3种铁剂治疗妊娠中期缺铁性贫血的费效分析及对妊娠结局和新生儿铁储备的影响

Cost-effectiveness analysis of 3 iron supplements for iron deficiency anemia in mid-pregnancy and their effects on pregnancy outcomes and neonatal iron reserves

摘要

目的 分析3种铁剂治疗妊娠中期缺铁性贫血（iron deficiency anemia， IDA）的费效及对妊娠结局和新生儿铁储备的影响。 方法 前瞻性纳入2021年9月至2023年12月于南京医科大学附属妇产医院产检的IDA孕妇306例作为研究对象，按照随机数字表法将其分为A、B、C组，每组102例。所有孕妇均接受知识宣讲和科学饮食指导，A组给予琥珀酸亚铁缓释片（规格为0.2 g·片^-1），每次1片，每日2片（铁140 mg·d^-1）；B组给予多糖铁复合物胶囊（规格为0.15 g·粒^-1），每次1粒，每日2粒（铁138 mg·d^-1）；C组给予蛋白琥珀酸铁口服液（规格为15 mL·瓶^-1），每次1瓶，每日2瓶（铁80 mg·d^-1），3组均治疗8周。记录3组妊娠中期IDA孕妇治疗后的疗效，治疗前后的血红蛋白（hemoglobin， Hb）、铁蛋白（serum ferritin， SF）、红细胞计数（red blood cell count， RBC），费效比（cost-effectiveness ratio， C/E），不良反应，妊娠结局及所有新生儿脐动脉、脐静脉的Hb及SF。 结果 A组在治疗4、8周的有效率均高于B、C组（P<0.05），B、C组的有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。A、B和C组的Hb、SF随着治疗时间延长呈升高趋势，且在治疗4、8周后均明显高于入组时，A组均明显高于B组和C组（P<0.05）。3组的RBC在治疗8周后均明显升高（P<0.05），A组的RBC水平均明显高于B组和C组（P<0.05）。3组孕妇治疗期间药物成本由高到低依次为C组（1 273.44元）>B组（305.76元）>A组（241.92元）。C/E由高到低依次为C组（20.3）>B组（5.38）>A组（3.02）。3组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。所有孕妇均接受随访，A、B、C组均发生不同程度的产后出血、早产、低体质量儿、新生儿呼吸窘迫及湿肺、新生儿颅内出血（P>0.05）。306例妊娠中期IDA中，已纠正孕妇（已纠正孕妇组）共176例，未纠正孕妇（未纠正孕妇组）共130例，2组脐静脉Hb比较差异无统计学意义（P>0.05），IDA已纠正孕妇组脐动脉Hb、脐动脉SF、脐静脉SF均高于IDA未纠正孕妇组（P<0.05）。 结论 妊娠中期IDA可能导致新生儿贫血及降低新生儿的铁储备。琥珀酸亚铁缓释片、多糖铁复合物及蛋白琥珀酸铁口服液3种药物治疗妊娠中期IDA均有明显的治疗效果，琥珀酸亚铁缓释片的治疗效果更优，C/E更低。

