藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗膝骨性关节炎的临床效果

Clinical benefits of Tenghuang Jiangu Tablets combined with sodium hyaluronate in the treatment of knee osteoarthritis

摘要

目的 探讨藤黄健骨片联合玻璃酸钠对膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）患者膝关节功能及视黄醇结合蛋白4（recombinant retinol binding protein 4，RBP4）、滑液瘦素（leptin）、软骨基质金属蛋白酶-1（matrix metallopeptidase 1，MMP-1）水平的影响。 方法 该研究按前瞻性、单盲、单中心临床研究方法设计，研究结束时揭盲。选取2020年2月—2024年2月在郑州大学第二附属医院接受治疗的98例KOA患者作为研究对象，根据治疗方式的不同分为西药组（常规干预+玻璃酸钠注射液+安慰剂）和中西医结合治疗组（常规干预+玻璃酸钠注射液+藤黄健骨片），每组49例，2组均治疗5周。比较2组的临床疗效，治疗前、治疗5周后的骨关节炎程度、膝关节功能、疼痛程度、生活质量、疼痛介质、关节液RBP4、MMP-1、leptin水平及安全性。 结果 中西医结合治疗组治疗5周后的总有效率高于西药组（93.88% vs. 73.47%，P<0.05）。与治疗前比较，治疗5周后，2组膝骨关节炎严重度评价指数（Lequesne-Mery）、克马斯特大学骨关节炎指数量表（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index，WOMAC）、视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）、血清P物质（substance P，SP）、多巴胺（dopamine，DA）、前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及关节液RBP4、MMP-1、leptin水平均降低，且相比于西药组，中西医结合治疗组更低；2组关节炎生活质量量表（Tests of Reliability and Validity of Short-form Arthritis Impact Measurement Scales 2，AIMS2-SF）评分、血清β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）水平均升高，且相比于西药组，中西医结合治疗组更高（P<0.05）。 结论 藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗可能通过调节KOA患者关节液RBP4、MMP-1、leptin水平，有效促进患者临床症状的缓解，进一步减轻患者的疼痛程度，改善患者的膝关节功能及生活质量，临床疗效较高，且安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the effects of Tenghuang Jiangu Tablets combined with sodium hyaluronate on knee joint function and the levels of retinol-binding protein 4 （RBP4）， synovial leptin， cartilage matrix metalloproteinase-1 （MMP-1） in patients with knee osteoarthritis （KOA）. Methods This study employed a prospective， single-blind， single-center clinical research design， with unblinding at the end of the study. Patients with KOA treated at the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from February 2020 to February 2024 were selected as research subjects. A total of 98 cases were included and divided into 2 groups based on treatment methods： the Western medicine group （routine intervention+Sodium Hyaluronate Injections+placebo） and the integrated traditional Chinese and Western medicine treatment group （routine intervention+Sodium Hyaluronate Injections+Tenghuang Jiangu Tablets）， with 49 cases in each group. The grouping method was the random number table method. Both groups were treated for 5 weeks. Clinical efficacy， including the severity of osteoarthritis，knee joint function， pain level， quality of life， pain mediators， the levels of RBP4， MMP-1， leptin， and RF in the joint fluid （before and after 5 weeks of treatment）， as well as the safety （during the treatment period） of both groups were compared. Results The total effective rate in the integrated traditional Chinese and Western medicine treatment group was higher than that in the Western medicine group after 5 weeks of treatment （93.88% vs. 73.47%， P<0.05）.Compared with before treatment levels， the KOA Severity Index （Lequesne-Mery）， Kmaster University Osteoarthritis Index Scale （WOMAC）， Visual Analog Scale （VAS）， the levels of serum substance P （SP）， dopamine （DA）， prostaglandin E2 （PGE2）， serotonin （5-HT）， and the levels of RBP4， MMP-1， leptin， and RF in the joint fluid decreased in both groups after 5 weeks of treatment. The integrated traditional Chinese and Western medicine treatment group showed significantly lower levels compared with the Western medicine group （P<0.05）. The scores on the Arthritis Impact Measurement Scales 2-Short Form （AIMS2-SF） and the levels of serum β-endorphin （β-EP） increased in both groups， with the integrated traditional Chinese and Western medicine treatment group showing significantly higher levels compared with the Western medicine group （P<0.05）. Conclusion The combination of Tenghuang Jiangu Tablets and sodium hyaluronate effectively alleviates clinical symptoms in KOA patients by regulating the levels of RBP4， MMP-1， leptin in the joint fluid， thereby reducing pain， improving knee joint function， and enhancing quality of life. This treatment achieves high clinical efficacy and demonstrates good safety.

