环泊酚联合羟考酮在腹部恶性肿瘤手术患者中的应用效果

Application effect of ciprofol combined with oxycodone in patients undergoing surgery for abdominal malignant tumors

摘要

目的 探究环泊酚联合羟考酮在腹部恶性肿瘤手术患者中的应用效果及安全性。 方法 纳入2023年3月—2024年9月收治的行手术治疗的腹部恶性肿瘤患者196例作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和联合组，每组98例。对照组使用丙泊酚，联合组使用环泊酚联合羟考酮。记录2组术后不同时间点的视觉模拟评分（Visual Analogue Scale， VAS）和Ramsay镇静评分。比较2组的苏醒质量、不同时间［麻醉诱导前（t₀）、拔管后立即（t₁）、拔管后1 min（t₂）、拔管后10 min（t₃）、拔管后30 min（t₄）］的血流动力学指标［心率（heart rate， HR）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure， DBP）、血氧饱和度（oxygen saturation， SpO₂）］、术前及术后24 h的血清指标［白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清P物质（substance P，SP）、前列腺素E2（prostaglandin E2， PGE2）］及不良事件发生率。 结果 术后不同时间点，联合组的VAS、Ramsay评分均低于对照组（P<0.05）；联合组的自主呼吸恢复时间、苏醒时间、定向力恢复时间均短于对照组（P<0.05）； t₀时，2组的HR、SBP、DBP、SpO₂比较差异均无统计学意义（P>0.05），t₁、t₂、t₃、t₄时，联合组的HR、SBP、DBP均低于对照组（P<0.05），SpO₂均高于对照组（P<0.05）；术后24 h，2组的IL-6、TNF-α、SP、PGE2均升高，且联合组均低于对照组（P<0.05）；联合组的不良事件发生率低于对照组（P<0.05）。 结论 环泊酚联合羟考酮用于腹部恶性肿瘤手术患者，有助于缩短术后苏醒时间，提高苏醒质量，稳定围手术期的血流动力学，降低术后谵妄的发生风险。

Abstract

Objective To investigate the application and safety of ciprofol combined with oxycodone in patients undergoing surgery for abdominal malignant tumors. Methods A total of 196 patients with abdominal malignant tumors who underwent surgical treatment from March 2023 to September 2024 were selected and divided into a control group （n=98） and a combined group （n=98） by using the random number table method. The control group used propofol， while the combined group used ciprofol combined with oxycodone. The Visual Analogue Scale （VAS） and Ramsay sedation scores were recorded at different time points post-surgery. The 2 groups were compared in terms of recovery quality， hemodynamic indexes ［heart rate （HR）， systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP）， and oxygen saturation （SpO₂）］ at various time points ［before anesthesia induction （t₀）， immediately after extubation （t₁）， 1 minute after extubation （t₂）， 10 minutes after extubation （t₃）， and 30 minutes after extubation （t₄）］， serum indexes ［interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， substance P （SP）， and prostaglandin E2 （PGE2）］ before surgery and at 24 hours post-surgery， and the incidence of adverse events. Results At different time points post-surgery， VAS and Ramsay scores of the combined group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）. The time for spontaneous breathing recovery， awakening， and orientation recovery was shorter in the combined group than in the control group （P<0.05）. At t₀， no statistically significant difference in HR， SBP， DBP， or SpO₂ was observed between the groups （P>0.05）. At t₁， t₂， t₃， and t₄， the combined group had lower HR， SBP， and DBP （P<0.05） and higher SpO₂ （P<0.05） compared with the control group. IL-6， TNF-α， SP， and PGE2 increased in both groups at 24 hours post-surgery， and these indexes were lower in the combined group than in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse events was lower in the combined group than in the control group （P<0.05）. Conclusion Using ciprofol combined with oxycodone in patients undergoing surgery for abdominal malignant tumors can shorten postoperative awakening time， improve recovery quality，stabilize perioperative hemodynamics， and reduce the risk of postoperative delirium.

