利奈唑胺致相关血小板减少风险预测模型的构建

Construction of a risk prediction model for linezolidin-related thrombocytopenia

摘要

目的 探讨利奈唑胺致相关血小板减少的危险因素，构建相关预测模型，并进行验证。 方法 回顾性分析2019年8月至2023年8月在山西医科大学附属运城市中心医院应用利奈唑胺治疗的122例住院患者的所有资料。采用最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator regression，LASSO）回归对利奈唑胺致血小板减少的危险因素进行筛选，LASSO回归中的调节参数λ采用10折交叉验证方法进行验证，选择λ不为0的变量纳入多因素Logistic回归模型，建立利奈唑胺致血小板减少影响因素预测模型。根据预测模型结果，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。利用Bootstrap重复取样（1 000次）对该模型进行内部验证，计算可获得一致性指数（consistency index，C-index）。 结果 共纳入122例患者，其中血小板减少28例，血小板正常94例。单因素分析提示了9个显著差异的指标，使用LASSO回归降维处理，提示了6项最佳建模指标，并将其进行Logistic回归分析，最终得到了5项指标：年龄、白蛋白、胆固醇、血小板计数、利奈唑胺治疗持续时间，并构建危险因素模型，Logit（P）=-7.476+0.843×年龄+0.163×白蛋白+0.423×胆固醇+0.861×血小板计数+0.269×利奈唑胺治疗持续时间，评估显示该模型的C-index为0.937，AUC为0.937，95%CI为0.886~0.964，模型预测能力较好。 结论 基于LASSO-Logistic建立了利奈唑胺致相关血小板减少危险因素的预测模型，具有良好的预测价值，在临床中具有较好的应用价值。

Abstract

Objective To investigate the risk factors of linezolidin-related thrombocytopenia， establish a prediction model， and verify the correlation. Methods 122 inpatients treated with linezolid in Yuncheng Central Hospital affiliated to Shanxi Medical University from August 2019 to August 2023 were retrospectively analyzed， and all the data of the patients were collected. Least absolute shrinkage and selection operator regression （LASSO） regression was used to screen the risk factors of linezolid to thrombocytopenia. The adjustment parameter λ in LASSO regression was verified by 10-fold cross-validation method. Variables with λ not being 0 were included in the multi-factor logistic regression model to establish a model to predict the relationship between linezolid and thrombocytopenia. According to the results of the prediction model， the receiver operating characteristic curve （ROC） was built up， and the area under the curve （AUC） was calculated.Bootstrap repeated sampling （1 000 times） was used to verify the model internally， and the consistency index （C-index） was obtained. Results A total of 122 patients were included， of which 28 were thrombocytopenia and 94 were normal.Univariate analysis suggested 9 indicators of significant difference. LASSO regression was used to reduce dimensionality， and 6 optimal modeling indicators were suggested. Logistic regression analysis was performed and 5 indicators were finally obtained： age， albumin， cholesterol， platelet count， linezolid treatment duration. A risk factor model were constructed， Logit（P）=-7.476+0.843×age+0.163×albumin+0.423×cholesterol+0.861×platelet count+0.269×linezolid treatment duration. The evaluation showed that the C-index of this model was 0.937， AUC was 0.937，and 95% CI was 0.886 to 0.964， suggesting the prediction ability of the model was good. Conclusion This study established a prediction model of linezolid-related thrombocytopenia risk factors based on LASSO-logistic， which has good predictive value and has good clinical application value.

Graphical abstract

关键词

利奈唑胺 / 血小板减少 / LASSO回归 / Logistic回归 / 预测模型

Key words

linezolid / thrombocytopenia / LASSO regression / logistic regression / predictive model