Abstract

Objective To conduct a cost-effectiveness analysis of 3 iron supplements used to treat iron deficiency anemia （IDA） in mid-pregnancy and to assess their impact on pregnancy outcomes and neonatal iron reserves. Methods This prospective study included 306 pregnant women with IDA who attended regular prenatal check-ups at the Women’s Hospital of Nanjing Medical University from December 2021 to December 2023. Participants were randomly assigned to 3 groups （group A， group B and group C）. All pregnant women received educational lectures and dietary guidance. Group A received 0.2 g per piece of Sustained-release Ferrous Succinate Tablets， 2 tablets per day （140 mg·d^-1 of iron）. Group B received 0.15 g per capsule of Polysaccharide Iron Complex， 2 capsules per day （138 mg·d^-1 of iron）. Group C received 15 mL per bottle of Protein Iron Succinate Oral Solution， 2 bottles per day （80 mg·d^-1 of iron）. The treatment duration was 8 weeks for all groups. Treatment efficacy， hemoglobin （Hb）， serum ferritin （SF）， red blood cell count （RBC） before and after treatment， cost-effectiveness ratio（C/E）， adverse reactions， pregnancy outcomes， and Hb and SF levels in newborns’ umbilical arteries and veins were recorded and compared among the 3 groups. Results The effective rates in group A were significantly higher than those in groups B and group C at both 4 and 8 weeks of treatment （P<0.05）. The difference in effective rates between groups B and group C was not statistically significant （P>0.05）. Hb and SF levels in all 3 groups showed an increasing trend with prolonged treatment and were significantly higher than baseline levels after 4 and 8 weeks of treatment （P<0.05）. Group A had significantly higher levels compared with groups B and group C （P<0.05）. RBC counts in all 3 groups significantly increased after 8 weeks of treatment （P<0.05）， with group A showing significantly higher counts than groups B and group C （P<0.05）. The order of drug costs during the treatment period was group C （1 273.44 yuan）>group B （305.76 yuan）>group A （241.92 yuan）. The cost-effectiveness ratio （C/E） was group C （20.3）>group B （5.38）> group A （3.02）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions among the 3 groups （P>0.05）. All pregnant women were followed up. There was no statistically significant difference in postpartum hemorrhage， premature birth， low birth weight infants， neonatal respiratory distress， wet lung or intracranial hemorrhage among the 3 groups （P>0.05）. Among 306 cases of mid-pregnancy IDA， 176 cases（collected into the corrected group） were corrected， and 130 cases （collected into the uncorrected group） were not. There was no significant difference in umbilical cord blood Hb between the 2 groups （P>0.05）. Compared with the uncorrected group， the corrected IDA group had significantly higher Hb in the umbilical artery， SF in the umbilical artery， and SF in the umbilical vein （P<0.05）. Conclusion IDA in mid-pregnancy can lead to neonatal anemia and reduce neonatal iron stores. All 3 iron supplements-sustained-release ferrous succinate tablets， polysaccharide iron complexes， and ferric protein succinate oral solution， demonstrated significant therapeutic effects. Sustained-release Ferrous Succinate Tablets had the best therapeutic effect and the lowest C/E ratio.

关键词

缺铁性贫血 / 妊娠中期 / 琥珀酸亚铁缓释片 / 多糖铁复合物 / 蛋白琥珀酸铁 / 费效分析 / 妊娠结局

Key words

iron deficiency anemia / mid-pregnancy / Sustained-release Ferrous Succinate Tablets / polysaccharide-iron complex / ferric protein succinate / cost-effectiveness / pregnancy outcome

缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是妊娠期常见的疾病，流行病学研究显示，世界范围内超过40%的妊娠妇女患有贫血，其中大部分为IDA^［1］。据2020年全国性孕妇贫血流行病学研究发现，国内妊娠期IDA的患病率为13.6%^［2］。妊娠期IDA对母体可增加妊娠期高血压疾病、胎膜早破、产后出血、产褥感染和产后抑郁的发病风险，对胎儿或新生儿可增加胎儿生长受限、胎儿缺氧、羊水减少、新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病的发病风险^［3-6］。此外，妊娠期发生IDA是子代神经发育不全及发生孤独症的独立危险因素^［7-9］，因此，妊娠期IDA如能积极治疗可有效降低对母体及子代的不良影响^［10］。2014年我国制订了首部《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》，其中将铁蛋白（ferritin， SF）<20 μg·L^-1，血红蛋白（hemoglobin， Hb）<110 g·L^-1定义为IDA，建议妊娠期IDA孕妇每日应摄入铁100~200 mg^［11］。对于妊娠期IDA的治疗多采用口服补充铁治疗，且补充铁对妊娠期IDA的疗效已得到广泛验证^［12-14］。目前市面上元素铁的种类繁多，尽管既往对于妊娠期IDA铁剂治疗的研究较多，但是多侧重于考察临床疗效，少有报道分析和比较各种铁剂补充的治疗费用与治疗效果比值（cost/effectiveness，C/E）。C/E是指评估一种医疗干预措施（如药物、手术、治疗方案等）的成本与其带来的健康效果之间的关系，即通过比较不同医疗干预措施的成本和效果，来确定哪种干预措施在资源有限的情况下最经济、有效^［15］。随着疾病诊断相关分组系统（diagnosis related groups， DRGs）的建立并实施，筛选出具有最优C/E的单病种治疗方案至关重要。基于此，本研究对妊娠中期IDA进行分组，重点比较不同类型的铁剂对妊娠中期IDA孕妇的临床疗效，分析其费效，并比较妊娠中期IDA治愈人群与未治愈人群的妊娠结局及新生儿铁储备情况。