关键词

膝骨性关节炎 / 玻璃酸钠 / 藤黄健骨片 / 膝关节功能 / 视黄醇结合蛋白4 / 软骨基质金属蛋白酶-1 / 滑液瘦素

Key words

knee osteoarthritis / sodium hyaluronate / Tenghuang Jiangu Tablets / knee joint function / retinol-binding protein 4 / cartilage matrix metalloproteinase-1 / leptin in synovial fluid

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种慢性关节疾病，主要由膝关节慢性劳损、炎症反应及局部损伤引发，主要特征为膝关节软骨退变及骨质增生，主要临床表现有关节疼痛、活动受限等^［1］。临床针对发病早期的KOA患者常采用药物治疗，如将玻璃酸钠注射入患者的关节腔内，虽然可以在一定程度上缓解患者的炎症和疼痛，有助于缓解患者的局部症状，但部分患者会出现轻、中度疼痛和肿胀，周围血管损伤，注射部位感染等不良反应^［2］。中医治疗以辨证施治为原则，KOA属于“痹症”的范畴，其基本病机为痰瘀互结，风、湿、寒、热等邪入络，致气血经络闭塞，故要以通络化瘀为总治则^［3］。藤黄健骨片含熟地黄、肉苁蓉、淫羊藿等中药成分，具有通络益血、活血补肾、止痛强筋的功效^［4］。目前已有用藤黄健骨片治疗KOA的相关研究，但观察的指标有限，多集中于症状、膝关节功能等的观察和分析，分析疾病相关因子变化情况的较少。视黄醇结合蛋白4（recombinant retinol binding protein 4，RBP4）参与骨关节炎的发病机制，故而其与KOA的发生密切相关^［5］；软骨基质金属蛋白酶-1（matrix metallopeptidase 1，MMP-1）是评价软骨降解情况的重要指标，其含量增加可反映KOA的范围扩大和程度加重^［6］；而滑液瘦素（leptin）在KOA发生、发展中发挥重要作用^［7］。基于此，本研究选取98例KOA患者作为研究对象，以RBP4、leptin、MMP-1等作为观察指标，旨在为临床针对KOA患者有效治疗方案的选择和制订提供参考。

1 一般资料

本研究经郑州大学第二附属医院医学研究伦理委员会审核、批准。本研究按随机、前瞻、单盲（只有研究者了解分组情况，所纳入患者及其家属不清楚自己是中西医结合治疗组还是西药组）、阳性药对照、单中心临床研究方法设计。

研究对象选取2020年2月—2024年2月在郑州大学第二附属医院接受治疗的KOA患者，采用两个样本率比较的样本含量计算方法，经查阅相关资料^［8］，以研究对象的客观有效率为观测的结局指标，其中中西医结合治疗组的总有效率为92%，西药组的总有效率为72%，设双侧α=0.05，把握度为90%。根据以下样本量计算公式计算样本量：n=\frac{\mathrm{2}\overline{p}\overline{q}{\left(Z_{\alpha }+Z_{\beta }\right)}^{\mathrm{2}}}{{\left(p_{\mathrm{1}}-p_{\mathrm{2}}\right)}^{\mathrm{2}}}，计算得n=47例，考虑到可能会有脱落病例，每组纳入49例，根据治疗方式的不同分为西药组和中西医结合治疗组，2组性别、发病部位、年龄、病程、骨关节炎Kellgren-Lawrence影像学分级^［9］等基线资料见表1。

