 7 days of treatment， lung function， Th1/Th2 factors， ET-1， leptin， APN， 25-（OH） D₃ before and after 7 days of treatment， and the adverse reactions during the treatment period in the groups A， B， C， D， and E were compared. Results After 7 days of treatment， the rates of total effective of the group C， the group D， and the group E were higher than the group A and the group B （P<0.05）. After 7 days of treatment， the pulmonary function indicators of group D and E were higher than of the group A， B， and C， and the group C was higher than the group A and B （P<0.05）. After 7 days of treatment， there was no significant difference in the levels of interleukin-4 （IL-4）、 interleukin-12 （IL-12）among the 5 groups （P>0.05）. The levels of serum interleukin-6 （IL-6）、 interleukin-10 （IL-10）、 Tumour necrosis factor-α （TNF-α） in the group D and the group E were lower than those in the group A， the group B and the group C， and those in the group C were lower than those in the group A and the group B； the levels of serum Interferon-γ （IFN-γ） in the group D and the group E were higher than that in the group A， the group B and the group C， and that in the group C were higher than that in the group A and the group B （P<0.05）. After 7 days treatment， the levels of serum ET-1 and leptin of the group D and E were lower than the group A， B， and C， and the group C was lower than the group A and B； the levels of serum APN and 25-（OH）D₃ of the group D and E groups were higher than the group A， B， and C， and the group C was higher than the group A and B （P<0.05）. During the treatment period， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the 5 groups （P>0.05）. Conclusion Compared with the use of methylprednisolone and budesonide alone， each combination therapy had more advantages in improving children's asthma lung function， and the effects are better； The lung function， Th1/Th2 balance improvement effect， and the level of serum ET-1， leptin， APN， and 25-（OH）D₃ regulation effect of budesonide combined with levosalbutamol， levosalbutamol， and methylprednisolone combined with budesonide were better than those of budesonide combined with methylprednisolone treatment. The treatment methods of budesonide combined with levosalbutamol， levosalbutamol， and methylprednisolone combined with budesonide are equally effective， and the safety comparison difference was not statistically significant. However， considering that methylprednisolone， as an intravenous glucocorticoid in this study， had greater adverse effects compared with budesonide， which exerts anti-inflammatory effects locally in the airway， in order to reduce the impact of glucocorticoids on the body， clinical priority should be given to choosing budesonide combined with levosalbutamol for the treatment of pediatric asthma.

关键词

儿童 / 喘息 / 布地奈德 / 甲泼尼龙 / 左沙丁胺醇

Key words

children / asthma / budesonide / methylprednisolone / levosalbutamol

喘息是儿童中较为常见的一种呼吸系统疾病症状。可出现喘息的疾病包括哮喘、支气管炎、支气管肺炎等，其临床表现主要为喘息、持续及高调的哮鸣音等，若未得到及时治疗，会进一步发展为哮喘，使临床治疗难度大幅增加^［1］。布地奈德是一种剂型为雾化吸入剂的糖皮质激素，其不含卤素，脂溶性较好，与其他药物联合使用的抗炎作用较为理想^［2］。甲泼尼龙是一种糖皮质激素，具有强效抗过敏、抗炎等作用，在呼吸系统疾病治疗中的应用较为广泛^［3］。左沙丁胺醇是一种短效β₂受体激动剂，能够选择性与气道平滑肌β₂受体相互作用，进一步抑制相关过敏物质的释放，激活腺苷酸环化酶的活性，促使细胞内环磷酸腺苷的水平得以提高，使钙离子流失的速度加快，促进支气管痉挛缓解^［4］。但目前关于布地奈德、甲泼尼龙与左沙丁胺醇联合治疗儿童喘息的疗效仍需进一步探讨。本研究选取160例喘息患儿作为研究对象，旨在为临床治疗儿童喘息提供参考。

1 一般资料

选取2023年1月—2024年5月在唐山市妇幼保健院接受治疗的喘息患儿160例纳入研究组，根据患儿家属意愿选择的治疗方式不同分为A组、B组、C组、D组和E组，每组32例，另选同期健康体检儿童作为对照组（32例）。各组基线资料比较差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究经唐山市妇幼保健院医学研究伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《诸福棠实用儿科学》^［5］中儿童喘息的相关诊断标准；②近4周内没有感染疾病史、哮喘史、过敏史；③近4周内未应用过激素或免疫抑制剂类药物；④依从性高，可积极配合治疗；⑤家属对本研究的内容知情并签署知情同意书。

