基于紧密连接蛋白-1表达水平分析罗沙司他对尿毒症血液透析患者微炎症状态及蛋白达标率的影响

Effects of roxadustat on microinflammatory status and protein target achievement in uremic hemodialysis patients based on claudin-1 expression levels

摘要

目的 探讨罗沙司他对尿毒症血液透析治疗患者微炎症状态及蛋白达标率的影响，并分析其与紧密连接蛋白-1（tight junction protein 1， Claudin-1）表达水平的关系。 方法 选取2022年1月—2024年8月接收的84例尿毒症血液透析治疗患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和试验组，各42例。对照组给予常规治疗方案，试验组给予罗沙司他治疗方案，比较2组患者的微炎症状态、蛋白达标率、Claudin-1表达水平、药品不良反应等指标。 结果 2组患者治疗前的微炎症状态情况、Claudin-1 表达水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，试验组的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、高敏感C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等微炎症状态指标水平均低于对照组（P<0.05）；试验组的血清白蛋白（albumin，Alb）、前白蛋白（prealbumin，Pre-Alb）、血红蛋白（haemoglobin，Hb）等达标率均高于对照组（P<0.05）；治疗3个月后，试验组的Claudin-1 表达水平高于对照组（P<0.05）；Pearson相关分析结果显示，尿毒症血液透析患者的Claudin-1 表达水平与TNF-α、hs-CRP、Pre-Alb、Hb呈负相关（r=-0.825、-0.829、0.050、-0.042）；Claudin-1 表达水平与IL-6、Alb呈正相关（r=0.971、0.095）；试验组患者恶心、呕吐、腹泻、头晕等药品不良反应发生1例（2.38%），低于对照组的7例（16.67%），P<0.05。 结论 罗沙司他可改善尿毒症血液透析患者的微炎症状态，提高蛋白达标率，其作用机制可能与调节Claudin-1表达水平有关。

Abstract

Objective To investigate the impact of roxadustat on the microinflammatory status and protein adequacy rate in patients with uremia undergoing hemodialysis treatment， and to analyze its relationship with the expression level of tight junction protein 1 （Claudin-1）. Methods 84 patients with uremia undergoing hemodialysis treatment from January 2022 to August 2024 were selected as the study subjects， and were randomly divided into a control group and an experimental group by using a random number table method， with 42 patients in each group. The control group was given a conventional treatment plan， while the experimental group was given a roxadustat treatment plan. The micro inflammatory status， protein target rate， Claudin-1 expression level， adverse drug reactions， and other indicators of the 2 groups of patients were compared. Results There was no statistically significant difference in the micro inflammatory status and Claudin-1 expression level between the 2 groups of patients before treatment （P>0.05）； After 3 months of treatment， the levels of micro inflammatory status such as tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， and high-sensitivity C-reactive protein （hs CRP） in the experimental group were lower than those in the control group （P<0.05）； The compliance rates of serum albumin （Alb）， prealbumin （Pre Alb）， hemoglobin （Hb） and other proteins in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）； After 3 months of treatment， the expression level of Claudin-1 in the experimental group was higher than that in the control group （P<0.05）； Pearson correlation analysis showed that the expression level of Claudin-1 in uremic hemodialysis patients was negatively correlated with TNF-α， hs CRP， Pre Alb， and Hb （r=-0.825， -0.829， 0.050， -0.042）； The expression levels of Claudin-1 were positively correlated with IL-6 and Alb （r=0.971， 0.095）； One case （2.38%） of adverse drug reactions such as nausea， vomiting， diarrhea， and dizziness occurred in the experimental group， which was lower than the 7 cases （16.67%） in the control group （P<0.05）. Conclusion Roxadustat can improve the microinflammatory state in patients undergoing uremic hemodialysis and enhance the protein rate. Its mechanism of action may be related to the regulation of Claudin-1 expression levels.

