基于高效液相色谱指纹图谱结合多成分含量测定的通脉降糖胶囊质量控制的研究

High-performance liquid chromatography fingerprints and multicomponent content determination of Tongmai Jiangtang Capsules

摘要

目的 建立通脉降糖胶囊的高效液相色谱（high-performance liquid chromatography， HPLC）指纹图谱，同步建立其6种特征成分的含量测定方法，以期完善该制剂的质量控制体系。 方法 采用Diamonsil Plus C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；以乙腈-体积分数0.1%磷酸水溶液为流动相，指纹图谱采用梯度洗脱程序1，含量测定采用梯度洗脱程序2；检测波长为250 nm；流速为1.0 mL·min^-1；柱温为35 ℃；进样量为10 μL。借助中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版），构建11批通脉降糖胶囊的HPLC指纹图谱并进行相似度评价。 结果 指纹图谱共标识24个共有峰，其中10种成分得到指认；方法学考察结果显示，该方法精密度、重复性、稳定性均良好，11批通脉降糖胶囊指纹图谱的相似度均>0.99，化学成分一致性良好。6种成分含量测定结果显示，标准曲线线性关系良好（R²≥0.999），平均加样回收率为91.93%~106.13%，回收率相对标准偏差（relative standard deviation， RSD）≤2.65%。 结论 所建立的HPLC指纹图谱和多成分含量测定方法准确、灵敏、重复性良好，为通脉降糖胶囊的质量控制提供了科学依据。

Abstract

Objective To establish the high-performance liquid chromatography （HPLC） fingerprints of Tongmai Jiangtang Capsules and simultaneously develop a method for the determination of 6 characteristic components， in order to improve the quality control system of the modified preparation. Methods A Diamonsil Plus C₁₈ column （250 mm×4.6 mm， 5 μm） was used； the mobile phase was acetonitrile and 0.1% phosphoric acid solution； the fingerprints were developed using gradient elution program 1， and the content determination was carried out using gradient elution program 2； the detection wavelength was 250 nm； the flow rate was 1.0 mL·min^-1； the column temperature was 35 ℃； the injection volume was 10 μL. The HPLC fingerprints of 11 batches of Tongmai Jiangtang Capsules were constructed and evaluated for similarity using the Traditional Chinese Medicine Chromatographic Fingerprint Similarity Evaluation System （2012 Edition）. Results A total of 24 common peaks were identified in the fingerprints among which 10 components were recognized. The methodological investigation showed that the method had good precision， repeatability and stability. The similarity of the HPLC fingerprints of the 11 batches of Tongmai Jiangtang Capsules was all above 0.99， indicating good consistency of chemical components. The content determination of the 6 components showed good linear relationships （R²≥ 0.999）， with average recovery rates ranging from 91.93% to 106.13% and relative standard deviations （RSD） of recovery rates ≤ 2.65%. Conclusion The established HPLC fingerprint and multi-component content determination method are accurate， sensitive and have good repeatability， providing a scientific basis for the quality control of Tongmai Jiangtang Capsules.

Graphical abstract

关键词

通脉降糖胶囊 / 多成分含量测定 / 高效液相色谱 / 指纹图谱 / 质量控制

Key words

Tongmai Jiangtang Capsules / multicomponent content determination / high-performance liquid chromatography / fingerprint pattern / quality control

通脉降糖胶囊是由黄芪、太子参、丹参、黄连、冬葵果等11味药材组成的中成药，具有养阴清热、清热活血的功效，临床用于治疗气阴两虚、脉络瘀阻所致的消渴病（糖尿病）^［1］。现代药理与临床研究证实，该制剂可用于2型糖尿病^［2-5］及糖尿病肾病^［6-8］、糖尿病周围神经病变等相关并发症的治疗^［9-11］。中药复方制剂具有成分复杂多样、化学物质基础不清、有效成分尚未完全明确等特点，开展系统的质量控制研究，对保障其临床用药的安全性和有效性具有重要意义^［12］。随着分析技术的发展，中药成分分析已逐渐向多指标综合评价转变。指纹图谱具有整体性和模糊性的特点，可全面、直观地反映中药成分的种类与相对含量，常与多指标成分含量测定联合应用^［13-14］。本研究采用高效液相色谱法（high-performance liquid chromatography， HPLC）建立通脉降糖胶囊的指纹图谱，并同步测定其6种成分的含量，为该制剂的质量控制研究提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