纳入标准：西医诊断符合《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》^［10］中KOA的相关诊断标准，中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》^［11］中“痹症”的相关诊断标准（主症为膝软无力、关节胀痛，如隐隐作痛或刺痛、痛处固定和俯仰转侧不利；次症为形体消瘦，面色晦暗，腰酸背痛，舌质紫黯，脉细涩或沉者）；近期未接受过相关治疗或激素类药物治疗者；治疗过程中配合度良好者；对本研究内容知情且签署同意书者。

排除标准：合并恶性肿瘤疾病或膝关节外伤史者；合并类风湿关节炎、化脓性关节炎、痛风、骨结核、骨肿瘤疾病、关节腔内积液、关节内外翻畸形者；合并内分泌、心脑血管、造血系统疾病及肝、肾功能严重障碍者；有膝关节手术史者；处于特殊时期，如哺乳期或妊娠期女性。

脱落标准：由于各种原因在研究期间主动将知情同意书撤回者；对本研究所使用药物不耐受或因过敏等原因未完成治疗者；同时参与其他试验研究者。

剔除标准：疗效评估受各种原因（没有按照规定方案进行治疗、中途更换治疗方案等）影响者；同时参与其他试验研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均给予常规处理措施进行干预，包括指导患者进行适量运动锻炼、饮食干预、帮助患者培养良好的生活习惯等。

西药组给予玻璃酸钠注射液（山东博士伦福瑞达制药有限公司，规格为2 mL∶20 mg）治疗。具体操作为：髌骨外上方入路，进行常规消毒，完成局部麻醉后刺入患者关节腔内，随后进行抽吸，在没有回血后，将玻璃酸钠注射液缓慢注入，具体使用频次为2 mL·次^-1，每周1次，连续注射5次，同时给予安慰剂，成分为乳糖、淀粉或葡萄糖等无药理活性的物质，每日2次。

中西医结合治疗组在西药组患者治疗的基础上，给予藤黄健骨片（湖南方盛制药股份有限公司，规格为0.5 g·片^-1）口服治疗，3.0 g·次^-1，每日2次。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

临床疗效：参照《中医新药临床研究指导原则（试行）》^［12］评估2组临床疗效，其中患者关节活动受限及肿胀、疼痛等症状没有改善，中医证候积分减少率不足30%为无效；患者关节活动受限程度减轻，中医证候积分为30%~<70%，关节肿胀、疼痛等症状改善效果明显为有效；患者不存在关节活动受限情况，中医证候积分为70%~<95%，关节症状（肿胀、疼痛等）基本得到缓解为显效；患者关节活动恢复至正常水平，中医证候积分减少率≥95%，关节肿胀、疼痛等症状完全缓解为痊愈。总有效率=［（显效例数＋有效例数）/总例数］×100%。观察时间为治疗5周后。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 骨关节炎程度、膝关节功能、疼痛程度及生活质量

患者骨关节炎程度及膝关节功能评估所使用的工具分别为麦克马斯特大学骨关节炎指数量表（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index，WOMAC）^［13］和膝骨关节炎严重度评价指数（Lequesne-Mery）^［14］，当患者骨关节炎加重，WOMAC评分会对应升高，总分为96分；当患者膝关节功能变差，Lequesne-Mery评分会对应升高，总分为23分；患者疼痛程度采用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）^［15］进行评估，当患者疼痛程度加重，其评分随之升高，分值范围为0~10分；采用关节炎生活质量量表（Tests of Reliability and Validity of Short-form Arthritis Impact Measurement Scales 2，AIMS2-SF）^［16］评估患者的生活质量，当患者生活质量变好，其评分随之升高，分值范围为26~104分。观察时间为治疗前、治疗5周后。

2.2.2.2 疼痛介质

分别于治疗前、治疗5周后，抽取患者3 mL空腹静脉血，以3 500 r·min^-1离心10 min，取上清，采用全自动生化分析仪（上海科华实验系统有限公司，ZY-1280M）检测血清P物质（substance P，SP）、多巴胺（dopamine，DA）水平，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）检测血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、前列腺素E₂（prostaglandinE₂，PGE₂）、β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）水平。