关键词

尿毒症 / 血液透析治疗 / 罗沙司他 / Claudin-1表达水平 / 微炎症状态 / 蛋白达标率 / 药品不良反应

Key words

uremia / hemodialysis treatment / roxadustat / claudin-1 expression levels / microinflammatory status / protein target achievement / adverse drug reactions

在全球范围内，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）作为一个重大的公共卫生问题，其最严重的后果即是发展为尿毒症。进入此疾病阶段后，患者通常必须长期接受以透析为主的肾脏替代治疗来延长生命^［1］。血液透析患者常处于微炎症状态，这种低度而持续的炎症反应与心血管疾病、营养不良、贫血以及透析相关并发症的发生紧密相关，严重损害患者的生存质量和预后^［2］。因此，探索有效的治疗方式以控制和改善微炎症状态，对于提升尿毒症血液透析患者的治疗效果和生活质量具有重要的意义^［3］。近年来，罗沙司他作为一种新型的选择性雄激素受体调节剂，其在改善贫血、营养状态和生活质量方面对尿毒症血液透析患者所展现出的潜在益处已得到初步证实^［4］。罗沙司他通过调节多种炎症因子的表达，可能对微炎症状态产生积极影响。然而，目前关于罗沙司他对尿毒症血液透析患者微炎症状态影响的研究较少，特别是其对特定炎症标志物紧密连接蛋白-1（tight junction protein 1，Claudin-1）表达水平的影响尚未明确。Claudin-1作为一种紧密连接蛋白，主要参与维持细胞间屏障的完整性，在肾脏疾病中，Claudin-1的表达异常与肾脏功能障碍和炎症反应密切相关^［5］。因此，本研究探讨罗沙司他对尿毒症血液透析患者Claudin-1表达水平的影响，以及这种影响如何关联到微炎症状态和蛋白达标率的变化。

1 一般资料

选取2022年1月至2024年8月收治的尿毒症血液透析治疗患者作为研究对象。在样本量估算方面，以主要结局指标微炎症状态指标的改善情况为依据。设定双侧检验水准α=0.05，检验效能1-β=0.9，根据前期预试验中TNF-α 水平的标准差σ=0.57，预计2组均值差δ=0.40，通过样本量估算公式n=\frac{{\left(Z_{\mathrm{1}-\alpha /\mathrm{2}}+Z_{\mathrm{1}-\beta }\right)}^{\mathrm{2}}\times \mathrm{2}{\sigma }^{\mathrm{2}}}{{\delta }^{\mathrm{2}}}，计算得出每组所需样本量。最终本研究纳入84例患者，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组42例。患者或家属对本研究内容知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合尿毒症诊断标准者^［6］；②年龄>18岁；③符合血液透析治疗适应证者。

排除标准：①近3个月内使用过其他促红细胞生成素类药物、具有强大抗炎作用的免疫抑制剂等患者；②合并急性心肌梗死、严重心力衰竭、脑出血急性期者；③合并严重肾性骨病、透析相关淀粉样变等并发症者。

2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者入院后均按照标准流程接受吸氧治疗，严密监测其生命体征，并实施无创正压通气、血管扩张治疗以及常规治疗。对照组患者采用德国费森尤斯公司生产的4008S型血液透析机进行治疗，该设备的超滤系数为40 mL·mmHg^-¹·h^-¹。透析时间严格控制在4 h，每周3次，血流速度和透析液流速分别设定为250、500 mL·min^-1，并根据患者病情的严重程度进行适当调整。在治疗开始前，使用500 mL的生理盐水对仪器进行预冲，以确保管路中无任何微小杂质。透析结束后，患者需服用骨化三醇（四川国为制药有限公司，规格为0.25 μg·粒^-1），每次0.25 μg，每日2次。试验组患者在对照组治疗的基础上，联合应用珐博进（中国）医药技术开发有限公司生产的罗沙司他（规格为20 mg），每次100 mg，每周3次。2组的治疗周期均为3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 微炎症状态

于治疗前、治疗3个月后，分别检测并比较2组患者的血清炎性因子水平，检测指标包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及高敏感C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。检测方法及试剂盒信息：①TNF-α，采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒使用 Human TNF-α Quantikine ELISA Kit（R&D Systems，USA），灵敏度为0.12 pg·mL^-1，检测范围为1.6~1 000 pg·mL^-1；②IL-6，采用化学发光免疫分析法检测，试剂盒使用Elecsys IL-6 Immunoassay（Roche Diagnostics，Switzerland），灵敏度为0.7 pg·mL^-1，检测范围为1.5~5 000 pg·mL^-1；③hs-CRP，采用免疫比浊法检测，试剂盒使用 hs-CRP Latex Enhanced Immunoturbidimetric Assay（Siemens Healthineers，Germany），灵敏度为0.1 mg·L^－1，检测范围为0.2~20 mg·L^-1。