1 一般资料

1.1 样本量计算

参考以多个样本的有效率评估每组样本量的计算公式^［16］，n₁=n₂=n₃=2×λ/［2×sin^-1（squarP_max-squarP_min）²］，公式中显著性水平α=0.05，检验功效β=0.2，查表得λ=3.84，预试验得3组妊娠中期IDA孕妇治疗8周的P_max=0.80，P_min=0.62，代入公式得n₁=n₂=n₃=97，按5%的失访率计，n₁=n₂=n₃=102。即各组纳入的例数至少应为102例。

1.2 研究对象

前瞻性纳入2021年9月至2023年12月在南京医科大学附属妇产医院经产检检查并首次确诊的妊娠中期IDA孕妇306例作为研究对象，孕周为13~28周，按随机数字表法将其分为A、B、C组，各102例。

1.3 纳入标准与排除标准

纳入标准：孕妇符合妊娠期IDA的诊断标准^［11］（Hb<110 g·L^-1，SF<20 μg·L^-1）；妊娠中期，孕周为13~28周；单胎，年龄为20~40岁，无内外科合并症，常规产检数据完整；肝功能，肾功能，血糖、血脂指标检测结果正常。

排除标准：除患有IDA，合并其他类型的贫血，如地中海贫血者等；3个月内有输血、献血史者；患有严重的心脏、肺、肝或肾脏疾病者；对铁剂或其他研究药物过敏者；有不良妊娠史，如反复流产或早产者；有吸烟、酗酒等不良生活习惯者；医生判断不合格观察者以及中途退出或无法随访至妊娠结束者。

3组妊娠中期IDA孕妇的年龄、入组孕周、胎次、产次、入组时体质量指数（body mass index， BMI）等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

饮食结构调整：所有入组孕妇均接受知识宣讲，指导科学饮食，增加含铁量高的食物如红色肉类、鱼类和禽类等的摄入，同时配合一些含维生素C较高的食物来促进铁的吸收，如柑橘、绿叶蔬菜、胡萝卜等，避免摄入抑制铁剂吸收的食物，如谷物麸皮、谷物、高筋面粉、豆类、坚果、咖啡、茶等。

给予铁剂治疗：A组给予琥珀酸亚铁缓释片（二价铁化合物）［金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，规格为0.2 g·片^-1（二价铁70 mg·片^-1），零售价为2.16元·片^-1］，每次2片，每日1次；B组给予多糖铁复合物胶囊（三价铁化合物）［青岛国风药业股份有限公司，规格为0.15 g·粒^-1（三价铁69 mg·粒^-1），零售价为2.73元·粒^-1］，每次2粒，每日1次；C组给予蛋白琥珀酸铁口服液（三价铁络合物）［Italfarmaco S.p.A，规格为15 mL·瓶^-1（三价铁40 mg·瓶^-1），零售价为11.37元·瓶^-1］，每次1瓶，每日2次。3组均连续治疗8周。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

记录3组妊娠中期IDA孕妇经治疗后的疗效。显效：孕妇临床症状消失，Hb≥110 g·L^-1、SF≥30 μg·L^-1；有效：症状好转，Hb和/或SF较治疗前升高；无效：临床症状无明显好转，Hb和/或SF较治疗前降低。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 Hb、SF、红细胞计数（red blood cells， RBC）

检测3组妊娠中期IDA孕妇治疗前，治疗4、8周时外周血Hb、SF、RBC的水平。

2.2.3 C/E

记录3组妊娠中期IDA孕妇的C/E。C指的是该组妊娠中期IDA孕妇使用的铁剂总费用，E指的是总有效率。C/E=该组铁剂总费用/该组总有效率（%）。治疗效果可以通过血红蛋白水平的增加来衡量。

2.2.4 不良反应

记录3组妊娠中期IDA孕妇治疗期间不良反应的发生情况。

2.2.5 妊娠结局、新生儿脐动脉及脐静脉的Hb及SF

随访至妊娠结束，记录3组妊娠中期IDA孕妇中IDA纠正和IDA未纠正孕妇的妊娠结局，如产后出血、早产、新生儿出生体质量等，检测所有新生儿脐动脉及脐静脉的Hb及SF等。

2.3 统计学方法

所有数据均采用SPSS 23进行统计。计量资料用（\overline{x}±s）表示，组间比较（3组妊娠中期IDA孕妇比较）采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，2组比较（IDA已纠正孕妇、IDA未纠正孕妇组比较）采用独立样本t检验；计量资料以“例（%）”表示，采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 3组妊娠中期IDA孕妇治疗4、8周疗效的比较

