醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的疗效

Curative effect of leuprelin acetate combined with gestrinone in the treatment of endometriosis

摘要

目的 探讨醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症（endometriosis，EM）的疗效及对患者子宫内膜厚度、血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平的影响。 方法 采取随机数字表法将2022年3月至2024年6月南京市高淳人民医院收治的122例Ⅰ~Ⅱ期EM患者分为治疗组（n=61）和对照组（n=61）。对照组给予醋酸亮丙瑞林和安慰剂治疗，观察组给予醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗。治疗6个月后，比较2组的疗效及停药后的复发率；比较2组治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后的子宫内膜厚度，盆腔囊肿直径，子宫体积，雌二醇、黄体生成素、卵泡刺激素等性激素水平，血清MMP-9和TIMP-1水平，盆腔疼痛、性交痛、痛经等视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）及不良反应的发生情况。 结果 与对照组比较，治疗组疗效更高，停药后复发率更低（P<0.05）；与对照组比较，治疗3个月后、治疗6个月后，治疗组TIMP-1水平更高（P<0.05），子宫内膜厚度、盆腔囊肿直径、子宫体积及雌二醇、黄体生成素、卵泡刺激素、MMP-9水平和盆腔疼痛、性交痛、痛经等VAS评分均更低（小）（P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗EM的效果显著，能有效降低患者的子宫内膜厚度，缩小盆腔囊肿直径与子宫体积，调节性激素及细胞外基质代谢水平，减轻疼痛，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the curative effect of leuprelin acetate combined with gestrinone and its influences on endometrial thickness， the levels of serum matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 （TIMP-1） in patients with endometriosis （EM）. Methods According to random number table method， 122 patients with stage Ⅰ—Ⅱ EM admitted to Nanjing Gaochun People’s Hospital were divided into a control group （n=61， leuprelin acetate+placebo） and a treatment group （n=61， leuprelin acetate+gestrinone） between March 2022 and June 2024. After 6 months of treatment， curative effect and recurrence rate after drug withdrawal， ultrasonography results （endometrial thickness， diameter of pelvic cysts， and uterine volume）， the levels of sex hormones（estradiol， luteinizing hormone， and follicle stimulating hormone）， serum MMP-9 and TIMP-1， scores of Visual Analogue Scale （VAS） pain （pelvic pain， dyspareunia， dysmenorrhea） before treatment， after 3 and 6 months of treatment， and the occurrence of adverse reactions in the 2 groups were compared. Results Compared with the control group， curative effect was better， and recurrence rate after drug withdrawal was lower in the treatment group （P<0.05）. Compared with the control group after 3 and 6 months of treatment， the TIMP-1 level was higher （P<0.05）， endometrial thickness， diameter of pelvic cysts， uterine volume， the levels of estradiol， luteinizing hormone， follicle stimulating hormone and MMP-9， and VAS scores （pelvic pain， dyspareunia， and dysmenorrhea） were lower in the treatment group（P<0.05）. The difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The curative effect of leuprelin acetate combined with gestrinone is significant in EM patients， which can effectively reduce endometrial thickness， diameter of pelvic cysts and uterine volume， regulate metabolism level of sex hormones and extracellular matrixes， and relieve pain， with good safety.

关键词

醋酸亮丙瑞林 / 孕三烯酮 / 子宫内膜异位症 / 子宫内膜厚度 / 基质金属蛋白酶-9 / 基质金属蛋白酶组织抑制剂-1

Key words

leuprelin acetate / gestrinone / endometriosis / endometrial thickness / matrix metalloproteinase-9 / tissue inhibitor of metalloproteinase-1