2.2.2 蛋白达标率

血清白蛋白（albumin，Alb）正常范围为35~55 g·L^-1，前白蛋白（prealbumin，Pre-Alb）正常范围为200~400 mg·L^-1，血红蛋白（haemoglobin，Hb）正常范围为110~120 g·L^-1，计算蛋白达标率。蛋白达标率=（达标例数/总例数）×100%。使用溴甲酚绿法检测Alb水平，试剂盒使用Albumin BCG Assay Kit（Abbott Laboratories，USA），检测范围为10~60 g·L^-1。使用免疫比浊法检测Pre-Alb水平，试剂盒使用Prealbumin Turbidimetric Immunoassay Kit（Siemens Healthineers，Germany），检测范围为10~500 mg·L^-1。使用氰化高铁血红蛋白法检测Hb水平，试剂盒使用Hemoglobin Cyanide Method Kit（Sysmex，Japan），检测范围为0~250 g·L^-1。

2.2.3 Claudin-1表达水平

采用实时荧光定量聚合酶链式反应法检测外周血单个核细胞中Claudin-1 mRNA的表达水平。逆转录试剂盒使用PrimeScript RT Reagent Kit（Takara，Japan）。

2.2.4 药品不良反应

观察2组患者治疗期间恶心、呕吐、腹泻、头晕等药品不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用（\overline{x}±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用“例（%）”表示，组间比较采用χ²检验；采用Pearson相关分析方法，探讨Claudin-1表达水平与微炎症指标、蛋白达标率之间的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 微炎症状态

2组患者治疗前微炎症状态指标比较差异均有统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，试验组患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP等微炎症状态指标水平均低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 蛋白达标率

试验组患者的Alb、Pre-Alb、Hb等蛋白达标率均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 Claudin-1表达水平

治疗前，2组患者Claudin-1表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，试验组患者的Claudin-1表达水平高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 Claudin-1 表达水平与患者微炎症状态、蛋白达标率的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，尿毒症血液透析患者 的Claudin-1 表达水平与TNF-α（r=-0.825）、hs-CRP（r=-0.829）、Pre-Alb（r=-0.050）、Hb（r=-0.042）呈负相关，与IL-6（r=0.971）、Alb（r=0.095）呈正相关，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3.5 药品不良反应

试验组患者恶心、呕吐、腹泻、头晕等药品不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

经过3个月治疗，试验组患者的TNF-α水平为（4.64±1.35） μg·mL^-1，IL-6水平为（6.59±3.24） pg·mL^-1，hs-CRP水平为（2.45±1.40） mg·dL^-1，表明微炎症状态有所改善。试验组与对照组比较，微炎症显著降低（P<0.05）。试验组患者的血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白达标率分别为85.71%、83.33%、85.71%，均优于对照组（P<0.05）。罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PHD）抑制剂，在正常氧分压下，PHD可以羟基化缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF），使其被蛋白酶体降解^［7］。而罗沙司他通过稳定HIF-α亚基，可调控下游多种靶基因的表达。在抗炎方面，稳定的HIF可促进抗炎因子如IL-10的释放，同时抑制单核细胞、巨噬细胞活化，减少TNF-α、IL-6等促炎因子的合成与分泌^［8］。罗沙司他通过稳定HIF-α亚基，减少炎症细胞的活化和炎症介质的释放，从而降低TNF-α、IL-6水平。hs-CRP水平的升高通常与炎症反应有关，随着炎症细胞因子的减少，hs-CRP的产生也会随之减少^［9］。罗沙司他通过稳定HIF-α亚基，刺激内源性促红细胞生成素的生成，同时增加铁的吸收和利用，有效改善尿毒症患者的贫血状况。当贫血得到改善后，患者的营养状况也会随之得到改善。因为贫血会导致患者食欲下降、身体代谢紊乱等情况，而纠正贫血有助于提高患者对蛋白质等营养物质的摄取和利用能力，从而提高蛋白达标率^［10］。HIF-α亚基的稳定还可以调节一些与蛋白质代谢相关的信号通路。例如，它可以影响肝脏等器官中蛋白质合成相关基因的表达，促进蛋白质的合成。同时，通过改善整体的代谢状态，减少蛋白质的分解代谢，使得患者体内蛋白质的积累增加，有助于提升蛋白达标率^［11］。