2.2.2.3 RBP4、MMP-1、leptin水平

分别于治疗前、治疗5周后，通过穿刺抽取、关节腔注射等方式采集2组患者的关节液2 mL，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）检测2组关节液RBP4、MMP-1、leptin水平。

2.2.2.4 安全性

治疗期间，观察并记录2组不良反应发生情况，包括皮下出血、肝功能异常、皮肤瘙痒、关节肿胀和疼痛等。

2.3 统计学方法

本研究使用SPSS 26.0进行数据分析。计数资料以“例（%）”表示，予以χ² 检验；等级资料采用秩和检验；符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，组内数据比较予以配对t检验，组间数据比较予以独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

相比于西药组，中西医结合治疗组治疗5周后的总有效率更高（P<0.05）。见表2。

3.2 2组骨关节炎程度、膝关节功能、疼痛程度及生活质量的比较

2组治疗5周后的WOMAC、Lequesne-Mery、VAS评分均降低，且相比于西药组，中西医结合治疗组的降低幅度更大；2组AIMS2-SF评分均升高，且相比于西药组，中西医结合治疗组的升高幅度更大（P<0.05）。见表3。

3.3 2组疼痛介质的比较

治疗5周后，2组的血清SP、DA、PGE₂、5-HT水平均降低，且相比于西药组，中西医结合治疗组的降低幅度更大；血清β-EP水平均升高，且相比于西药组，中西医结合治疗组的升高幅度更大（P<0.05）。见表4。

3.4 2组RBP4、MMP-1、leptin水平的比较

治疗5周后，2组的关节液RBP4、MMP-1、leptin水平均降低，且相比于西药组，中西医结合治疗组更低（P<0.05）。见表5。

3.5 2组安全性的比较

中西医结合治疗组和西药组治疗期间的不良反应发生率比较差异无统计学意义（6.12% vs.14.29%，P>0.05）。见表6。

4 讨论

KOA的发病与创伤、劳损、组织退行性改变等多种因素有关，会造成关节功能损伤，给日常生活带来不便^［17］。关节腔内注入玻璃酸钠是目前临床治疗KOA常使用的处理方法，可通过模拟KOA患者内源性玻璃酸钠并发挥相关作用，在患者已遭受破坏的膝关节面上形成一层保护层，从而有效避免发生组织粘连的情况，但也有研究者认为，这种技术仍无法彻底替代患者的关节滑液，仍面临着很大的复发问题^［18］。因此，亟需寻找一种更加安全、有效的治疗方式以提高KOA的治疗效果，本研究分析藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗对KOA患者RBP4、MMP-1、leptin水平的影响。

KOA被归属于中医学中“鹤膝风”“骨痹”等范畴，饮食劳倦或六淫邪气，导致肝脾肾亏虚，机体受外邪乘虚入侵，流注经脉，痹阻经络，气血不和，久而成痰或瘀，不荣、不通则痛，治疗原则宜活血化瘀、补益肝脾肾、通络^［19］。藤黄健骨片中的熟地黄能够起到养血补血、填精益髓、滋阴补肾等作用，为君药；肉苁蓉具有补肾阳、益精血的功效，可起润肠通便之效，鹿衔草可发挥祛风燥湿、强筋骨之效，而骨碎补则能消肿止痛、接骨续筋、强骨补肾，淫羊藿具有强筋骨、益精气的效果，可壮阳补肾，共为臣药；鸡血藤及莱菔子共为佐药，其中鸡血藤为一味活血化瘀药，可发挥舒筋通络、活血补血之效，止痛功效较好，莱菔子具有温养筋骨、降气化痰之功，全方配伍具有通络活血、补肾益髓、强筋止痛等作用^［20］。故而将藤黄健骨片用于KOA的治疗中可有效促进患者临床症状的改善，并提高膝关节功能，进一步可有效改善患者的生活质量，提高临床效果。而注射玻璃酸钠可通过模仿患者内源性玻璃酸钠的作用，发挥滋养软骨、保护软骨、润滑关节等作用，和藤黄健骨片联合可提高治疗效果。本研究结果显示，相比于西药组，中西医结合治疗组治疗5周后的总有效率、AIMS2-SF评分及血清β-EP水平均更高；WOMAC、Lequesne-Mery、VAS评分均更低，而2组治疗期间的不良反应发生率比较差异无统计学意义，进一步表明KOA患者接受藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗后，相关临床症状可得到有效缓解，且膝关节功能得到有效改善，进而提高患者的生活质量，临床疗效较高，且安全性良好。其中在玻璃酸钠治疗的基础上加用藤黄健骨片未增加不良反应，这可能与藤黄健骨片有助于调节机体功能有关，其中皮下出血为注射所致，可能与样本量少有关。

