酮咯酸氨丁三醇药物合理性评价及干预成效研究

Study on rational use evaluation and intervention effectiveness of Ketorolac Trome- thamine Injections

摘要

目的 建立酮咯酸氨丁三醇药物相关问题（drug-related problems，DRPs）分类标准，评价亳州市人民医院酮咯酸氨丁三醇临床使用的合理性。 方法 通过医院信息系统，抽取2023年1月至8月住院患者中使用酮咯酸氨丁三醇的所有病历资料，以药品说明书、治疗指南和专家推荐意见等为依据，采用Granada-Ⅱ分类法对住院期间使用酮咯酸氨丁三醇的必要性、有效性及安全性进行评价。针对基线评价中发现的问题进行药学干预，对2023年11月至12月使用该药物的病历进行再评价。 结果 2023年1月至8月有630例患者使用了酮咯酸氨丁三醇，其中362例（57.46%）患者发生了DRPs，累计发生455例次DRPs，包括285例次DRP5（药物相互作用及配伍禁忌），138例次DRP6（超剂量使用），32例次DRP2（无适应证）。不合理问题具体表现在用法用量、药物相互作用、疗程以及用药指征方面，不合理率分别为57.78%、50.79%、34.76%、20.32%；干预后，2023年11月至12月用药不合理率显著降低，用药指征不符合率为1.88%，用法用量不合理率为8.41%，疗程不合理率为2.26%，药物相互作用不合理率为20.20%，与干预前比较，差异均具有统计学意义（P<0.01）。 结论 该院酮咯酸氨丁三醇的使用主要在用药安全性方面存在问题，表现为药物相互作用及配伍禁忌和超剂量使用，病历合格率较低。基于Granada-Ⅱ分类法评价药物相关问题并进行药学干预切实可行，可以提高医院用药合理率。

Abstract

Objective To establish classification criteria for drug-related problems （DRPs） associated with Ketorolac Tromethamine Injections and to provide a reference for the rational use of this injection in clinical practice. Methods Through the hospital information system， all medical records involving ketorolac tromethamine from January 1 to August 31， 2023， at Bozhou People’s Hospital were reviewed. By using the Granada-Ⅱ classification framework， necessity， effectiveness， and safety of ketorolac use during hospitalization， referencing product labels， guidelines， and expert consensus were evaluated. Baseline DRPs were identified， and targeted pharmaceutical interventions were implemented. The rational use rate before and after intervention was compared. Results Among 630 medical records， 362 cases （57.46%） contained 455 DRPs. The predominant DRP categories were ［DRP5 （drug interaction/incompatibility）］ （285 cases）， ［DRP6 （overdose）］ （138 cases）， and DRP2 （off-label use）（32 cases）. Key irrationalities included dosage （57.78%）， drug interactions （50.79%）， treatment duration （34.76%）， and indication （20.32%）. Post-intervention （November-December 2023）， the irrational use rate dropped markedly： indication concordance 1.88%， dosage irrationality 8.41%， duration irrationality 2.26%， and interaction irrationality 20.20%， the difference was significantly compared to before the intervention （P<0.01）. Conclusion Ketorolac use was mainly compromised by safety issues-chiefly drug interactions， incompatibility， and overdose-resulting in low qualified medical-record rates.Granada-Ⅱ classification coupled with targeted pharmaceutical interventions effectively improved rational use.

Graphical abstract

关键词

酮咯酸氨丁三醇 / 药物相关问题 / 药学干预 / 合理用药

Key words

Ketorolac Tromethamine Injections / drug-related problems / pharmaceutical intervention / rational use

疼痛不仅会降低患者原发疾病的治疗效果，而且会降低患者的生活质量，延长住院时间，增加治疗费用，对患者预后产生不良的影响^［1］。有效的疼痛缓解可以加速康复、提高患者的舒适度，改善患者的生活质量^［2］。酮咯酸氨丁三醇（ketorolac tromethamine）是第一个供注射的非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs），通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用，适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。相对于阿片类药物，酮咯酸起效快、无成瘾性、无呼吸抑制作用、作用持续时间长^［3］。由于酮咯酸氨丁三醇具有的诸多优点以及阿片类等药品的管控，促使酮咯酸氨丁三醇的用量逐年增加，不合理用药问题也日益突出，从而导致医疗资源的浪费，且可能延误原发疾病的治疗。