利奈唑胺是一种细菌蛋白质合成抑制剂，属于恶唑烷酮类，也是临床中常用的特殊级抗生素，主要抗菌谱为需氧革兰氏阳性致病菌^［1］。在临床中，其组织和体液分布良好，对肝肾功能的影响较小，目前在临床中针对耐药性革兰氏阳性球菌感染患者广泛应用^［2］。但其不良反应也较明显，主要为血液系统及代谢系统不良反应，其中以血小板减少为主^［3-4］。国内一项Meta分析数据显示，在16项关于利奈唑胺导致血小板减少的临床研究中，2 264名患者血小板减少的发生率为32.3%^［5］。严重的血小板减少会对患者预后造成严重影响，患者出血风险大大增加，与之相应的病死率也不断增加，这使得利奈唑胺在临床中的使用受到限制。目前已有多项关于利奈唑胺致血小板减少相关危险因素的研究^［6-7］，但缺少全面、可靠的预测模型来对临床中预防血小板减少进行指导。基于此，本研究通过LASSO-Logistic回归模型对利奈唑胺致血小板减少相关影响因素进行分析，以进一步为临床中避免利奈唑胺使用时血小板减少进行有效指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年8月至2023年8月在山西医科大学附属运城市中心医院应用利奈唑胺治疗的122例住院患者的资料，患者均静脉滴注利奈唑胺葡萄糖注射液（规格为300 mL∶0.6 g），每12 h给药1次。

纳入标准：①年龄≥18岁；②患者无利奈唑胺使用禁忌证。

排除标准：①患者临床资料不完整；②患者存在严重肝、肾功能损伤；③患者合并血液系统疾病；④患者合并感染性休克；⑤患者合并精神障碍。

所有患者根据血小板减少与否分为减少组和未减少组。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

1.2 收集资料

采用医院电子病历系统收集所有患者的基本信息（年龄、性别、体质量等），实验室检查指标［包括基线血红蛋白、血小板、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）等］，以及用药情况等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0和R4.3.2软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用（\overline{x}±s）表示，计数资料用“例（%）”表示。采用LASSO回归对利奈唑胺致血小板减少的危险因素进行筛选，LASSO回归中的调节参数λ采用10折交叉验证方法进行验证，选择λ不为0的变量纳入多因素Logistic回归模型，以获得最优预测变量。基于多因素Logistic回归建立利奈唑胺致血小板减少影响因素预测模型，结果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）和P值表示。根据预测模型结果，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）以验证模型的临床预测能力。利用Bootstrap重复取样（1 000次）对该模型进行内部验证，计算可获得一致性指数（consistency index，C-index），其范围为0~1.0，数值越大表示预测模型越稳定。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料的分析

122例患者中，血小板减少28例，血小板正常94例，所有患者的一般资料见表1。单因素分析结果显示，年龄、体质量、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、白蛋白、胆固醇、血小板计数、表皮生长因子受体（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、利奈唑胺治疗持续时间9个指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.2 利奈唑胺血小板减少相关因素的LASSO回归分析

将单因素分析中有统计学意义的9个风险因素使用LASSO回归降维处理，LASSO回归模型中的最佳参数（λ）选择通过交叉验证，采用10折交叉验证选择最佳λ值（λ=0.069）。LASSO回归结果表明，年龄、BMI、白蛋白、胆固醇、血小板计数、利奈唑胺治疗持续时间6个变量为利奈唑胺致血小板减少的关键危险因素。见图1。

2.3 利奈唑胺血小板减少相关因素的LASSO-Logistic回归建模

以患者是否有血小板减少为因变量（血小板减少=0，血小板正常=1），将LASSO回归得到的6个影响因素进行Logistic回归分析，赋值方面，年龄、BMI、白蛋白、胆固醇、血小板计数、利奈唑胺治疗持续时间均为原值带入。结果表明，年龄、白蛋白、胆固醇、血小板计数、利奈唑胺治疗持续时间5个指标为利奈唑胺血小板减少的独立危险因素。见表2。

2.4 利奈唑胺致血小板减少相关因素风险模型的验证

将LASSO回归以及多因素Logistic回归分析获得的5个变量作为预测因素，以利奈唑胺致血小板减少与否为临床结局，构建危险因素模型：Logi（P）=-7.476+0.843×年龄+0.163×白蛋白+0.423×胆固醇+ 0.861×血小板计数+0.269×利奈唑胺治疗持续时间。采用Bootstrap法对该模型内部进行进一步验证，重复抽样1 000次以后利用校正曲线与ROC曲线对模型的预测效果进行评估，Calibration曲线评价危险因素模型的一致性，校正结果显示趋近理想曲线，C-index为0.937，表明此预测模型与理想模型一致性良好。ROC曲线显示该模型的AUC为0.918（95%CI为0.886~0.964），表明该模型具有较精准的预测能力。

