基于美国FAERS数据库分析贝达喹啉的不良反应信号

Analysis of adverse reactions signals for bedaquiline based on the U.S. FAERS database

摘要

目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）挖掘抗结核新药——“贝达喹啉”（bedaquiline，BDQ）的相关不良反应信息，并进行分析，为BDQ临床安全合理用药提供参考。 方法 收集FAERS数据库从2012年第一季度至2024年第一季度所有使用BDQ的主要可疑药物的病例报告，使用报告比值比法（Reporting Odds Ratio，ROR），选择至少有30份报告的不良反应，以减少假阳性的可能性。当ROR的95%CI的下限大于1时，则提示生成1个阳性信号。对BDQ的阳性信号进行分析，同时与药品说明书进行比对。 结果 排除重复样本后，从FAERS数据库中共获得12 201 916份不良事件（adverse events，AEs）报告，其中2 113例患者中有7 040个与BDQ相关的AEs，大多数AEs发生在使用BDQ的前30 d（33.9%）。阳性信号共涉及12个系统器官分类（system organ classifications，SOCs），ROR风险信号最高的前位首选术语（preferred terms，PT）分别是：心电图 QT 间期延长100.53（90.56~111.61），肝脏毒性88.87（77.3~102.18），视神经炎34.89（24.76~49.17）。 结论 临床医生应关注BDQ的相关不良反应，提高对其安全性的认知，加强对BDQ使用的评估与监测，确保患者用药安全。

Abstract

Objective To extract and analyze adverse reaction information related to the new anti-tuberculosis drug Bedaquiline （BDQ） from the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS）， providing a reference basis for the safe and rational clinical use of Bedaquiline. Methods All primary suspected drug case reports involving BDQ from the FAERS database between Q1 2012 and Q1 2024 were collected. The Reporting Odds Ratio （ROR） method was applied to select adverse reactions with at least 30 reports， reducing the likelihood of false positives. A positive signal was generated when the lower limit of the 95%CI for ROR exceeded 1. BDQ positive signals were analyzed and compared against the drug’s prescribing information. Results After removing duplicate samples， 12 201 916 adverse event （AEs） reports were obtained from the FAERS database. Among these， 7 040 BDQ-related AEs occurred in 2 113 patients， with the majority （33.9%） occurring within the first 30 days of BDQ use. Positive signals spanned 12 system organ classifications （SOCs）. The top 3 PTs with the highest ROR risk signals were： ECG QT interval prolongation 100.53 （90.56-111.61）， hepatotoxicity 88.87 （77.3-102.18）， and optic neuritis 34.89 （24.76-49.17）. Conclusion Clinicians should be paid to adverse reactions associated with BDQ to enhance safety awareness. Strengthened evaluation and monitoring of BDQ use are essential to ensure patient medication safety.

Graphical abstract

关键词

贝达喹啉 / 不良反应 / FAERS数据库 / 信号分析

Key words

bedaquiline / adverse reactions / FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） database / signal analysis

20世纪90年代以来，耐多药肺结核的出现，使得全球的结核病疫情呈上升趋势^［1］。耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的发展不仅威胁患者的生命健康，同时也增加了公共卫生风险^［2］。据统计，2022年全球有41万例利福平耐药结核病病例，其中近17%的既往治疗结核病病例发展为耐多药结核病^［3］。

贝达喹啉（bedaquiline，BDQ）是一种新型的二芳基喹啉抗结核药物^［4］，其独特作用机制在于抑制结核分枝杆菌的三磷酸腺苷（adenosine triphosphat，ATP）合成酶^［5］。此药一经上市，便受到了广泛关注，其给MDR-TB患者的有效治疗带来了希望。然而，BDQ在临床应用中的不良反应值得关注。

美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）可用于挖掘大量药物不良反应信息，是一个能获得真实数据强有力的平台。本研究基于FAERS数据库，对BDQ的不良反应相关信息进行挖掘与分析，以便充分了解此药的安全性，为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究设计与数据来源