U3000型高效液相色谱仪（赛默飞世尔科技有限公司）；LC-2030C型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；SQP型电子天平（北京赛多利斯科学仪器有限公司）；KQ-SOOKDE型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

1.2 试药

通脉降糖胶囊（批号分别为231103、240401、240402、240403、240404、240501、240502、240503、240504、240601、240602，编号为S1~S11），由保定天浩制药有限公司提供。

对照品：3′-羟基葛根素（质量分数为98.32%，批号MUST-24080119）、3′-甲氧基葛根素（质量分数为99.11%，批号117047-07-01）、葛根素芹菜糖苷（质量分数为99.72%，批号103654-50-8），均购自曼斯特（成都）生物科技有限公司；葛根素（质量分数为96.8%，批号110752-202217）、大豆苷（质量分数为100%，批号111738-200501）、迷迭香酸（质量分数为99.6%，批号111871-202408）、丹酚酸B（质量分数为97.5%，批号111562-201716）、盐酸小檗碱（质量分数为91.0%，批号110713-202316），均购自中国食品药品检定研究院；葛根素-6″-O-木糖苷（质量分数为98.0%，批号P14D9S77617，上海源叶生物科技有限公司）；咖啡酸（质量分数为98.0%，批号DK001301，成都德斯特生物技术有限公司）。

2 方法与结果

2.1 HPLC指纹图谱的建立

2.1.1 色谱条件

采用Diamonsil Plus C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）-体积分数0.1%磷酸水溶液（B）为流动相，梯度洗脱程序∶0~10 min，3% A→10% A；10~14 min，10% A→12% A；14~28 min，12% A→12.7% A；28~39 min，12.7% A→23.3% A；39~45 min，23.3% A→23.7% A；45~50 min，23.7% A→24.7% A；50~53 min，24.7% A→25.1% A；53~58 min，25.1% A→60% A；58~59 min，60% A→3% A；59~62 min，3%A；流速为1.0 mL·min^-1；检测波长为250 nm；柱温为35 ℃；进样量为10 μL。

2.1.2 供试品溶液的制备

取通脉降糖胶囊内容物约5.0 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入体积分数50%甲醇50 mL，称定质量，浸泡1 h后超声（功率500 W，频率40 kHz）处理45 min，放冷至室温，用体积分数50%甲醇补足减失的质量，摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。

2.1.3 精密度实验

取通脉降糖胶囊（S1）内容物适量，精密称定，按照2.1.2项下方法制备供试品溶液，按照2.1.1项下色谱条件连续进样6次。以9号葛根素色谱峰为参照峰，计算24个共有峰的相对保留时间和相对峰面积的相对标准偏差（relative standard deviation，RSD），结果显示RSD值均<5%（n=6），表明仪器的精密度良好。

2.1.4 重复性实验

取通脉降糖胶囊（S1）内容物适量，精密称定，按照2.1.2项下方法平行制备供试品溶液6份，按照2.1.1项下色谱条件进样测定。以9号葛根素色谱峰为参照峰，计算24个共有峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD，结果显示RSD值均<5%（n=6），表明该方法的重复性良好。

2.1.5 稳定性实验

取通脉降糖胶囊（S1）内容物适量，精密称定，按照2.1.2项下方法制备供试品溶液，分别于室温放置0、4、6、8、12、24 h后，按照2.1.1项下色谱条件进样测定。以9号葛根素色谱峰为参照峰，计算24个共有峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD，结果显示RSD值均<5%（n=6），表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.1.6 指纹图谱的建立与共有峰的指认

