三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗霉菌性阴道炎患者的效果

Clinical study on the treatment of vaginal microecological imbalance in patients with vulvovaginal candidiasis using combined therapy of Three-dimensional Nystatin Suppository and Clotrimazole Vaginal Tablets

摘要

目的 探讨三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗霉菌性阴道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）患者的临床效果及其对阴道微生态失衡的影响。 方法 选取2023年7月至2024年6月南京市高淳人民医院收治的VVC患者106例作为研究对象，采用随机数表法分为克霉唑组（给予克霉唑阴道片治疗，n=53）和联合组（给予三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗，n=53），比较2组的治疗效果、阴道微生态情况、炎症指标、阴道乳酸杆菌数量、复发率及不良反应的发生情况。 结果 治疗后，联合组的总有效率为92.45%，优于克霉唑组的77.36%，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组的细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）发生率（15.09%）低于克霉唑组（32.08%），阴道pH 3.8~4.5患者占比、阴道菌群密集度和阴道菌群多样性Ⅱ~Ⅲ级患者占比、阴道乳酸杆菌数量+++、++++患者占比分别为71.70%、83.20%、69.80%、86.79%，高于克霉唑组的50.94%、62.26%、50.94%、66.04%，差异均有统计学意义（P<0.05）。联合组的白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、β-防御素-2（β-defensin-2，HBD-2）水平分别为（16.24±2.27） pg·mL^-1、（5.24±1.28）×10⁹·L^-1、（18.45±2.07） pg·mL^-1，低于克霉唑组的（18.54±2.78） pg·mL^-1、（6.87±1.37）×10⁹·L^-1、（20.25±2.11） pg·mL^-1，联合组的人干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）水平为（8.21±1.04） pg·mL^-1，高于克霉唑组的（7.10±1.13） pg·mL^-1，差异均有统计学意义（P<0.05）；克霉唑组的复发率（30.19%）高于联合组（9.43%），差异有统计学意义（P<0.05）；联合组的不良反应发生率（9.43%）与克霉唑组（30.19%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗VVC，可显著增强治疗效果。

Abstract

Objective To investigate the clinical effects of combined therapy using Three-dimensional Nystatin Suppository and Clotrimazole Vaginal Tablets in patients with vulvovaginal candidiasis （VVC） and its impact on vaginal microecological imbalance. Methods A total of 106 patients with VVC admitted to Gaochun People's Hospital of Nanjing City from July 2023 to June 2024 were selected. All patients were randomly divided into the clotrimazole group （treated with Clotrimazole Vaginal Tablets， n=53） and the combination group （treated with Three-dimensional Nystatin Suppository combined with Clotrimazole Vaginal Tablets， n=53） according to the random number table method. The therapeutic effects， vaginal microecological conditions， inflammatory indicators， the number of vaginal Lactobacillus， recurrence rates and adverse reactions of the 2 groups were compared. Results After treatment， the total effective rate in the combination group was 92.45%， significantly higher than that in the clotrimazole group （77.36%），P<0.05. The incidence of bacterial vaginosis （BV） in the combination group （15.09%） was lower than that in the clotrimazole group （32.08%）. The proportions of patients with vaginal pH 3.8—4.5， the proportions of patients with vaginal microbiota density and vaginal microbiota diversity grade Ⅱ—Ⅲ， and the proportions of patients with vaginal lactobacillus quantity +++ and ++++ in the combination group were 71.70%， 83.20%， 69.80%， and 86.79%， respectively. It was higher than 50.94%， 62.26%， 50.94%， and 66.04% in the clotrimazole group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of interleukin-8 （IL-8）， white blood cell count （WBC）， and β-defensin-2 （HBD-2） in the combination group were （16.24± 2.27） pg·mL^-1， （5.24±1.28）×10⁹·L^-1， and （18.45±2.07） pg·mL^-1， respectively， which were significantly lower than those in the clotrimazole group ［（18.54±2.78） pg·mL^-1， （6.87±1.37）×10⁹·L^-1， and （20.25±2.11） pg·mL^-1］. In contrast， the level of interferon-γ （IFN-γ） in the combination group was （8.21±1.04） pg·mL^-1， significantly higher than that in the clotrimazole group ［（7.10±1.13） pg·mL^-1］. The differences were statistically significant （P<0.05）. The recurrence rate in the combined group （9.43%） was significantly lower than that in the clotrimazole group （30.19%） （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Clotrimazole Vaginal Tablets combined with Three-dimensional Mycin Suppositories in the treatment of VVC can significantly enhance the therapeutic effect.