本研究结果显示，试验组患者的Claudin-1水平显著高于对照组（P<0.05）。Pearson相关分析显示，Claudin-1与TNF-α、hs-CRP、Pre-Alb、Hb呈负相关，与IL-6、Alb呈正相关（P<0.05）。安全性评估中，试验组不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。罗沙司他常见的不良反应包括血压升高，这与刺激促红细胞生成素产生增加，导致血液黏稠度增加、血流动力学改变和外周血管阻力增加有关。由其引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，可能与调节HIF-α亚基通路影响胃肠道黏膜细胞代谢、增殖分化状态以及局部血液循环和神经调节有关^［12］。进一步探讨Claudin-1与相关指标的内在联系，在微炎症状态方面，TNF-α和hs-CRP作为强烈的炎症诱导剂，可通过激活炎症信号通路，如NF-κB通路，影响Claudin-1的表达。当TNF-α和hs-CRP水平升高时，NF-κB被激活并转入细胞核，调控相关基因表达，其中可能包括抑制 Claudin-1的编码基因，导致Claudin-1表达下降，细胞间紧密连接受损，使得炎症因子更易透过屏障扩散，进一步加剧炎症反应。而IL-6虽然与Claudin-1呈正相关，但在炎症发生时，IL-6的作用较为复杂。一方面，适度的IL-6可能参与机体的免疫防御和组织修复，促进Claudin-1的表达以维持细胞间连接；另一方面，过高水平的IL-6可能会激活其他炎症相关信号，间接影响Claudin-1的稳定性。在蛋白达标率相关指标方面，Pre-Alb和Hb的降低通常意味着患者存在营养不良和贫血状况。营养不良会导致机体能量和营养物质供应不足，影响细胞的正常代谢和功能，包括影响Claudin-1的合成和维持。贫血时，组织器官缺氧，细胞的生理功能受到抑制，也可能通过影响细胞内的信号转导，导致Claudin-1表达下调。而Alb作为反映机体营养状态的重要指标，其水平升高可能表明营养状况改善。当营养供应充足时，细胞具备合成与稳定Claudin-1所需的原料和能量，从而有利于增强细胞间的连接完整性。

罗沙司他刺激促红细胞生成素产生增加，可能导致血液黏稠度增加。同时，随着红细胞数量的增加，血管内的血流动力学发生改变，外周血管阻力可能增加，从而导致血压升高，这是罗沙司他比较常见的不良反应之一^［13］。罗沙司他引起的胃肠道不良反应，与其对胃肠道黏膜细胞的代谢影响有关，通过调节HIF-α亚基通路，可能改变胃肠道黏膜细胞的增殖、分化状态，罗沙司他还可影响胃肠道的局部血液循环和神经调节，导致恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。进一步研究发现，Claudin-1的表达水平与患者的整体炎症状态密切相关^［14］。在炎症反应中，TNF-α和hs-CRP作为重要的炎症标志物，其水平的升高通常与细胞间连接的破坏有关。Claudin-1的降低可能反映了细胞间屏障功能的减弱，从而加剧了炎症因子的渗透和炎症反应的扩散。另一方面，Pre-Alb和Hb的降低所提示的营养不良与贫血可能间接削弱细胞功能，导致Claudin-1表达下降。而炎症状态下，IL-6的升高通常会破坏紧密连接并抑制Claudin-1的表达。机体的修复过程则可能由其他因子（如短链脂肪酸、生长因子等）促进Claudin-1的合成与稳定，以维持细胞间连接的完整性^［15］。因此，Claudin-1的表达水平是评估炎症状态与连接完整性的潜在生物标志物。

综上所述，罗沙司他能改善尿毒症血压透析患者的微炎症状态，提升蛋白达标率。这可能与提高Claudin-1表达，改善肠道屏障功能有关。Claudin-1在调节炎症和蛋白质代谢中起关键作用，治疗安全性良好。但本研究也存在一定局限性：样本量相对较小，可能无法全面反映罗沙司他在不同人群中的作用差异，使研究结果的普遍性受限；研究周期较短，仅观察了3个月的治疗效果，对于罗沙司他的长期疗效及对Claudin-1表达水平的长期影响尚不明确。未来研究需进一步扩大样本量，开展多中心、大样本的临床研究，以提高研究结果的可靠性和普适性 。同时，延长观察时间，探究罗沙司他的长期安全性和有效性，深入研究Claudin-1与微炎症状态、营养代谢之间更复杂的关系，为开发尿毒症血液透析患者新的治疗策略提供更坚实的理论依据。

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基金资助

郑州市医学科研项目(ZZYK2024063)