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）作为妇科领域的常见病症，具体表现为子宫内膜组织异位生长，出现在子宫体以外的其他部位，如盆腔、卵巢等，常导致患者出现盆腔疼痛、痛经、性交痛等症状^［1］。Ⅰ~Ⅱ期EM属于轻度病变，病灶相对局限，但仍会给患者带来不适并存在病情进展的风险^［2］。对于轻度EM，药物治疗是重要的治疗手段之一，其核心作用机制是通过对患者体内激素水平的精准调控，有效抑制异位内膜组织的生长，降低其活性，以此达到缓解患者症状的目的，同时还能在很大程度上预防疾病的复发^［3］。研究发现，醋酸亮丙瑞林可精确地抑制垂体促性腺激素的分泌，有效降低体内雌激素水平，使得异位生长的内膜组织因缺乏激素支持，生长受到抑制并逐渐萎缩，进而有效缓解相关症状，对EM的治疗可起到积极作用^［4］。孕三烯酮具有抗孕激素与抗雌激素的特性，通过干扰子宫内膜细胞的生理进程，对其增殖和分化过程起到明显的抑制作用，进而影响子宫内膜的生长和发育^［5］。然而，关于这两种药物联合应用对Ⅰ~Ⅱ期EM患者子宫内膜厚度以及血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平的影响，目前尚未形成统一且明确的认识。因此，本研究探讨醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗Ⅰ~Ⅱ期EM的临床效果及对患者子宫内膜厚度、MMP-9、TIMP-1水平的影响。

1 一般资料

采取随机数字表法将2022年3月至2024年6月南京市高淳人民医院收治的122例EM患者分为治疗组（n=61）和对照组（n=61）。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合Ⅰ~Ⅱ期EM的诊断标准^［6］；②年龄>18岁；③患者及家属知情同意。

排除标准：①患有严重的心血管系统疾病，以及肝脏、肾脏等重要脏器存在功能障碍；②合并卵巢癌等其他严重妇科疾病；③对本研究所使用的药物过敏；④处于妊娠期或哺乳期；⑤认知功能缺失或精神状态异常。

本研究经南京市高淳人民医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予醋酸亮丙瑞林（上海丽珠制药有限公司，规格为3.75 mg） 3.75 mg，皮下注射，每4周注射1次；同时给予安慰剂（外观、剂型与孕三烯酮相同，由本院药剂科统一制备），口服，每次2.5 mg，每周2次，连续治疗6个月。注射时，选择上臂三角肌或腹部皮下脂肪较厚的部位，常规消毒后，将注射器针头与皮肤呈30°~45°角刺入皮下，缓慢推注药物，注射完毕后用干棉签按压注射部位片刻，以防出血和药物外渗。

治疗组先给予醋酸亮丙瑞林3.75 mg，皮下注射，每4周注射1次，连续注射3个月，注射方法同对照组。待完成醋酸亮丙瑞林注射疗程后，开始口服孕三烯酮（华润紫竹药业有限公司，规格为2.5 mg） 2.5 mg，每周2次，口服，连续治疗至总疗程达到6个月。分别在每周的周一和周四晚上饭后0.5 h服用，以减少胃肠道不适。在用药过程中，告知患者可能出现的不良反应，嘱咐患者定期复查肝功能。若肝功能出现异常，根据异常程度调整药物剂量或暂停用药，并给予相应的保肝治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

治疗6个月后，综合评估患者的疗效。显效：症状显著减轻，视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）较治疗前降低≥50%，超声检查显示盆腔内异位病灶体积缩小≥50%；有效：症状减轻，VAS降低25%~50%，盆腔内异位病灶体积缩小25%~50%；无效：症状无改善或加重，VAS或盆腔内异位病灶体积缩小<25%；总有效率=［（显效例数＋有效例数）/总例数］×100%^［7］。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 超声检查指标

分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后使用彩色多普勒超声诊断仪，精准测量患者的子宫内膜厚度、盆腔囊肿直径以及子宫体积。测量时，严格按照仪器操作规范，由专业超声科医师进行操作。

