利拉鲁肽联合葛根芩连汤治疗老年2型糖尿病患者的临床效果

Clinical efficacy of liraglutide combined with Gegen Qinlian Decoction in elderly patients with type 2 diabetes mellitus

摘要

目的 探讨利拉鲁肽联合葛根芩连汤治疗老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的疗效，分析对患者胰岛素抵抗及血清成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21， FGF21）、Nesfatin-1、胱抑素C（cystatin C， Cys-C）水平的影响。 方法 回顾性选取南通市第三人民医院2020年6月—2024年6月收治的老年T2DM患者98例作为研究对象，根据入院顺序分为常规组（n=47）和观察组（n=51）。常规组给予常规降糖治疗，观察组给予利拉鲁肽注射液联合葛根芩连汤治疗。比较2组的临床疗效，血糖水平，胰岛素抵抗，血清FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平及安全性。 结果 观察组的总有效率高于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组的空腹血糖（fasting plasma glucose，FBG），餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，PBG），糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin type A1c，HbA1c），血清FGF21、Cys-C均低于常规组，Nesfatin-1高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后与常规组相比，观察组的胰岛素敏感性指数（insulin sensitivity indexes，ISI）较高，稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 利拉鲁肽联合葛根芩连汤治疗老年T2DM患者可以提升临床疗效，改善胰岛素抵抗和血糖水平，降低血清FGF21、Cys-C水平，提高Nesfatin-1水平，且不增加不良反应。

Abstract

Objective To investigate the therapeutic effects of liraglutide combined with Gegen Qinlian Decoction in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and to analyze the impact on insulin resistance and serum levels of fibroblast growth factor 21 （FGF21）， Nesfatin-1， and cystatin C （Cys-C）. Methods A total of 98 elderly patients with T2DM admitted to Nantong Third People's Hospital from June 2020 to June 2024 were retrospectively selected. According to the order of admission， the patients were divided into a routine group （n=47） and an observation group （n=51）. The routine group received conventional hypoglycemic therapy， while the observation group was treated with Liraglutide Injections combined with Gegen Qinlian Decoction.Clinical efficacy， blood glucose levels， insulin resistance， and the serum levels of FGF21， Nesfatin-1， Cys-C， and safety were compared between the 2 groups. Results The total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the routine group （P<0.05）. After treatment， the fasting blood glucose （FBG）， 2-hour postprandial blood glucose （PBG）， glycosylated hemoglobin A1c （HbA1c）， serum FGF21， and Cys-C levels in the observation group were significantly lower than those in the routine group， while Nesfatin-1 levels were significantly higher （P<0.05）. The insulin sensitivity index （ISI） was higher， and the homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR） was lower in the observation group compared with the routine group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Liraglutide combined with Gegen Qinlian Decoction can improve clinical efficacy in elderly patients with T2DM， enhance insulin sensitivity， reduce blood glucose levels， lower serum FGF21 and Cys-C levels， and increase Nesfatin-1 levels without increasing adverse reactions.

关键词

利拉鲁肽 / 葛根芩连汤 / 2型糖尿病 / 胰岛素抵抗 / 老年

Key words

liraglutide / Gegen Qinlian Decoction / type 2 diabetes / insulin resistance / elderly

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种内分泌代谢科常见的，以血糖持续升高和胰岛素敏感性降低为特征的慢性疾病^［1］。遗传因素、肥胖、暴饮暴食和缺乏运动等都可能影响患者胰岛素的分泌和抵抗，从而导致T2DM的发生^［2］。胰岛素抵抗不仅导致血糖控制困难，还会增加心血管事件的发生风险，严重影响T2DM患者的生活质量和预后^［3］。近年来，随着对糖尿病的深入研究，新型降糖药物和传统中医药联合治疗成为了研究热点。利拉鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）受体激动剂，可有效控制T2DM患者的血糖，改善胰岛素抵抗^［4］。葛根芩连汤是中医经典方剂之一，具有解热表里、清热解毒的功效。现代药理学研究表明，葛根芩连汤可通过调节脂代谢、肠道菌群等多种机制改善老年T2DM患者的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱^［5］。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是一种调节能量代谢和胰岛素敏感性的内分泌激素；Nesfatin-1是一种厌食神经肽，其变化与糖尿病的进展相关；胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一种反映肾脏滤过功能的指标，与糖尿病肾病的发生和发展密切相关。本研究探讨利拉鲁肽联合葛根芩连汤对老年T2DM患者血糖及胰岛素抵抗的影响，并观察患者血清FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平的变化，旨在为老年T2DM的综合治疗提供新的策略和理论依据。