药物相关问题（drug-related problems，DRPs）是影响患者临床结局的重要因素，主要是指与药物治疗相关或可能相关的不理想事件^［4］。研究发现，美国每年因DRPs导致的死亡人数超过27万人，其中超过80%可以得到有效预防^［5-6］。因此减少和预防DRPs已成为医务工作者亟待解决的问题。近年来，DRPs分类的研究越来越受到国内医务工作者的重视，但目前国际上尚缺乏统一标准。西班牙DRPs研究方法（Granada-Ⅱ分类法）是国际公认的行之有效的分类方法^［7］，将药物使用过程中潜在的或明确存在的相关问题依据必要性、有效性、安全性进行分类并进行系统分析，从而促进临床药物的合理使用。

为进一步规范我院医务人员对于疼痛的临床诊断、治疗以及合理用药，完善规范化诊疗体系，提高医疗机构疼痛诊疗水平，积极改善疼痛患者的生活质量，保障医疗质量和医疗安全，本研究通过Granada-Ⅱ分类法对我院2023年1月至8月住院患者酮咯酸氨丁三醇使用过程中潜在的或明确存在的DRPs进行必要性、有效性及安全性分析，并进行药学干预，比较干预前后酮咯酸氨丁三醇病历合理性变化，从而为临床合理使用酮咯酸氨丁三醇提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用亳州市人民医院（下称“该院”）信息系统抽取2023年1月至8月和2023年11月至12月两个时间段住院患者中使用酮咯酸氨丁三醇的所有病历资料，剔除其中住院时间≤3 d，同一患者多次入院、转院、死亡的病例后，分别收集到630、797份病历，共计病历1 427份。

1.2 评价方法

参照Granada-Ⅱ分类法^［7］，结合药品说明书、国家卫生健康委员会颁布的《癌症疼痛诊疗规范2018版》^［8］、《中国加速康复外科围手术期非甾体抗炎药临床应用专家共识》^［9］、《酮咯酸镇痛专家共识》^［10］等作为依据，结合临床使用特征，初步制定酮咯酸氨丁三醇临床应用DRPs分类标准，使用该药物发生的DRPs分为6种类型（DRP 1~6），对其用药的必要性（DRP 1~2）、有效性（DRP 3~4）及安全性（DRP 5~6）进行归类。针对归类的具体问题，采用德尔菲（Delphi）专家咨询调查法分2轮进行修改，共咨询15名高级职称的医学、药学专家，最终确定评价标准（见表1）。第1轮选择笔者所在医院药事管理与药物治疗学委员会高级职称的临床专家8名（外科5名，肿瘤内科3名）和临床药学专家1名就标准的每一个条目进行修改和完善，形成第2轮分类标准专家咨询稿，第2轮调查选择6名国内较知名的相关学科临床医师和疼痛专业临床药师作为咨询专家，综合专家提出的具体意见对标准条目的内容进行进一步修订，最终形成了适应证、用法用量、疗程等5项评价指标的评价标准。

1.3 药学干预

针对该院2023年1月至8月630份归档病历评价出现的DRPs进行汇总，参照评价标准对使用量排名前10位医生的病历进行合理性评价，并将评价结果反馈至医务科，由医务科对不合理用药情况进行通报。对申诉的科室和医生，由医务科组织院内高级职称临床专家和临床药师，进行合理性复议，形成最终结果，针对问题责令相关科室和个人进行整改，并纳入绩效考核。院内建立多学科合作模式，由医师、护师、临床药师共同参与，对疼痛患者进行全面管理；利用医院合理用药软件设定酮咯酸氨丁三醇使用规则，通过警示灯给予提示或者拦截；举办疼痛药物知识讲座，增强医师的疼痛三阶段止痛理念，规范其临床合理使用。

表1　酮咯酸氨丁三醇DRPs分类和评价标准

Tab.1 Classification and evaluation standard of DRPs in clinical application of ketorolac tromethamine

1.4 统计学方法

将DRPs分类和评价结果输入Excel软件，采用统计学软件SPSS 19.0进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料（例数或百分比）组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学特征和DRPs发生情况