A组在治疗4、8周的有效率分别是73.5%、80.3%，均高于B组（50.9%、56.8%）和C组（49.0%、62.7%）（P<0.05），B、C组的有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 3组妊娠中期IDA孕妇治疗前后SF、Hb、RBC水平的比较

3组产妇在不同时间点、组间SF、Hb的主效应，交互作用比较差异均有统计学意义（P<0.05），3组妊娠中期IDA孕妇治疗前SF、Hb、RBC水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。3组的Hb、SF随着治疗时间延长呈升高趋势，且在治疗4、8周后均明显高于入组时，A组均明显高于B组和C组（P<0.05）。3组的RBC在治疗8周后均明显升高（P<0.05），A组的RBC水平均明显高于B和C组（P<0.05）。见表3。

3.3 3组妊娠中期IDA孕妇C/E的比较

3组孕妇治疗期间药物成本由高到低依次为C组（1 273.44元）>B组（305.76元）>A组（241.92元）。C/E由高到低依次为C组（20.3）>B组（5.38）>A组（3.02）。见表4。

3.4 3组妊娠中期IDA孕妇不良反应的比较

3组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ²=1.417， P=0.492）。见表5。

3.5 3组妊娠中期IDA孕妇不良妊娠结局的比较

所有孕妇均接受随访，3组均发生不同程度的产后出血、早产、低体质量儿、新生儿呼吸窘迫及湿肺、新生儿颅内出血，3组不良妊娠结局比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3.6 IDA已纠正孕妇、IDA未纠正孕妇组新生儿脐带血的比较

306例妊娠中期IDA中，已纠正孕妇（已纠正孕妇组）共176例（Hb>110 g·L^-1、SF>30 μg·L^-1），未纠正孕妇（未纠正孕妇组）共130例。2组脐静脉血Hb比较差异无统计学意义（P>0.05），IDA已纠正孕妇组脐动脉Hb、脐动脉SF、脐静脉SF均高于IDA未纠正孕妇组（P<0.05）。见表7。

4 讨论

4.1 不同性质铁对于治疗IDA孕妇的治疗差异

铁是一种微量营养素，在人体内含量较少，但对保证机体正常生理过程顺利进行、促进生长发育有重要作用^［17］。人体从食物中获取的铁离子通常有两种形式：血红素铁和非血红素铁，以游离的铁在小肠上段（十二指肠及空肠）吸收，通过小肠黏膜的转运蛋白进入人体血液循环，以三价铁离子的形式参与多种生物学过程^［18］。妊娠期IDA是临床常见病，妊娠期对铁的需求量增高或摄取量不足是造成孕妇IDA的主要原因，妊娠期孕妇每日饮食的含铁量较少，加之饮食的铁吸收利用率仅为10%，且随着妊娠进入中晚期，对铁的需求量也随之增高，因此日常饮食难以满足妊娠期对铁的需求^［19］。临床上常用铁剂来治疗妊娠期IDA，分为静脉补铁和口服补铁治疗，静脉铁剂起效快，吸收率高，可以更快地恢复铁储存，升高Hb的水平^［20-21］，但静脉铁剂的价格较口服铁剂高，且有一些不良反应，如注射部位疼痛、头晕、头疼、面部潮红、永久性皮肤染色等症状，偶有致命性过敏反应，因此，静脉铁剂通常作为口服铁剂不耐受或需要紧急补充铁剂时的治疗选择^{［18， 22-24］}。目前市面上的口服补铁制剂种类繁多，有二价铁也有三价铁，二价铁的代表药物有小分子有机酸铁盐螯合物（如琥珀酸亚铁类），无机铁盐（如硫酸亚铁等）；三价铁的代表为有机铁（如蛋白琥珀酸铁、多糖铁复合物等）^［12］。本研究比较不同类型铁剂治疗妊娠期IDA的疗效与安全性。A组患者服用琥珀酸亚铁缓释片（二价铁化合物），B组服用多糖铁复合物胶囊（三价铁络合物），C组服用蛋白琥珀酸铁口服液（三价铁络合物）。结果显示，治疗8周后，3组患者的Hb、SF及RBC水平均显著升高，表明二价铁与三价铁制剂对治疗妊娠期IDA均有效。进一步分析发现，A组在短期内提升Hb水平的效果更为显著，疗效优于B组和C组，原因可能在于琥珀酸亚铁为二价铁化合物，而外源性铁主要以二价形式在肠道被吸收，其生物利用度高于三价铁^［4］。相关研究也支持这一结果，研究显示，琥珀酸亚铁的总有效率高于多糖铁复合物（97.73% vs. 86.05%，χ²=4.010，P=0.045）^［25］；2024年一项Meta分析的结果也表明，琥珀酸亚铁缓释片的总有效率和治愈率均高于多糖铁复合物胶囊及其他3种铁剂^［24］。尽管C组（蛋白琥珀酸铁）疗效低于A组，但与B组比较差异无统计学意义，表明该组与A组的差异并非完全源于铁摄入量不足。研究表明，蛋白琥珀酸铁在常规剂量下不会引起铁调素升高。铁调素作为一种铁代谢调节激素，其水平上升会抑制铁吸收与释放。蛋白琥珀酸铁可通过提高铁的利用效率，使三价铁转化为二价铁，从而促进小肠吸收，即便在摄入量较低的情况下仍能发挥补铁作用^［26］。因此，疗效差异除与铁剂吸收率有关外，还可能受胃肠道环境、药物相互作用等多种因素影响^［26-27］。在安全性方面，A组不良反应发生率虽略高于B组和C组，但组间比较差异无统计学意义，表明3种铁剂的安全性相当。