1 一般资料

回顾性收集2020年6月—2024年6月南通市第三人民医院全科医学科收治的98例老年T2DM患者的临床资料，根据其入院顺序分为常规组（n=47）和观察组（n=51）。

纳入标准：①确诊为T2DM^［6］；②年龄≥60岁；③糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin type A1C，HbA1c）≥7%；④近3个月内未使用过利拉鲁肽及同类型药物；⑤患者及家属知晓研究内容，并签署知情同意书。

排除标准：①对本研究所使用的药物过敏；②伴有恶性肿瘤或血液疾病；③伴有心脏、肝肾功能严重不全；④处于昏迷或意识不清状态。

2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经南通市第三人民医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

入组患者均给予用药、饮食及运动指导。常规组给予二甲双胍（郑州泰丰制药有限公司，规格为0.25 g）0.5 g，每日2次，早晚餐后服用；同时给予阿卡波糖（成都恒瑞制药有限公司，规格为50 mg）50 mg，每日3次，三餐前吞服。观察组给予利拉鲁肽注射液（Novo Nordisk A/S，规格为3 mL：18 mg）1.2 mg，皮下注射，每日1次；同时给予葛根芩连汤，葛根15 g，黄芩、黄连各9 g，灸甘草6 g，加800 mL水煎服，取200 mL浓缩液服用，每日2次。2组疗程均为8周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 胰岛素抵抗

在治疗第1天、第8周，分别采集患者的空腹静脉血以及服用75 g葡萄糖溶液2 h后的外周血5 mL，以3 500 r·min^-1（离心半径为8 cm）离心10 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱中保存待测。采用化学发光免疫分析法测定空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）水平，根据公式计算得到胰岛素敏感性指数（insulin sensitivity indexes，ISI）、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。ISI=In［1/（FBG×FINS）］。HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5。

2.2.1.2 血清FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平

取待测液，采用双抗体夹心法测定FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平。试剂盒均购自武汉华美生物工程有限公司。

2.2.1.3 临床疗效

根据血糖检测结果判断疗效^［7］。显效：FBG、PBG、HbAlc恢复至正常水平或降低≥40%，口渴、尿意频繁等临床症状消失。有效：FBG、PBG、HbAlc水平下降20%~40%，口渴、尿意频繁等临床症状有所改善。无效：FBG、PBG、HbAlc水平不变或下降幅度≤20%，口渴、尿意频繁等临床症状未得到缓解。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 次要结局指标

血糖水平：取待测液，使用全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，PBG）、HbAlc水平。其中FBG、PBG采用葡萄糖氧化酶法，HbAlc采用乳胶凝集法。

2.2.3 安全性指标

记录患者住院期间不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

使用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。性别及疗效等计数资料符合正态分布，以“例（%）”表示，组间比较行χ² 检验；年龄、BMI及实验室检测指标等计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 2组疗效的比较

观察组的总有效率高于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 2组血糖水平的比较

治疗前，2组患者FBG、PBG及HbAlc水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血糖水平均下降，且观察组均低于常规组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组胰岛素抵抗情况的比较

治疗前，2组患者ISI、HOMA-IR水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的ISI高于常规组，HOMA-IR低于常规组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组血清FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平的比较

治疗前，2组血清FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后与常规组比较，观察组的FGF21、Cys-C水平较低，Nesfatin-1水平较高（P<0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应发生情况的比较

2组出现腹泻、恶心、头晕、食欲下降等不良反应的总发生率比较差异无统计学意义（P<0.05）。见表6。

4 讨论

随着社会老龄化的加剧，老年T2DM的发病率呈持续上升趋势，成为威胁老年人群健康的主要慢性疾病之一^［8］。研究显示，老年糖尿病患者占老年总人口数的30%，其中T2DM占95%^［9］。临床目前治疗T2DM的主要手段包括生活方式干预和药物治疗。其中，药物治疗包括口服降糖药、胰岛素、新型药物（如GLP-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等），单一药物治疗难以控制T2DM患者的血糖水平，故临床治疗多采用多药联合策略。但口服降糖药和胰岛素存在使用不便、患者依从性差、药物依赖及不良反应等局限性，临床治疗效果不佳。基于此，本研究分析98例老年T2DM患者应用利拉鲁肽联合葛根芩连汤治疗后的临床效果和血清FGF21、Nesfatin-1、Cys-C水平的变化情况。