排除标准：①对本研究所使用的药物过敏或不耐受；②接受维生素D干预；③合并自身免疫性疾病或免疫缺陷；④患有先天性心肺疾病、肺结核或气管有异物存在；⑤合并严重肝、肾疾病或代谢疾病；⑥合并其他免疫疾病；⑦先天性肺发育不良；⑧并发心力衰竭或呼吸衰竭；⑨合并慢性感染；⑩合并其他可能影响研究结果的疾病。

2 方法

2.1 治疗方法

入院后均根据患儿具体病情给予及时退热、止咳平喘、祛痰及抗感染等常规对症治疗。

A组给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（规格为40 mg，常州四药制药有限公司）静脉滴注治疗，1.0 mg·kg^-1·d^-1，每8 h 1次。

B组给予吸入用布地奈德混悬液（规格为2 mL∶1 mg，四川普锐特药业有限公司）雾化吸入治疗，将1 mg吸入用布地奈德混悬液加入1 mL 0.9%氯化钠溶液中，每日2次。

C组给予甲泼尼龙联合布地奈德治疗，治疗方法同A组和B组。

D组患儿给予盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液（规格为3 mL∶0.31 mg，扬州中宝药业股份有限公司）联合布地奈德治疗，左沙丁胺醇单次吸入0.63 mg，每日2次，布地奈德治疗同B组。

E组给予左沙丁胺醇、甲泼尼龙联合布地奈德治疗，方法同上。

5组患儿均连续治疗7 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

治疗7 d后，根据《临床疾病诊断及疗效判定标准》^［6］评估喘息患儿的临床疗效。治愈：治疗后喘息及肺部喘鸣音等相关症状和体征完全消失；显效：治疗后喘息及肺部喘鸣音等相关症状和体征有明显缓解；有效：治疗后喘息及肺部喘鸣音等相关症状和体征有一定改善；无效：未达到上述标准。总有效率=［（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 肺功能

于治疗前、治疗7 d后，采用SP-03A型肺功能仪（湖南医翼健康科技有限公司）检测用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼吸容积（forced expiratory volume in the first second，EFV₁）、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）。

2.2.2.2 肺辅助性T细胞1（T helper 1 cell，Th1）/辅助性T细胞2（T helper 2 cell，Th2）相关细胞因子

于研究组治疗前、治疗7 d后及对照组入院体检当天，抽取空腹静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海暄科生物科技有限公司）检测血清白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）水平。比较研究组及对照组的血清IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平，并比较研究组治疗前、治疗7 d后A组、B组、C组、D组、E组的血清IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平。

2.2.2.3 内皮素-1、瘦素、脂联素、25-羟维生素D₃水平

于研究组治疗前、治疗7 d后及对照组入院体检当天，抽取患儿空腹静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海金畔生物科技有限公司）检测血清内皮素-1（endothelin 1，ET-1）、瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin， APN）、25-羟维生素D₃［25-hydroxyvitamin D₃，25-（OH） D₃］水平。比较研究组及对照组的血清ET-1、leptin、APN、25-（OH） D₃水平，并比较治疗前、治疗7 d后A组、B组、C组、D组、E组的血清ET-1、leptin、APN、25-（OH） D₃水平。

2.2.3 安全性指标

治疗期间，观察并比较5组过敏、心动过速、肌肉酸痛等不良反应的发生率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计数资料采用“例（%）”表示，组间比较予以χ²检验，多组间比较采用χ²趋势检验；符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，检验方式为配对t检验（组内比较）、独立样本t检验（组间比较）、单因素方差分析（多组间比较，采用LSD-t法进行两两比较。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 研究组5组临床疗效的比较