4.2 不同铁剂治疗妊娠中期IDA的C/E

C/E是指以不同治疗方案对相同疾病或相同健康产出所需成本的比较，不仅能够使用货币值作为效果指标，也能够使用反映健康状况变化的指标，是评价药物经济学的主要方法之一，C/E越低表明该方案达到治疗效果的成本越低，经济性越高^［28］。本研究结果显示，A组治疗8周后的总有效率达80.3%，与B组的56.8%及C组的62.7%比较差异有统计学意义（P<0.05），对应C/E为3.02，明显低于B、C组，故琥珀酸亚铁缓释片在临床疗效及经济学方面具有更大的优势，尤其在目前使用DRG结算系统及单病种治疗方案的前提下，为临床指导用药提供了更好的选择。

4.3 IDA已纠正孕妇、IDA未纠正孕妇的妊娠结局

妊娠期IDA不仅与产后出血、子痫前期、早产等不良妊娠结局相关，还与新生儿低出生体质量甚至远期神经系统发育不良等相关^{［8-9，29-30］}，在妊娠中期密切关注母体铁的变化，有助于尽早干预、治疗妊娠期铁缺乏或妊娠期IDA。本研究结果显示，IDA已纠正孕妇组的脐动脉Hb、脐动脉SF、脐静脉SF均高于IDA未纠正孕妇组（P<0.05）。在妊娠期间，铁通过胎盘从母体输送到胎儿，如果母体在孕晚期处于铁缺乏状态，可能将导致新生儿贫血及降低新生儿的铁储备^［31-32］。IDA已纠正孕妇组和IDA未纠正孕妇组的新生儿脐静脉Hb比较差异无统计学意义（P>0.05），是否与胎盘及胎儿肝脏铁浓度调节有关，仍需进一步探究。经治疗的妊娠中期IDA孕妇，尽管仍有部分孕妇IDA未纠正，但其产后出血、早产、低出生体质量儿、新生儿呼吸窘迫、新生儿湿肺、新生儿颅内出血的发生率无明显增高，原因可能在于经过不同铁剂的治疗后，妊娠中期IDA均得到有效控制，大大降低了对妊娠结局的影响，也佐证了不同铁剂治疗妊娠中期IDA效果确切。

综上所述，在妊娠中期IDA的治疗中，琥珀酸亚铁缓释片、多糖铁复合物胶囊及蛋白琥珀酸铁口服液3种药物均有明显的治疗效果，其中琥珀酸亚铁缓释片的治疗效果更优，且C/E更低，是最经济、合理的给药方案，在临床上值得推广。妊娠中期IDA可能导致新生儿贫血及降低新生儿的铁储备，给妊娠结局带来不良影响，为保障母婴安全，妊娠期间要求孕妇按时产检，医师对发现患有IDA的孕妇应及时治疗，可减少或避免不良妊娠结局的发生。

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基金资助

北京惠康仁爱公益基金会课题