利拉鲁肽是一种由基因重组技术合成的GLP-1类似物，适用于T2DM患者血糖的控制，特别是对于单用二甲双胍或磺脲类药物治疗后血糖仍控制不佳的患者^［10］。李婧波等^［11］采用不同的方案治疗120例T2DM患者，结果发现，联合使用利拉鲁肽组不仅能更好地改善血糖及体格指标，还能延缓动脉粥样硬化。葛根芩连汤出自张仲景的《伤寒论》：以葛根为君，黄连、黄芩为臣，佐以灸甘草，临床常将其与西药联合应用，来降低T2DM患者的血糖，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗^［12］。CHEN Y等^［13］回顾性分析了89例T2DM患者的临床资料，结果显示，联合葛根芩连汤的患者的血糖水平更低，临床疗效更好。本研究结果显示，治疗后与常规组比较，观察组患者的FBG、PBG及HbAlc水平更低，ISI较高、HOMA-IR较低，且总有效率更高，表明利拉鲁肽联合葛根芩连汤能有效降低老年T2DM患者的血糖水平，改善其胰岛素抵抗状态。分析其原因为：利拉鲁肽能推动胰岛β细胞的增殖和分化，并促进其分泌胰岛素，从而降低患者的血糖水平；利拉鲁肽还能以葡萄糖浓度依赖的方式减少胰高血糖素的分泌；侯丽萍等^［14］观察了大鼠胰岛素受体底物-1、磷酸酰基醇3-激酶、葡萄糖转运蛋白4通路相关蛋白表达及血糖的变化，指出利拉鲁肽可能通过上述通路调节大鼠胰岛素抵抗状态。葛根芩连汤可通过调节腺苷酸活化蛋白激酶（amp-activated protein kinase，AMPK）、Ak株转化蛋白（Ak strain transforming，Akt）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）等多种途径，提高T2DM患者的糖摄取，改善患者的胰岛素抵抗^［15］。周子妍等^［16］采用多元分析法对T2DM大鼠的内源性代谢物进行分析，结果显示，葛根芩连汤改善血糖及抵抗素的机制与胆汁酸、磷脂、肠道菌群代谢有关。

FGF21是一种具有长效降糖活性的内分泌调控因子，通过与其成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）和β-Klotho结合，传递信号并发挥调节糖脂代谢的作用。在T2DM患者中，FGF21的血清水平异常升高^［17］。研究发现，FGF21可通过作用于中枢神经系统来改善胰岛素的敏感性^［18］。吴立华等^［19］研究132例T2DM患者联合利拉鲁肽治疗的疗效，结果显示，联合利拉鲁肽可有效降低患者的FGF21水平。Nesfatin-1是由核组蛋白2剪切而来的肽类激素，与食欲及能量平衡调节有关。Nesfatin-1通过促进胰岛素及下丘脑相关激素的分泌、抑制胃酸分泌降低食欲等途径，调节血糖水平^［20］。在T2DM患者中，血清Nesfatin-1可作为评估疗效的一项指标。苏晨蓓等^［21］研究发现，T2DM患者治疗前Nesfatin-1水平较正常人低，治疗后Nesfatin-1水平有所升高。Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可调节由炎症因子介导的炎症的发展，同时也是评估肾小球滤过功能的常用指标。Xu L L等^［22］比较了T2DM患者与正常人及不同分期的T2DM患者的血清学指标，结果表明，高Cys-C水平与糖尿病的进展有关。林园等^［23］使用利拉鲁肽联合口服降糖药治疗老年2型糖尿病患者，结果显示，联合利拉鲁肽的治疗组Cys-C水平更低。本研究结果显示，治疗后观察组的血清FGF21、Cys-C水平较低，Nesfatin-1水平较高，与上述研究结果相似。利拉鲁肽通过FGF21-肝激酶B1-腺苷酸激活蛋白激酶-乙酰辅酶A羧化酶1等通路，促进脂质代谢，降低血液FGF21水平。葛根芩连汤可增强利拉鲁肽降低FGF21水平的效果，同时通过葛根、黄连、黄芩等成分的抗炎和抗氧化作用，降低Cys-C水平，减少肾脏损伤。除此之外，联合治疗可能通过调节胃肠道菌群及功能，增加Nesfatin-1的分泌。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），表明利拉鲁肽联合葛根芩连汤对老年T2DM患者较为安全。

综上所述，利拉鲁肽联合葛根芩连汤可有效控制老年T2DM患者的血糖水平，改善胰岛素抵抗，降低血清FGF21、Cys-C水平，提高Nesfatin-1水平，提升临床治疗效果且不增加不良反应。但本研究还存在局限性，纳入的病例数较少，未随访患者的远期疗效，有待后续进一步研究。

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基金资助

南通市科技计划项目(MSZ18191)