治疗7 d后，C组、D组、E组的总有效率分别为93.75%、96.88%、96.88%，高于A组、B组的65.63%、65.63%（均P<0.05）。见表2。

3.2 研究组5组肺功能的比较

治疗7 d后，5组的EFV₁、FVC、PEF均升高，且D组、E组均高于A组、B组、C组，C组均高于A组、B组（P<0.05）。见表3。

3.3 研究组与对照组Th1/Th2相关细胞因子的比较

治疗前，与对照组比较，研究组的血清IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平均更高，血清IL-12及IFN-γ水平均更低（P<0.05）。见表4。

3.4 研究组5组Th1/Th2相关细胞因子的比较

治疗7 d后，研究组5组的血清IL-4、IL-12、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平均升高；研究组5组的IL-4、IL-12水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；D组、E组的血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均低于A组、B组、C组，C组均低于A组、B组；D组、E组的血清IFN-γ水平均高于A组、B组、C组，C组均高于A组、B组（P<0.05）。见表5。

3.5 研究组与对照组ET-1、Leptin、APN、25-（OH）D₃水平的比较

治疗前，与对照组比较，研究组的血清ET-1、leptin水平均更高，血清APN、25-（OH）D₃水平均更低（P<0.05）。见表6。

3.6 研究组5组ET-1、Leptin、APN、25-（OH）D₃水平的比较

治疗7 d后，研究组5组的血清ET-1、Leptin均降低，且D组、E组均低于A组、B组、C组，C组低于A组、B组；血清APN、25-（OH）D₃水平均升高，且D组、E组均高于A组、B组、C组，C组高于A组、B组（P<0.05）。见表7。

3.7 研究组5组不良反应的比较

治疗期间，A组、B组、C组、D组、E组的不良反应发生率分别为3.13%、6.25%、3.13%、6.25%、9.38%，但5组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表8。

4 讨论

临床表现均为喘息的疾病较多，包括毛细支气管炎、喘息性支气管炎等多种疾病，目前西医以对症治疗为主，但不同治疗方案治疗儿童喘息的疗效不尽相同，故而需寻找效果更好的治疗方案^［7］。本研究分析用不同治疗方案治疗儿童喘息的疗效及对患儿Th1/Th2平衡及ET-1、leptin、APN、25-（OH）D₃水平的影响。

甲泼尼龙具有强效抗炎、抗过敏的作用，可促进气道平滑肌β受体功能的重建，有效抑制自身迟发性超敏反应，抑制血管扩张，从而延缓病情的发展和恶化，改善喘息患儿气道高反应和肺功能^［8-9］。布地奈德雾化吸入后可通过下调5-羟色胺和组胺等过敏性介质的释放，和通过气溶胶吸入的方式迅速将药物送达喘息患儿支气管树和肺泡上皮，进一步对患儿肺部β受体蛋白的合成及基因转录发挥调节作用，并抑制β受体敏感性下调，再利用肺组织扩散、吸收功能促使药物快速对机体产生作用，可较快地改善患儿的肺通气功能^［10-11］。而左沙丁胺醇是选择性β₂受体激动剂，通过与支气管上皮β₂受体结合，能够有效改善喘息患儿机体通气功能，且其还可提高患儿气道纤毛的清除功能，进一步加快患儿气道内黏液清除的速度，使患儿气道功能的完整性得以保持^［12］。且有研究^［13］发现，布地奈德与沙丁胺醇联合治疗一方面可解除气道痉挛、缓解气道水肿；另一方面还可促使气道平滑肌扩张，发挥改善患儿肺功能的作用。本研究结果显示，治疗7 d后，C组、D组、E组的总有效率均高于A组、B组；D组、E组的EFV₁、FVC、PEF均高于A组、B组、C组，C组高于A组、B组，而治疗期间，研究组5组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明布地奈德联合甲泼尼龙、布地奈德联合左沙丁胺醇及布地奈德、甲泼尼龙联合左沙丁胺醇治疗儿童喘息的肺功能改善效果及疗效优于单独使用甲泼尼龙及布地奈德治疗，而相比于布地奈德联合甲泼尼龙治疗，布地奈德联合左沙丁胺醇及布地奈德、甲泼尼龙联合左沙丁胺醇治疗对肺功能的改善效果更好。E组不良反应发生率与其他组比较差异虽无统计学意义，但其不良反应发生率更高。分析原因在于，甲泼尼龙为一种静脉糖皮质激素类药物，可能导致免疫系统不良反应（如免疫功能下降、感染）、心血管系统不良反应（如心律不齐、心悸）及皮肤问题（如皮肤变薄、过敏）等，故而增加了不良反应发生的风险。