FAERS是美国对药物不良事件的被动监测系统，是最大的药物警戒存储库之一，几乎覆盖了全球范围。本研究根据FAERS的数据对BDQ进行了观察性的、回顾性的不成比例分析。根据FDA批准BDQ上市的时间，搜索了2012年第一季度至2024年第一季度期间向FAERS报告的所有使用BDQ的主要可疑药物的病例报告。检索词如下：BEDAQUILINE FUMARATE TABLETS，SIRTURO，TBAJ-876，BEDAQUILINE，TMC207，BDQ，（1R，2S）-1-（6-BROMO-2-METHOXY-QUINOLIN-3-YL）-4-DIMETHYLAMINO-2-（3-FLUOROPHENYL）-1-PHENYL-BUTAN-2-OL，AIDS222088，AIDS-222089，R207910，BEDAQUILINE FUMARATE。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

1.2 数据提取与描述性分析

从FAERS数据库官网下载的原始数据包括：患者人口统计信息（DEMO）、药物信息（DRUG）、不良事件信息（REAC）、患者结局信息（OUTC）、报告来源信息（RPSR）、药物治疗日期信息（THER）和药物适应证（INDI）。将这7个原始数据导入R语言软件（v4.3.3；美国），随即进行重复数据删除。Primary ID是报告编号，唯一识别号，可在每个表中进行关联。Case ID识别FAERS病例的编号，因此选择Case ID在本研究中作为过滤器，以删除重复的记录。我们在drug文件中选择role_cod作为主要怀疑（primary suspect，PS）。FAERS中的AEs使用标准化医学规范活动词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首选术语（Preferred Terms，PT）进行编码，该词典包含27个系统器官分类（system organ classifications，SOCs）。此外，1个PT可以与MedDRA中的多个SOCs相连。因此，本研究使用MedDRA 26.0对每个报告中的不良事件（adverse events，AEs）进行分类，以得出相应的SOCs水平。本研究包括了FAERS数据库中SOCs以下的所有PTs。数据提取、处理、分析的多步骤流程图，见图1。

1.3 统计分析

对不良事件有关的基本信息、临床特征、严重程度、发生时间、上报年份、信号强度、例次等进行统计分析。同时对照药品说明书，挖掘新的不良反应。信号强度使用报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和不成比例分析法。

2 结果

2.1 纳入数据基本情况

排除重复样本后，从FAERS数据库中共获得12 201 916份AE报告，其中2 113例患者中有7 040个与BDQ相关的AEs，见图1。在BDQ报告的患者中，女性816例（38.6%），男性1 092例（51.7%）。在报告BDQ治疗的1 556例患者体质量数据中，有652例体质量较轻（<50 kg），6例体质量较高（>100 kg）。1 711例患者有年龄数据，其中1 665例患者年龄超过18岁。此外，医疗保健专业人员和消费者报告的BDQ药物相关的AEs分别为2 045例（96.8%）和64例（3.0%）。患者详细的临床特征见表1。BDQ不良事件报告中有严重结局的共2 809例，缺失133例。其中其他严重结局有1 193例（40.6%），住院治疗有719例（24.4%），见表2。此外，BDQ在2012年第一季度至2024年第一季度相关不良反应上报年份见图2。

2.2 累及SOCs的相关情况

本研究分析排除了属于目标疾病病理表现的不良反应。结果包括12种SOCs：各类检查，各类损伤、中毒及操作并发症，血液及淋巴系统疾病，肝胆系统疾病，胃肠系统疾病，各类神经系统疾病，呼吸系统、胸及纵隔疾病，代谢及营养类疾病，全身性疾病及给药部位各种反应，肾脏及泌尿系统疾病，心脏器官疾病，精神病类占比情况，见图3。

2.3 ADE信号挖掘结果

分析ADE信号结果可知，排名前27位的ADE信号中，说明书中记录的不良反应有14个，未记载的有13个。报告例次排名前5位的不良反应分别为：恶心、呼吸困难、呕吐、乏力、发热。说明书中未提及的不良反应信号为：呼吸困难、乏力、发热。见表3。贝达喹啉片信号强度排名前5位的不良反应为：心电图QT间期延长、肝脏毒性、视神经炎、电解质失衡、低镁血症。说明书中未提及的不良反应信号为：视神经炎、电解质失衡、低镁血症。见表4。