关键词

腹部恶性肿瘤 / 环泊酚 / 羟考酮 / 苏醒质量 / 血流动力学 / 谵妄

Key words

abdominal malignant tumors / ciprofol / oxycodone / recovery quality / hemodynamics / delirium

腹部恶性肿瘤包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、直肠癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、腹膜后脂肪肉瘤等^［1］。早期无明显的临床症状，不及时治疗可能发展为肿瘤腹腔转移^［2］。腹腔镜手术通常在镇静和全身麻醉下进行，以确保侵入性手术的安全性。在各种麻醉方式中，通过静脉给药的全身麻醉因其起效快、刺激性小、易于控制而被广泛应用^［3］。镇静剂通常根据其药效学和药代动力学特征进行选择，其核心目标是在安全性和提供稳定、可预测的镇静深度之间找到最佳平衡。丙泊酚是常用的γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）受体激动剂，通过降低神经元兴奋性、增强中枢抑制性GABA神经递质发挥镇静和全身麻醉作用，但可能会引起各种不良反应，包括诱导期间的局部疼痛、心血管和呼吸抑制、复苏期间的潜在头痛、恶心和呕吐以及由快速注射导致的血压下降^［4］。因此，为最大限度提高患者的安全性与舒适度，临床麻醉师需要探索不影响麻醉诱导效果的替代药物。环泊酚于2017年被首次报道，是丙泊酚的结构类似物，包含一个R手性中心和一个环丙基，注射时疼痛感更轻，但在腹部手术麻醉中应用的研究较少^［5］。羟考酮是一种半合成阿片类镇痛药，可与中枢、周围和自主神经系统中的κ-阿片受体结合，在临床实践中被广泛用于控制术后疼痛、神经性疼痛和癌症疼痛^［6］。本研究探究环泊酚联合羟考酮在腹部恶性肿瘤手术患者中的应用效果及安全性。

1 一般资料

选取2023年3月—2024年9月收治的行手术治疗的腹部恶性肿瘤患者196例作为研究对象。用计算机随机数字表法将纳入的196例患者按入院顺序进行编号，依次是01、02、03、04……196。使用统计软件生成196个对应的随机数字（范围可设定为0~1或任意区间），并将这些随机数字与患者编号唯一关联。随后，将所有随机数字按升序排序，根据排序后的顺序将前98例患者分配至联合组，后98例患者分配至对照组。将随机分组方案保存于一个不透光的信封内。除负责预给药的麻醉护士外，其他参与研究的人员均对分组情况完全不知情。

纳入标准：①经病理学检查确诊为胃、结直肠、肝脏、胰十二指肠、肾脏、卵巢原发性恶性肿瘤；②美国麻醉学会（the American Society of Anesthesiologists Classification of Physical Status， ASA）分级Ⅰ~Ⅱ级；③年龄为18~80岁；④体质量指数（body mass index，BMI）为20~30 kg·m^-2；⑤行手术治疗，且为首次接受根治术；⑥对本研究的内容知情，且签署知情同意书。

排除标准：①患者本人或家属拒绝参加临床研究；②对本研究所使用的药物过敏；③患有精神疾病；④术前心电图显示有严重心律失常、心动过缓［心率（heart rate，HR）<50次·分^-1］；⑤长期使用镇静催眠或抗焦虑药物；⑥有高血压病史；⑦参与其他临床研究。

2 方法

2.1 麻醉方法

2组均于术前8 h禁食，术前2 h限制饮水。抵达手术室后，在患者前臂或中心放置静脉导管进行静脉输液。持续监测2组的心电图（electrocardiogram，ECG）、脉搏血氧饱和度（pulse oximetry，SpO₂）和脑电图（electroencephalogram，EEG）的双频谱指数（bispectral index，BIS）。于桡动脉中放置动脉插管以连续测量动脉压。插管后监测呼气末二氧化碳浓度。根据患者的身高和性别选择6.5~7.5号气管导管。

麻醉诱导：以6~8 mL·kg^-1·h^-1的速度持续输注复方氯化钠，用面罩以6 L·min^-1流速预给氧（纯氧）。对照组采用2~2.5 mg·kg^－1丙泊酚（规格为20 mL∶0.2 g，江苏盈科生物制药有限公司）诱导，联合组采用0.4~0.5 mg·kg^-1环泊酚（规格为20 mL∶50 mg，海思科药业集团股份有限公司）及0.1~0.2 mg·kg^-1盐酸羟考酮（规格为2 mL∶20 mg，东北制药集团股份有限公司）诱导。2组均给予苯磺顺阿曲库铵（规格为5 mL∶10 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司），剂量为0.2 mg·kg^-1，待骨骼肌松弛后进行气管插管。若BIS>60，立即给予丙泊酚1 mg·kg^-1或环泊酚0.2 mg·kg^-1，每次推注间隔>1 min，直至BIS<60。