2.2.2.2 性激素水平

分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后采集患者的静脉血样本。采用化学发光免疫分析法，测定样本中雌二醇、黄体生成素以及卵泡刺激素的水平。在采血过程中，严格遵循无菌操作原则，使用专业采血器具。检测时，依照化学发光免疫分析法的标准流程，由专业检验人员操作检测设备。

2.2.2.3 血清MMP-9和TIMP-1水平

分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后，采集患者静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测血清MMP-9和TIMP-1水平。

2.2.2.4 疼痛评分

分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后，用VAS对患者的疼痛症状进行评价^［8］，包括盆腔疼痛、性交痛、痛经等，总分为0~10分，分数越高表示疼痛越剧烈。

2.2.2.5 复发情况

治疗6个月后，记录患者的复发情况。复发的标准为出现典型EM症状，且经妇科检查或影像学检查证实异位病灶再次出现。

2.2.3 安全性指标

记录治疗期间2组患者出现的不良反应，包括恶心呕吐、阴道出血、体质量增加、闭经等，并统计不良反应发生率。

2.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 28.0进行分析处理。计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验；计量资料用（\overline{x}±s）表示，2组间行t检验，多时间点间的比较采用重复测量方差分析；等级资料行z检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

治疗后，治疗组的总有效率为（96.72%），较对照组（83.61%）更高（P<0.05）。见表2。

3.2 超声检查指标的比较

治疗前，2组超声检查指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，各超声检查指标组间、时间点比较差异均有统计学意义（P<0.05）。相较于对照组，治疗3个月后、治疗6个月后治疗组的盆腔囊肿直径、子宫内膜厚度、子宫体积均更小（P<0.05）。见表3。

3.3 性激素水平的比较

治疗前，2组性激素水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，各性激素水平组间、时间及交互比较差异均有统计学意义（P<0.05）。相较于对照组，治疗组治疗3个月后、治疗6个月后的雌二醇、黄体生成素、卵泡刺激素等水平均更低（P<0.05）。见表4。

3.4 血清MMP-9和TIMP-1水平的比较

治疗前，2组MMP-9和TIMP-1水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，MMP-9和TIMP-1水平组间、时间及交互比较差异均有统计学意义（P<0.05）。相较于对照组，治疗3个月后、治疗6个月后治疗组的MMP-9水平均更低，TIMP-1水平均更高（P<0.05）。见表5。

3.5 VAS的比较

治疗前，2组VAS比较差异无统计学意义（P>0.05）。VAS组间、时间及交互比较差异均有统计学意义（P<0.05）。相较于对照组，治疗组治疗3个月后、治疗6个月后盆腔疼痛、性交痛、痛经等VAS均更低（P<0.05）。见表6。

3.6 不良反应及复发率的比较

治疗组不良反应总发生率为16.39%（10/61），与对照组的11.48%（7/61）比较差异无统计学意义（P>0.05），见表7。治疗组的复发率为4.92%（3/61），低于对照组的16.39%（10/61）（χ²=4.219，P<0.05）。

4 讨论

轻度EM作为一种困扰众多女性的常见妇科疾病，近年来发病率逐渐上升^［9］。研究发现，EM的发生和发展与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解和重塑密切相关^［10］。而MMP-9能够降解多种ECM成分，在EM的病理发展过程中，MMP-9通过降解胶原蛋白、纤连蛋白等，破坏了原本限制细胞活动的结构屏障，为异位内膜组织在子宫体以外部位的生长和扩散提供了条件^［11］。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制剂，两者之间的平衡对于维持ECM的稳定至关重要。当MMP-9表达增加或TIMP-1表达降低时，ECM降解过度，有利于异位内膜的种植、生长和侵袭，导致EM的发生和发展^［12］。因此，深入探究醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗Ⅰ~Ⅱ期EM的作用机制，尤其是对血清MMP-9和TIMP-1水平的影响，具有重要的临床价值。