该院2023年1月至8月有630份归档病历使用了酮咯酸氨丁三醇，其中男性332例（52.6%），女性298例（47.3%）；年龄为5~93岁，平均（53.70±12.45） 岁。630例患者分布在26个临床科室，其中排名前10位的科室分别为肿瘤科116例（18.41%）、肝胆胰外科97例（15.40%）以及胸外科80例（12.70%）等。362例（57.46%）患者发生了DRPs，累计发生455例次DRPs，人均发生1.3例次。其中排名前3位的科室分别是肿瘤科（75例次，16.48%）、肝胆胰外科（63例次，13.85%）和胸外科（56例次，12.31%）。DRPs主要存在DRP2、DRP5和DRP6，其中用药安全性问题（DRP5、DRP6）发生的例次最多，DRP5共285例次（62.64%），DRP6共138例次（30.33%）。其次为用药必要性问题（DRP2），共32例次（7.03%）。见表2。

2.2 酮咯酸氨丁三醇不合理病历评价的结果

2023年1月至8月的630份病历中，酮咯酸氨丁三醇不合理问题表现为用法用量不合理（364例，占57.78%）、药物相互作用（320例，占50.79%）、超疗程用药（219例，占34.76%）、超说明书适应证用药（128例，占20.32%）、禁忌证用药（12例，占1.90%）。干预后，2023年11月至12月的797份病历中，用法用量、药物相互作用、超疗程用药、超说明书适应证用药、禁忌证用药不合理病例数均显著降低，与干预前比较，差异均具有统计学意义（P<0.01）。见表3。

2.3 酮咯酸氨丁三醇不合理病历持续追踪的结果

对2023年1月至2024年4月干预效果的持续追踪显示，干预前（2023年1月至8月），酮咯酸氨丁三醇不合理病历率为26.45%~54.11%，酮咯酸氨丁三醇药品使用率为13.75%~14.47%，酮咯酸氨丁三醇药品费用控制在患者总药品费用的11.71%~14.19%。药学干预后（2023年11月至2024年4月），酮咯酸氨丁三醇不合理病历率呈逐月递减趋势，分别为8.90%、7.96%、7.87%、7.07%、6.45%、2.10%，酮咯酸氨丁三醇的药品使用率分别为5.77%、5.09%、4.37%、3.95%、3.87%、3.67%，酮咯酸氨丁三醇药品费用控制在患者总药品费用的1.71%~5.95%。见图1。

3 讨论

3.1 DRPs中安全性（DRP5、DRP6）和必要性问题（DRP2）分析

本研究采用Granada-Ⅱ分类法对酮咯酸氨丁三醇的应用情况进行调查发现，其用药安全性问题较为突出。其中DRP5发生285例次，以药物相互作用（320例，50.79%）最为多见。本次抽查的病历中主要为与其他NSAIDs联合用药。药物说明书注意事项中明确提出避免与其他NSAIDs，包括选择性环氧合酶（cyclooxygenase，COX-2）抑制剂合并用药；相关研究发现，两种NSAIDs联合应用，不仅不能提高疗效，还可能增加不良反应^［11］。酮咯酸氨丁三醇多用于术后镇痛，因其辅料含有乙醇，易与切口手术预防使用一、二代头孢菌素等抗菌药物发生双硫仑样反应。相关研究发现，头孢呋辛、头孢唑林以及甲硝唑均可与乙醇发生双硫仑样反应^［12-13］，临床在预防使用此类抗菌药物过程中应避免使用酮咯酸氨丁三醇，可更换为其他镇痛药物，确保患者的用药安全。

DRP6发生138例次，主要是超剂量和超疗程使用。酮咯酸氨丁三醇推荐静脉滴注单次和多次给药剂量为30 mg，而本次调查发现静脉滴注剂量为60 mg，多次给药，且对年龄≥65岁、肾损伤或体质量<50 kg的患者并未相应减少剂量。相关研究发现，年龄≥65岁、酮咯酸静脉平均剂量≥60 mg·d^-1 及连续使用>5 d，会增加胃肠道出血风险^［14］。超疗程用药（219例，34.76%）患者平均使用12 d，最长连续使用25 d，远长于说明书和《酮咯酸镇痛专家共识》推荐疗程（≤5 d）。相关研究发现，使用NSAIDs药物时间>3 d的患者发生不良反应的风险增加^［15］，且该药物存在“封顶效应”，使用剂量超过推荐剂量上限时，并不能提高止痛效果，给药剂量越大、用药疗程越长，还会增加不良反应的发生^［16］；相反，减少给药剂量、缩短给药时间，可以显著减少不良反应的发生。临床应用酮咯酸氨丁三醇时应根据患者病情变化进行调整，若患者疼痛未见明显好转，可调整多次给药或者更换其他镇痛药物，确保患者用药安全，降低不良反应的发生率。