麻醉维持：对照组予以4~12 mg·kg^-1·h^-1丙泊酚输注维持镇静，联合组予以0.4~2.4 mg·kg^-1·h^-1环泊酚输注维持镇静。2组均静脉泵注瑞芬太尼（规格为1 mg·支^-1，宜昌人福药业有限责任公司），输注速度为0.1~0.3 μg·kg^-1·min^-1，根据手术需要分别加入苯磺顺阿曲库铵和舒芬太尼（规格为1 mL∶75 μg，宜昌人福药业有限责任公司）。术中将BIS值维持在40~60，并保持患者的平均动脉压不低于术前的20%，根据患者术中血流动力学变化及体动反应调整麻醉药物的输注速度，如出现低血压、心动过缓、高血压或心动过速，且持续时间超过1 min，则给予血管活性药物（麻黄碱、阿托品、乌拉地尔、艾司洛尔）治疗。手术完成后，停止给药。

术后镇痛：2组均采用自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）方案。将盐酸氢吗啡酮（规格为2 mg∶2 mL，宜昌人福药业有限责任公司）120 μg·kg^-1、托烷司琼（规格为5 mL∶5 mg，北京双鹭药业股份有限公司）5 mg、右美托咪定（规格为2 mL∶200 μg，江苏恒瑞医药股份有限公司）1 μg·kg^-1加入100 mL 0.9%氯化钠注射液中。镇痛泵参数设置：输注速率为1.5 mL·h^-1，持续72 h，自控容量为1.3 mL，锁定时间为15 min。

2.2 主要观察指标

分别于术后3、6、12、24、48 h，使用视觉模拟评分（Visual Analog Scale，VAS）^［7］和Ramsay镇静评分^［8］评估2组的镇痛、镇静效果。VAS总分为0~10分，评分越高表示疼痛越严重。Ramsay镇静评分为1分表示镇静不足，2~4分表示镇静适度，5~6分表示镇静过度。

2.3 次要观察指标

2.3.1 苏醒质量

记录2组的自主呼吸恢复时间、苏醒时间、定向力恢复时间。

2.3.2 血清动力学指标

记录2组麻醉诱导前（t₀）、拔管后立即（t₁）、拔管后1 min（t₂）、拔管后10 min（t₃）、拔管后30 min（t₄）的HR、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、SpO₂。

2.3.3 血清学指标

于术前、术后24 h抽取2组的静脉血，使用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清P物质（serum substance P，SP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）水平。

2.3.4 安全性指标

记录2组术后谵妄、注射部位疼痛、低血压、心动过缓（HR<45次·分^-1）的发生情况。

2.4 统计学方法

使用SPSS 26.0软件对数据进行处理。连续变量以（\overline{x}\pm s）表示，分类变量用“例（%）”表示。对于连续变量，使用t检验进行组间比较，使用重复测量方差分析比较不同时间的统计值。对于分类变量，使用χ²检验或Fisher精确检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2组性别、年龄、肿瘤部位等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 镇痛、镇静效果的比较

2组的VAS、Ramsay评分均有随着时间变化的趋势，组间VAS、Ramsay评分比较差异显著，且分组与时间具有交互效应（P<0.05），术后3~48 h，联合组的VAS、Ramsay评分均低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 苏醒质量的比较

联合组的自主呼吸恢复时间、苏醒时间、定向力恢复时间均短于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 血流动力学的比较

2组的HR、SBP、DBP、SpO₂均有随着时间变化的趋势，组间HR、SBP、DBP、SpO₂比较差异均有统计学意义，且分组与时间具有交互效应（P<0.05）。t₀时，2组HR、SBP、DBP、SpO₂比较差异均无统计学意义（P>0.05）。t₁、t₂、t₃、t₄时，联合组的HR、SBP、DBP均低于同期对照组（P<0.05），SpO₂均高于同期对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 血清指标的比较

术后24 h，2组的IL-6、TNF-α、SP、PGE2均升高，且联合组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 不良事件发生情况的比较

联合组的不良事件发生率低于对照组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

根治术是早期腹部恶性肿瘤常用的治疗方式，尽管腹腔镜手术的术后疼痛程度比开腹手术轻，但接受腹腔镜手术的患者仍会感到中至重度疼痛^［9］。加上手术创伤会导致前列腺素、缓激肽、组胺和钾离子等炎症介质的释放，从而激活和敏化外周损伤受体，持续的外周敏化导致脊髓背角神经元过度兴奋，从而释放谷氨酸并激活脊髓N-甲基-d-天冬氨酸受体，从而引起继发性中枢敏化和持续性疼痛^［10］。