关键词

三维制霉素栓 / 克霉唑阴道片 / 霉菌性阴道炎 / 阴道微生态失衡 / 临床研究

Key words

Three-dimensional Nystatin Suppository / Clotrimazole Vaginal Tablets / vulvovaginal candidiasis / vaginal microecological imbalance / clinical study

霉菌性阴道炎，又称外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis， VVC），是由假丝酵母菌引起的一种阴道炎性疾病，表现为阴部瘙痒、红肿，白带色黄等症状，并常伴有阴道微生态失衡，能进一步引发免疫性不孕等并发症^［1］。目前，临床治疗VVC主要依赖于抗真菌药物和采用碱性溶液冲洗外阴，但抗真菌药物往往存在药物渗透力弱、抗菌覆盖面小及易产生耐药性等局限性，碱性溶液冲洗外阴会刺激外阴皮肤黏膜，引起局部红肿等不良反应。因此，探索一种药效更持久、不易产生耐药性的治疗方案对提高其治疗效果至关重要^［2-3］。三维制霉素栓中的制霉素是一种广谱抗真菌药物，对多种阴道真菌感染有良好的抑制作用^［4］。克霉唑阴道片常用于治疗VVC，研究发现，其与益生菌嗜乳杆菌阴道胶囊联合使用能改善阴道菌群的组成和恢复阴道微生态^［5］。本研究分析三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗VVC的临床疗效及对阴道微生态的影响，旨在为临床提供更有效的治疗方案。

1 一般资料

选取2023年7月至2024年6月南京市高淳人民医院收治的VVC患者106例作为研究对象，按照随机数表法分为联合组和克霉唑组，各53例。联合组：年龄为18~39岁，平均（31.58±3.22）岁；病程为2~10周，平均（6.24±1.18） 周；体质量指数（body mass index，BMI）为18.2~24.1 kg·m^-2，平均（21.75±1.35） kg·m^-2。克霉唑组：年龄为21~46岁，平均（32.60±2.89） 岁；病程为1~12周，平均（6.65±1.27） 周；BMI为19.1~23.4 kg·m^-2，平均（21.57±1.20） kg·m^-2。2组的一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：①符合《混合性阴道炎诊治专家共识（2021版）》^［6］中的相关标准，并经涂片检查和真菌培养确诊；②年龄为18~65岁，临床资料完整；③近期未接受过抗真菌药物治疗和抗血小板药物治疗；④阴道菌群密集度、多样性异常，优势菌为非乳杆菌，阴道pH值>4.5；⑤患者及家属对本研究内容知情同意。

排除标准：①合并恶性肿瘤者；②合并自身免疫性疾病等者；③合并细菌性阴道病等其他生殖感染者；④对本研究所用药物过敏者。

脱落标准：①患者依从性差；②未能完成随访，数据缺失。

2 方法

2.1 治疗方法

克霉唑组给予克霉唑阴道片［正美药品有限公司（中国香港），规格为0.5 g］，阴道用药治疗，每次0.5 g，每3 d 1次，共2次，干预时长为6 d。联合组在克霉唑组用药的基础上联合三维制霉素栓（武汉人福药业有限责任公司，规格为制霉素20万U∶维生素E 10 mg∶维生素A∶维生素D₂），阴道用药治疗，每次20万U，每日1次，连续治疗7 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