RBP4是一种脂肪细胞衍生因子，有研究^［21］发现，其在关节滑液中的表达较为明显，参与骨关节炎的发病机制。MMP-1为软骨降解重要的生物学指标，可与KOA患者关节软骨Ⅱ型胶原上的MMP裂解位点结合并降解Ⅱ型胶原蛋白^［22］。此外，有研究^［23］指出，KOA患者关节液及血清leptin水平会升高，且随着患者关节损伤程度加重，leptin水平会随之升高。本研究结果显示，治疗5周后，2组的关节液RBP4、MMP-1、leptin水平均低于西药组，且中西医结合治疗组均低于西药组，进一步表明藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗可有效减轻KOA患者的病情。分析其原因可能为，藤黄健骨片中熟地黄含熟地黄多糖，可促进成骨细胞及软骨细胞增殖的能力；肉苁蓉中含有多种微量元素及有机酸，具有强化骨骼、增强肌肉力量的作用^［24］；骨碎补对骨骼健康有益，可帮助骨骼吸收磷、钙等元素，促进骨骼生长及修复等；鹿衔草含有多种生物碱和黄酮类化合物，可抑制炎症反应，减轻肿胀和疼痛，可能通过其抗炎镇痛作用缓解关节炎相关症状；而淫羊藿中的淫羊藿苷可促进骨关节炎软骨修复^［25］；鸡血藤含有萜类、黄酮类、蒽醌类等多种成分，可促进局部血液循环的改善，缓解关节胀痛症状；莱菔子含类黄酮、挥发油等成分，对于关节炎、扭伤等疼痛症状有一定的缓解作用。进而可有效减轻患者的病情。且藤黄健骨片配合玻璃酸钠的软骨保护作用，可提高治疗效果，KOA患者关节液RBP4、MMP-1、leptin水平的改善可能得益于上述分析因素，但其具体影响机制还需进行具体探讨。此外，KOA患者伴有关节疼痛症状，SP、DA、PGE₂、5-HT均为临床常用疼痛介质，其水平越高，表示患者的疼痛越严重。本研究发现，相比于西药组，中西医结合治疗组治疗5周后的血清SP、DA、PGE₂、5-HT水平更低，表明藤黄健骨片联合玻璃酸钠可有效减轻KOA患者的疼痛症状。藤黄健骨片中的肉苁蓉含肉苁蓉酸、肉苁蓉皂苷、肉苁蓉酮、肉苁蓉醇等多种生物活性成分，具有镇痛的作用^［26］；鹿衔草含有多种生物碱和黄酮类化合物，具有显著的抗炎镇痛作用，可减轻肿胀和疼痛^［27］；鸡血藤中的生物碱和类黄酮等成分可发挥镇痛作用，故而可有效减轻患者的疼痛程度。

综上所述，藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗可能通过调节KOA患者关节液RBP4、MMP-1、leptin水平，有效促进患者临床症状的缓解，进一步促使患者疼痛程度减轻，促进患者膝关节功能及生活质量的改善，从而可获得较高的临床疗效，且安全性良好。但本研究存在一定局限，如：样本量较小，仅为单中心研究，随访时间较短尚未观察复发情况，病例来源途径单一，未统计患者病情的严重程度，可能影响研究结果；对相关指标的具体影响机制尚未进行深入探讨。故今后的临床研究可进行更完善的设计，延长观察时间并尽可能排除可能影响结果的因素加以深入探讨。

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基金资助

2024年度河南省中医药科学研究专项课题(2024ZY2098)