3 讨论

利奈唑胺作为恶唑烷类的第一种抗生素，通过选择性抑制细菌蛋白质合成的启动而发挥作用，其具有较高的口服生物利用度和较大的组织分布等特点，因而被广泛用于治疗多重耐药革兰氏阳性菌引起的感染^［8］。然而随着利奈唑胺使用的增加，其所导致的血小板减少等不良反应也有所增加^［9-10］。目前已有较多关于利奈唑胺导致机体血小板减少危险因素方面的研究，但如何准确对其进行预测仍是研究的热点。

本研究回顾性分析了122例患者的临床资料，结果显示，28例患者发生血小板减少，发生率为22.95%，与既往研究的结果相似^［6］。通过对单因素分析有显著差异的12项临床指标进行LASSO 回归及Logistic回归筛选出5个最佳建模指标，可使模型性能优良且影响因素最少。此外，本研究构建了LASSO-Logistic回归预测模型来对血小板减少进行预测，ROC曲线提示，AUC为0.921，灵敏度、特异度分别为91.83%、97.26%，展现了较好的预测效能。

5个建模指标中，年龄方面，通常年龄越大患血小板减少的风险越高，多数研究证实老年患者由于器官和脉管系统方面的变化，药物性血小板减少症的发生率显著增加^［11］，此外，老年患者合并慢性阻塞性肺疾病、肺气肿等肺部疾病也被证实可以增加利奈唑胺致血小板减少的发病率^［12］。白蛋白水平降低是危险因素。白蛋白由肝脏合成，当肝功能下降时，白蛋白合成减少会导致其水平降低；同时肝功能下降会使肝药酶活性减弱、药物生物转化减慢，进而造成血液中游离型药物浓度显著升高，最终增加药物不良反应的发生风险。刘晓慧等^［13］研究显示，用药前白蛋白水平<30 g·L^-1的患者更易发生血小板减少，CHEN C等^［14］研究表明，低血清白蛋白浓度是血小板减少的危险因素，与本研究结果相符。也有研究发现，低蛋白血症对利奈唑胺引起血小板减少发病率的影响无统计学意义，这可能与对低蛋白血症的定义不同有关。血小板计数方面，多项研究结果表明，基础血小板计数为利奈唑胺致血小板减少的一个危险因素，尽管不同研究中对于血小板减少的临界值定义有所不同。CHOI G W等^［15］研究显示，BPC<150×10⁹·L^-1与接受利奈唑胺治疗的患者发生早发性血小板减少症显著相关。ZHANG D等^［8］进行的一项关于接受利奈唑胺治疗的患者血小板减少危险因素的荟萃分析也显示，BPC<150×10⁹·L^-1时血小板减少症发生风险增加3.5倍，因而BPC<150×10⁹·L^-1的这部分患者在使用利奈唑胺可能需要格外关注。利奈唑胺治疗持续时间方面，GERSON S L等^［16］研究显示，利奈唑胺治疗>2周后血小板减少明显。HAN X等^［17］研究显示，利奈唑胺治疗超过14 d的患者，患者标准-1和标准-2型血小板减少的相对危险性分别高出2.508、2.615倍。因而若超过14 d，必要时需要对血小板计数进行密切监测，关于用药时间方面，通常对于革兰氏阳性球菌导致的肺炎、皮肤和软组织感染等，也推荐了用药时间为10~14 d。此外，本研究首次发现，胆固醇水平降低为血小板减少的独立危险因素，通常脂质为机体细胞重要组成部分，对于血小板活化十分重要^［18］。既往有研究证实高密度脂蛋白的降低与ITP的风险呈正相关^［19］，而高密度脂蛋白作为胆固醇受体，可促进胆固醇外流^［20］。也有研究证实高胆固醇血症与出血时间缩短和血小板体积增大有关^［21］。

本研究也存在一些局限性，首先，本研究为一项单中心回顾性分析研究，研究对象的人口统计学特征基本相似，且样本量有限，研究结果的可靠性以及说服力需进行进一步讨论；其次，研究中建立的模型虽然预测效能良好，但仅进行了内部人群验证，不同地区患者生活方式以及习惯的不同也会对结果有潜在影响。因此，在后续的研究中，需进行多中心、大样本的临床研究来进一步优化模型。

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基金资助

山西省科学技术研究与开发项目(201907D931068)