治疗3个月后及6个月后，2组子宫内膜厚度均下降，且治疗组低于对照组，表明醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮在抑制子宫内膜增生方面具有更显著的效果，这主要归因于两者的协同作用。孕三烯酮表现出抗孕激素以及弱抗雌激素的作用，其可直接作用于子宫内膜细胞，通过干扰细胞内的信号转导通路，破坏子宫内膜细胞正常的增殖和分化进程，进而对内膜生长形成显著的抑制效果，有效阻碍子宫内膜的异常生长^［13］。醋酸亮丙瑞林有可能是借助对垂体的负反馈调节机制，抑制促性腺激素的分泌，使得雌激素水平降低，子宫内膜的增殖活动受到抑制，处于低增殖状态，最终致使内膜厚度变薄^［14］。盆腔囊肿和子宫体积的增大是EM常见的表现之一，与异位内膜的生长和局部炎症反应有关^［15］。醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗能够有效地抑制异位内膜的活性，减少囊肿内液体的分泌，同时减轻局部的炎症反应，从而使盆腔囊肿直径缩小^［16］。对于子宫体积的减小，可能是由于药物治疗抑制了子宫内膜的增生以及子宫肌层内异位内膜的生长，使得子宫整体体积缩小^［17］。这不仅有助于改善患者的盆腔压迫症状，还可能对生育功能产生积极影响，因为过大的子宫和盆腔囊肿可能会影响输卵管的通畅性和子宫的正常形态，进而影响受孕。

治疗3个月后及6个月后，2组的性激素水平均降低，且治疗组的变化更为明显。这可能与醋酸亮丙瑞林对垂体-性腺轴产生了较强的抑制作用有关^［18］。孕三烯酮的抗孕激素和抗雌激素作用也在一定程度上协同调节了性激素水平，抑制了异位内膜的生长和活性^［19］。单甲亮丙瑞林与亮丙瑞林联合地诺孕素方案均可有效降低性激素以抑制异位内膜。地诺孕素高选择性作用于孕激素受体，抑制促性腺激素分泌^［20］。孕三烯酮凭借抗孕激素与弱抗雌激素双重作用，直接干扰内膜细胞增殖信号。虽然机制不同，但均能有效控制子宫内膜异位症的进展。治疗3个月后及6个月后，2组的血清MMP-9水平均降低，TIMP-1水平均升高，且治疗组的变化均更为显著。MMP-9过度表达在EM的发生和发展中起着关键作用，其能够降解ECM，促进异位内膜的侵袭和迁移^［21］。孕三烯酮具有抗雌激素和抗孕激素特性，其可通过抑制NF-κB信号通路，直接减少MMP-9基因转录，从而降低MMP-9的合成与分泌^［22］。醋酸亮丙瑞林通过多种机制作用于异位内膜细胞，抑制其增殖、促进其凋亡，并可能通过降低雌激素水平间接抑制MMP-9表达、调控促性腺激素受体相关信号通路减少MMP-9合成、抑制细胞浸润降低MMP-9作用需求对MMP-9产生影响^［23］。治疗组在盆腔疼痛、性交痛和痛经等方面的VAS均低于对照组，这与上述多种因素的综合作用密切相关。子宫内膜厚度的降低、盆腔囊肿和子宫体积的缩小以及性激素水平的调节，都有助于减轻盆腔器官的充血和压迫，从而缓解疼痛症状。2组不良反应比较差异无统计学意义，表明醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗在取得较好疗效的同时，具有较高的安全性。

综上所述，醋酸亮丙瑞林联合孕三烯酮治疗Ⅰ~Ⅱ期EM具有显著的疗效，可有效改善患者的子宫情况、盆腔囊肿、性激素水平、细胞外基质代谢以及疼痛症状等，且安全性良好。然而，本研究样本量有限，未进行长时间随访，后续将开展更大规模、长时间随访的深入探究，以进一步验证该联合治疗方案的普适性及稳定性。

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基金资助

南通市卫生健康委员会科研课题(MS2022044)