DRP2发生32例次，主要是无适应证用药或超适应证用药（128例，20.32%）。本次抽查的病历中，患者非癌痛初治且疼痛持续时间≥1个月，以及爆发痛的处理，均为无适应证用药。酮咯酸氨丁三醇药物说明书适应证明确提出不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。慢性疼痛通常是指在急性组织损伤后疼痛持续≥1个月或反复发作≥3个月^［17］。癌痛早期患者根据WHO《癌痛三阶梯止痛治疗指南》推荐第一阶梯的NSAIDs药物使用^［18］，但对于癌痛持续时间较长，符合慢性疼痛的患者应避免使用酮咯酸氨丁三醇，可选择其他NSAIDs药物；根据2018版的《癌症疼痛诊疗规范》^［8］应选择阿片类药物羟考酮即释片处理爆发痛，而非NSAIDs药物酮咯酸氨丁三醇。

3.2 基于Granada-Ⅱ分类法评价标准的建立以及应用分析

笔者所在医院制订酮咯酸氨丁三醇评价标准时，采用文献研究法，参考药品说明书、临床诊疗规范以及相关指南，结合临床用药特征，从用药指征、用法用量、用药疗程、药物相互作用、禁忌证以及不良反应6个指标设定基本框架，针对DRPs归类的问题初步建立评价标准草稿。采用德尔菲（Delphi）专家咨询调查法分两轮进行修改，综合所有专家提出的具体意见对标准条目的内容进行进一步修订，最终形成评价标准，确保了标准的科学性、实用性和可操作性^［19-20］。

本研究在DRPs归类问题的基础上建立评价标准具有较好的针对性和敏感性，能发现并细分我院酮咯酸氨丁三醇临床用药的不合理问题。针对这些问题给予行政干预，并提出改进措施：院内建立包括外科、护理部、麻醉科、药学部等在内的多学科合作模式，由医师、护师、临床药师共同参与，对疼痛患者进行全面管理，避免无适应证用药和无正当理由联合用药；用药科室应在病程中详细记录用药指征、用法用量以及可能发生的不良反应；利用医院合理用药软件（PharmAssist）设定酮咯酸氨丁三醇用法用量规则，保证用法用量准确，同时黑灯提示禁忌证并给予拦截；举办止痛药物应用知识讲座，增强医师对疼痛三阶段止痛理念的理解，规范止痛药物的临床合理使用。通过干预以及改进举措，我院酮咯酸氨丁三醇用药合理性有大幅度提升，与干预前比较，差异均具有统计学意义（P<0.01），并保持较好的持续性，不合理病历呈逐月递减趋势，不合理病历率由最高峰的54.11%下降至2.10%。酮咯酸氨丁三醇药品使用率和药品费用也因药学干预，有不同程度的降低，药品使用率由最高峰的14.47%下降至3.67%，酮咯酸氨丁三醇药品费用占比由最高峰的14.19%下降至1.71%，有效节省了医疗资源，减轻了患者的经济负担。

3.3 药物相关问题分析和评价的应用价值

目前研究Granada-Ⅱ分类法只根据简单的药物相关问题进行调查分析，至今未见报道Granada-Ⅱ分类法具体的评价标准标以及对临床合理用药的干预情况。笔者在现有研究的基础上，通过Granada-Ⅱ分类法评价酮咯酸氨丁三醇药物相关问题并进行干预，促进了合理用药，肯定了临床药师的价值和作用，值得推广应用。

综上所述，本研究表明我院酮咯酸氨丁三醇使用问题较多，主要表现为用法用量、疗程以及药物相互作用。本研究在DRPs归类问题的基础上建立的评价标准具有较好的实用性和可操作性，评价结果简明扼要，能够有效规范临床用药。本研究也存在以下局限性：纳入的所有病历均来自单一医疗机构，无法全面反映酮咯酸氨丁三醇的使用情况，外推性弱；本标准建立的方法基于文献和专家意见，具有时效性，需要根据实际应用的反馈意见不断完善和细化；患者合并基础疾病、用药情况复杂等干扰因素，无法准确收集患者的疗效和不良反应相关情况。基于本文的现状研究，笔者未来将对酮咯酸氨丁三醇在使用中不同用药时机、疗程和联合用药方案等因素与临床结局进行关联性评价，以进一步规范该药物的使用。

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基金资助

安徽省重点研究与开发计划项目(2022e07020066)

安徽医科大学校基金资助项目(2023xkj091)