疗效^［7］：临床症状完全消失，霉菌检测结果为阴性即为治愈；症状基本消失，霉菌检测结果为阴性即为显效；症状有所改善，霉菌检测结果为阴性即为有效；无效则为症状无改善，霉菌检测结果为阳性。总有效率=［（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 阴道微生态情况

于治疗前、治疗结束后12 h内，采集阴道分泌物，采用全自动阴道分泌物检测仪（珠海市丽拓生物科技股份有限公司）检测阴道pH值、阴道菌群密集度、阴道菌群多样性；采用半定量法检测阴道乳酸杆菌数量^［8］；治疗期间统计细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）^［9］发生率。

2.2.2.2 炎症指标

于治疗前、治疗结束后12 h内，采集患者静脉血5 mL，离心，取上清，用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自Elabscience公司）检测干扰素γ（interferon gamma， IFN-γ）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、人β-防御素-2（humanβ-defensin-2，HBD-2）水平。用全自动血细胞分析仪（深圳市帝迈生物技术有限公司）检测白细胞计数（white blood cell，WBC）水平。

2.2.2.3 复发率

治疗结束后进行为期6个月的随访，根据相关标准^［10］判断复发情况，当VVC的临床症状再次出现，并且阴道分泌物涂片检查显示霉菌检测结果是阳性时，判定为复发。

2.2.3 安全指标

统计2组患者治疗期间阴道灼烧感、发痒、红肿、恶心、头痛的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析数据。对于疗效、阴道微生态情况、复发率及不良反应等计数资料以“例（%）”表示，进行χ²检验；对于炎症指标等符合正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，进行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组疗效的比较

联合组的总有效率为92.45%，无效率为7.55%，克霉唑组的总有效率为77.36%，无效率为22.64%，联合组的疗效优于克霉唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3.2 2组阴道微生态情况的比较

治疗前，2组的阴道pH值为 3.8~4.5、阴道菌群密集度与多样性Ⅱ~Ⅲ级、阴道乳酸杆菌数量+++、++++的患者占比比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，相较于克霉唑组，联合组的阴道pH值维持在3.8~4.5、阴道菌群密集度在Ⅱ~Ⅲ级、阴道乳酸杆菌数量+++、++++及阴道菌群多样性在Ⅱ~Ⅲ级的患者占比均更高，联合组的BV发生率更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.3 2组炎症指标的比较

治疗前，2组的IFN-γ、IL-8、WBC、HBD-2炎症指标水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，相较于克霉唑组，联合组的IL-8、WBC、HBD-2水平均更低，IFN-γ水平更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.4 2组复发率的比较

与联合组的复发率（5例，9.43%）比较，克霉唑组的复发率（16例，30.19%）更高，差异有统计学意义（P<0.05）。

3.5 2组不良反应发生率的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

4 讨论

三维制霉素栓是一种复方制剂，由制霉菌素、维生素E、维生素A、维生素D₂组成，其中的制霉菌素能干扰真菌细胞壁合成，抑制假丝酵母菌的生长能力，从而发挥抗菌效果^［11］。克霉唑常以片剂和阴道扩张栓剂形式使用，在治疗中度外阴阴道假丝酵母菌病患者中显示出显著的治疗效果，并且克霉唑与其他药物联合使用能进一步增强治疗效果，加速临床症状缓解^［12］。因此，本研究进一步分析三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗VVC的作用机制。

研究结果显示，三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗VVC的疗效显著，能改善阴道微生态失衡，增加阴道乳酸杆菌数量。健康女性的阴道微生态中，以乳酸杆菌占据主导地位，其通过代谢产生乳酸，使阴道pH值维持在3.8~4.5的酸性环境中，进一步防止假丝酵母菌等真菌过度生长及引发一系列病症，当发生VVC时，患者阴道pH值升高，乳酸杆菌数量减少，而三维制霉素栓中的制霉菌素成分能特异性结合假丝酵母菌细胞膜上的麦角固醇，形成离子通道，克霉唑阴道片中克霉唑作为唑类抗真菌药物，能靶向真菌中的甾醇14α-去甲基化酶，从而引发真菌细胞内容物泄漏，导致细胞内环境失衡，并减少麦角固醇的合成，进而破坏假丝酵母菌的正常生理功能，抑制其生长和繁殖，促进真菌细胞凋亡，恢复乳杆菌生长，降低患者阴道pH值，增加阴道乳酸杆菌数量^［13-15］。同时，三维制霉素栓中还含有维生素A、维生素D₂和维生素E，其能维持阴道黏膜细胞的分化和增殖，促进受损细胞的再生和修复，从而确保患者阴道黏膜细胞能正常更新和发挥功能，进而有效抵御真菌等病原体的入侵，促进乳酸杆菌正常生长和繁殖，维持阴道菌群密集度和阴道菌群多样性在Ⅱ~Ⅲ级，从而提高阴道自我清洁和防御机制，最终加速患者的恢复^［16］。另外，随着患者阴道pH值得到改善，创造了适宜乳酸杆菌生长的酸性环境，从而进一步促进乳酸杆菌的定植与增殖。优势乳酸杆菌菌株随后通过代谢产生大量乳酸，并分泌过氧化氢、细菌素及生物表面活性剂等多种抗菌物质。这些代谢产物协同作用，构建了一个强大的“抗真菌/抗菌微环境”。从而有助于阴道酸性环境的恢复，抑制假丝酵母菌等病原体定植和过度生长，进而降低BV发生率和阴道pH值，缓解瘙痒等症状，促进病情恢复^［17］。因此，三维制霉素栓联合克霉唑阴道片能通过抗真菌特性，维护阴道黏膜功能与结构完整以及乳酸菌代谢，从而抑制霉菌等病原体生长，恢复阴道微生态，达到良好的治疗效果。

本研究结果表明，三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗VVC患者，能显著改善炎症状态，降低复发率。IL-8是一种促炎细胞因子，WBC是免疫系统的重要组成部分，HBD-2是一种抗菌肽，其水平降低表明阴道局部的炎症反应得到有效控制，IFN-γ是一种免疫调节因子，其水平升高表明机体免疫功能的增强^［18］。联合用药能通过抗真菌和改善阴道微生态环境作用，抑制真菌过度繁殖，达到消炎效果，增强阴道自身的抵抗力，从而降低复发风险^［19］。三维制霉素栓中维生素A、维生素E和维生素D₂具有抗氧化、调节免疫反应的作用，能促进T细胞、B细胞活化，增强巨噬细胞的吞噬能力，中和自由基，从而抑制IL-8等促炎因子产生，降低WBC、HBD-2水平，升高IFN-γ水平，进而增强阴道黏膜免疫力，改善局部炎症反应，增强阴道的自净能力，降低复发率，提高整体健康水平^［20-21］。因此，联合用药通过抗真菌、抗氧化、调节免疫反应，从而改善炎症反应，调节阴道微生态和免疫系统，降低VVC的复发率。

综上所述，三维制霉素栓联合克霉唑阴道片治疗VVC的疗效显著，能改善阴道微生态失衡和炎症状态，增加阴道乳酸杆菌数量，降低复发率。但本研究存在样本量小、单中心研究、随访时间较短等局限性，在未来研究中应扩大样本量、进行多中心研究及延长随访周期，以更全面地评估该治疗方案对VVC复发风险的长期影响，增强研究结果的普适性和可靠性，并根据患者病情的严重程度、妊娠期等因素进行分层分析，以更精准地评估联合治疗的效果。

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基金资助

南京市医学科技发展项目(YKK18194)