本研究发现，研究组的血清IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、ET-1、leptin水平均高于对照组，血清IL-12、IFN-γ、APN、25-（OH）D₃水平均低于对照组，表明喘息患儿存在Th1/Th2失衡，且与血清ET-1、leptin、APN、25-（OH）D₃具有密切联系。有研究^［14］发现，Th1/Th2失衡是导致支气管哮喘发病的免疫学基础，IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α均为Th1/Th2相关因子，其水平变化与Th1/Th2平衡密切相关。喘息患儿存在气道高反应及免疫失衡，细胞因子会将瀑布式炎症级联反应激活，导致患儿血管内皮功能出现异常，ET-1是一种活性肽，其表达水平与血管内皮功能关系密切^［15］。机体炎症反应加重会加速leptin的合成和分泌，使血清中leptin的水平升高。APN则为机体免疫反应的负性调节因子，对致炎因子的表达具有抑制作用，进而使机体炎症反应终止^［16］。而25-（OH）D₃可通过对多种炎症因子表达的细胞信号通路进行调节而影响气道炎症。此外，本研究结果显示，治疗7 d后，D组、E组的血清IL-6、IL-10、TNF-α、ET-1、leptin水平均低于A组、B组、C组，C组低于A组、B组；D组、E组的血清IFN-γ、APN、25-（OH）D₃水平高于A组、B组、C组，C组高于A组、B组，表明布地奈德联合左沙丁胺醇及布地奈德、甲泼尼龙联合左沙丁胺醇治疗可显著降低喘息患儿的血清IL-6、IL-10、TNF-α、ET-1、leptin水平，提高患儿的血清IFN-γ、APN、25-（OH）D₃水平，而布地奈德联合甲泼尼龙治疗的效果优于单独使用布地奈德、甲泼尼龙治疗。分析原因可能为，甲泼尼龙能够抑制炎症介质的释放，进而有效减轻喘息患儿的炎症反应^［17］。布地奈德是一种糖皮质激素，具有高效局部抗炎作用，对平滑肌细胞、内皮细胞及溶酶体膜稳定性的增强具有促进作用，使内皮功能得以改善，并对炎性细胞的活化产生抑制，缓解及阻断炎症的发生和发展，并降低微血管的渗透性^［18-19］。而左沙丁胺醇能降低嗜酸性细胞和肥大细胞中炎性因子的释放量，发挥抗炎作用^［20］。治疗7 d后，研究组5组的血清IL-4、IL-12、IL-6、IL-10、TNF-α水平升高可能与治疗时间短有关，患儿的气道黏膜易因感染或变应原反复刺激，导致局部炎症反复加重。

综上所述，与单独使用甲泼尼龙、布地奈德治疗比较，各联合治疗方案在改善儿童喘息肺功能方面更有优势，且效果均更佳；布地奈德联合左沙丁胺醇、左沙丁胺醇和甲泼尼龙联合布地奈德治疗的肺功能、Th1/Th2平衡改善效果及血清ET-1、Leptin、APN、25-（OH）D₃水平调节效果优于布地奈德联合甲泼尼龙治疗，布地奈德联合左沙丁胺醇、左沙丁胺醇和甲泼尼龙联合布地奈德的治疗方式效果相当，且安全性比较差异均无统计学意义，但考虑到本研究中甲泼尼龙作为静脉糖皮质激素，相较于在气道局部发挥抗炎作用的布地奈德，其对机体的不良影响较大，为降低糖皮质激素对机体造成的影响，临床可优先考虑选择布地奈德联合左沙丁胺醇治疗儿童喘息。但本研究由于纳入病例数较少，且均来自同一单位，观察时间短，未观察药物远期影响等，可能导致研究结果存在一定偏倚，故而有待未来进行更深入的研究以验证本研究的结论。

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基金资助

河北省2023年度医学科学研究课题计划项目(20231769)