本研究结果表明，联合组术后的镇痛、镇静效果优于对照组。分析原因为：环泊酚的核心结构侧链上增加了一个环丙基，通过增加空间效应降低了母体结构的亲脂性，打破了原结构的对称性，形成了手性中心，导致环泊酚对GABAA受体的亲和力高于丙泊酚，效力是丙泊酚的4~6倍。环泊酚可通过竞争性结合GABAA受体氯离子通道中的丁基双环磷硫酯和叔丁基双环原苯甲酸酯靶标以引发氯离子内流，氯离子的内流可通过提高细胞内氯离子浓度引起神经细胞膜的超极化，进一步激活GABA能神经元，实现中枢神经抑制，从而发挥镇静和麻醉作用。盐酸羟可酮是一种半合成的阿片受体激动剂，具有μ和κ受体双重兴奋作用，作用于中枢神经系统突触前膜上的μ阿片受体，从而发挥神经性镇痛作用，作用于平滑肌上的κ受体发挥内脏痛的镇痛作用，羟可酮与环泊酚联合使用，可通过调节不同部位的痛觉受体及传导通路，作用于不同靶点，干扰神经元敏化，从而降低痛觉，产生叠加及协同的镇痛作用。

苏醒期是指麻醉药物不断降解、消除，以及麻醉深度不断降低的过程^［11］，在麻醉苏醒期，患者常因疼痛刺激而出现呼吸不畅，围手术期低氧血症及血流动力学不稳定也会导致苏醒质量下降。此阶段作为麻醉管理中的高危环节，极易诱发躁动、呛咳等症状，并显著增加心脑血管重大不良事件的发生风险^［12］。本研究结果显示，联合组的苏醒质量优于对照组，分析原因为，0.4~0.5 mg·kg^-1环泊酚的耐受性良好，在给药后1~2 min开始起效，并在10~18 min内逐渐恢复，能从大多数组织中迅速消除，从而减轻麻醉后效应，其具有代谢快、持续输注后蓄积少的药代动力学和分布特点。

麻醉诱导期插管对血流动力学影响较大，不稳定的血流动力学可能导致围手术期并发症，如脑出血、心律失常的发生^［13］。本研究发现，接受环泊酚联合羟考酮的患者围手术期间血流动力学较稳定，与王静等^［14］的研究结果一致。分析原因为，丙泊酚导致血流动力学不稳定的发生率增加，尤其是低血压，这可能归因于丙泊酚在麻醉诱导和维持过程中抑制了血管和肌肉张力。此外，丙泊酚注射痛不仅会引起患者焦虑、肢体运动等不适，还可能影响全身麻醉诱导过程中血流动力学的稳定性，而环泊酚联合羟考酮可减轻注射痛，有利于缓解患者的紧张情绪及恐惧心理，降低血流动力学波动。羟可酮通过作用于µ、κ和δ阿片受体发挥其药理作用，静脉注射后5 min内即可起效，药效持续时间至少为4 h，可通过降低肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇的水平来稳定血流动力学，且羟可酮具有更好的抑制内脏痛的作用，这可能有助于稳定患者的血流动力学。

谵妄是围手术期急性波动性精神状态改变，主要表现为注意力不集中、意识障碍、思维混乱等症状，可导致认知障碍和住院时间延长，明显影响预后^［15］。本研究结果显示，联合组未出现严重不良反应、谵妄或注射疼痛。原因在于：术中持续性低血压可导致围手术期脑组织缺血缺氧，进而引起海马细胞损伤与线粒体结构功能障碍，最终增加术后谵妄发生的概率。而环泊酚可能通过以下机制降低术后谵妄发生的风险，其一，维持血流动力学稳定，改善脑灌注；其二，通过下调促炎性细胞因子的表达、增强神经元和线粒体功能、上调黑质纹状体酪氨酸羟化酶表达、抑制Wnt/β-catenin信号通路的过度激活发挥神经保护作用^［16-17］。此外，环泊酚注射部位疼痛发生率较低，这可能得益于环泊酚被制备为油包水型乳剂，水溶性较低，疏水性强，且其血浆浓度较丙泊酚更低，这些因素共同减轻了注射疼痛反应。在镇痛方面，盐酸羟可酮作为一种μ、κ受体双激动剂，与传统μ受体激动剂相比，其导致恶心呕吐的概率降低，术后躁动减少，且不具有精神成瘾性，对胃肠功能和呼吸的抑制作用也较轻微。

综上所述，环泊酚联合羟考酮应用于腹部恶性肿瘤手术患者，能提高患者的苏醒质量，维持术中血流动力学稳定，降低术后不良事件的发生。但是本研究未对药物剂量进行深入分析，需要进一步的临床试验来证明更多不同剂量的临床效果；另外，本研究为单中心研究，后续需进行多中心研究以进一步验证结果的可靠性。

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基金资助

南通市卫生健康委员会科研课题(MSZ2023048)