2.4 与BDQ相关不良反应的发生时间

在1 930例服用BDQ的患者中，有1 062例（55.0%）可用于时间分析。这些患者发生AEs的中位时间为58 d，IQR为16~152 d，这些患者的大多数AEs（33.9%）发生在使用BDQ的前30 d。见图4。

3 讨论

BDQ于2012年12月获得美国FDA审批通过；2016年12月，国家食品药品监督管理局批准将此药用于治疗MDR-TB；2020年1月2日，富马酸贝达喹啉片正式在我国上市。

2012年第一季度至2024年第一季度，从FAERS数据库中共获得12 201 916份AEs报告，其中2 113例患者中有7 040个与BDQ相关的AEs，其中男性出现不良反应的占比高于女性，年龄在18~64.9岁之间，体质量集中在50~100 kg之间。不良反应的报告者大多数为医生，表明临床对此药不良反应的密切关注与高度重视。严重的不良结果为死亡（21.6%）与住院治疗（24.4%），占比约为50%。BDQ在2012年刚加速审批通过时，暂未见不良反应报告，随着此药在临床的广泛使用，2019年不良反应报告例数达到峰值。患者发生不良反应的时间主要集中在用药的0~30 d，此时间段为关键时期，须保持警惕。

BDQ明确已知的不良反应包括：心电图QT间期延长，肝脏毒性等。QT间期延长是BDQ治疗MDR-TB时最常见和备受关注的AEs^［6］，文献数据显示^［7］，QT间期延长发生率为10.6%~34.4%，严重时可导致心率过速甚至造成死亡。一项回顾性队列研究表明，BDQ的使用与QT间期延长之间存在显著相关性^［8］。肝脏毒性是BDQ显著的不良反应，BDQ诱导肝损伤的一项回顾性研究证明了这个观点^［9］。肝毒性的发生，提醒临床在使用此药时监测患者肝功能指标的重要性。

相关研究发现，视神经炎这一不良反应的发生与利奈唑胺片的使用有关，单独使用BDQ不会引起视神经炎。文献数据显示^［10］，利奈唑胺片治疗耐药结核病时，外周神经炎的发生率约为29.9%。

综上所述，QT间期的延长，提示临床使用BDQ前以及使用之后的2、12、24周应进行心电图（electrocardiogram，ECG）检查，监测血清钾、钙和镁的水平。肝脏毒性的发生，提示临床除了观察患者的症状外，还需监测患者的肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素。权衡BDQ的风险与益处，根据患者的实际情况制订治疗方案，将BDQ的治疗效果最大化，并尽可能地降低不良反应的发生。

本研究基于FAERS数据库，通过ROR法对BDQ的不良反应信号进行挖掘与分析，并与说明书中记载的不良反应进行了比对，研究结果与说明书基本一致，且挖掘出了潜在的不良反应：耳及迷路类疾病（耳毒性）。研究中，BDQ为16例，这一数据表明BDQ可能具有耳毒性。本研究挖掘出了这一研究热点，目前此类相关报道欠缺，建议未来进行进一步的探索。这对相关学科理论的深化与完善具有重要意义，同时提示临床除了关注说明书中记载的不良反应外，一些新的、未记载的不良反应信号，也需要关注，对于可疑的不良反应，要积极上报，以保证临床安全用药。但是本研究还存在以下局限性：本研究基于FAERS数据库，该数据库是自发呈报系统，存在漏报、错报、数据不规范等情况，分析结果有偏倚的风险；FAERS数据库中BDQ关于中国人的相关数据较少，提示不同人种基因的潜在影响也值得考虑；不成比例分析法不允许因果推断，需要进一步研究来证实这些假设；ROR仅反映FAERS数据库中不良事件报告数量的变化情况，并不能代表不良事件本身风险的实际情况。尽管本研究存在局限性，但此研究结果有助于挖掘BDQ治疗期间潜在的不良事件，为患者的个性化服务提供参考。

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基金资助

国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“十三五”项目(2018ZX10725509)

江苏省教育厅省高校自然科学基金面上项目(21KJB350024)