分别取11批通脉降糖胶囊内容物适量，精密称定，按照2.1.2项下方法制备供试品溶，按照2.1.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。将色谱数据导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版），以S1样品图谱为参照图谱，经多点校正，共有峰标记匹配后生成叠加图谱，共标定24个共有峰，见图1。通过与混合对照品色谱图比对，指认10个成分，分别为：7号峰（3'-羟基葛根素）、8号峰（咖啡酸）、9号峰（葛根素）、10号峰（葛根素-6″-O-木糖苷）、11号峰（3'-甲氧基葛根素）、12号峰（葛根素芹菜糖苷）、13号峰（大豆苷）、20号峰（迷迭香酸）、22号峰（丹酚酸B）、24号峰（盐酸小檗碱）。

通过对11批通脉降糖胶囊指纹图谱进行多点校正、共有峰匹配，生成对照特征图谱，将11批样品图谱与对照特征图谱进行相似度评价，结果见表1。由表1可知，不同批次通脉降糖胶囊的质量一致性较好。

2.2 HPLC多成分定量分析

2.2.1 色谱条件

采用Diamonsil Plus C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）-体积分数0.1%磷酸水溶液（B）为流动相，梯度洗脱程序∶0~10 min，3% A→10% A；10~14 min，10% A→12% A；14~30 min，12% A→12.5% A；30~44 min，12.5% A→20.9% A；44~60 min，20.9% A→23.6% A；60~74 min，23.6% A→60% A；74~75 min，60% A→3% A；75~80 min，3% A；流速为1.0 mL·min^-1；检测波长为250 nm；柱温为35 ℃；进样量为10 μL。

2.2.2 供试品溶液的制备

取通脉降糖胶囊内容物约0.5 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入体积分数50%甲醇50 mL，称定质量，浸泡1 h后超声（功率500 W，频率40 kHz）处理45 min，放冷至室温，用体积分数50%甲醇补足减失的质量，摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。

2.2.3 对照品溶液的制备

分别取3'-羟基葛根素、咖啡酸、葛根素、葛根素-6″-O-木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷、迷迭香酸、丹酚酸B、盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，分别置于25 mL量瓶中，加入体积分数50%甲醇溶解并定容至刻度，制成质量浓度分别为1.075、0.120、3.640、0.206、1.091、1.256、0.944、0.210、3.233、1.000 mg·mL^-1的对照品溶液。

2.2.4 线性关系考察

精密吸取对照品适量，用体积分数50%甲醇逐级稀释，制成系列质量浓度对照品溶液。按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以各成分质量浓度（x）为横坐标，峰面积（y）为纵坐标，绘制3'-羟基葛根素、葛根素、葛根素-6″-O-木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷的标准曲线并进行线性回归分析，得到6种成分的回归方程、线性范围及相关系数（r）。见表2。

2.2.5 精密度实验

取通脉降糖胶囊（S1）内容物适量，精密称定，按照2.2.2项下方法制备供试品溶液，按照2.2.1项下色谱条件连续进样6次，记录峰面积。结果显示，3'-羟基葛根素、葛根素、葛根素-6″-O-木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷峰面积的RSD值分别为0.06%、0.09%、0.43%、0.10%、0.97%、0.13%（n=6），表明仪器的精密度良好，符合定量分析要求。

2.2.6 重复性实验

取通脉降糖胶囊（S1）内容物适量，精密称定，按照2.2.2项下方法平行制备供试品溶液6份，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，计算6种成分的含量。结果显示，各成分含量的RSD值分别为1.10%、0.96%、1.15%、1.21%、1.88%、1.25%（n=6），表示该方法的重复性良好。

2.2.7 稳定性实验

取通脉降糖胶囊（S1）内容物适量，精密称定，按照2.2.2项下方法制备供试品溶液，分别于室温下放置0、4、8、12、24 h后，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果显示，6种成分峰面积的RSD值分别为0.04%、0.08%、0.25%、0.44%、0.64%、0.21%（n=5），表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.2.8 加样回收率实验

精密称取已知含量的样品（批号240501）6份，分别精密加入一定质量浓度的对照品溶液，按照2.2.2项下方法制备供试品溶液，按照2.2.1项下色谱条件进样测定并计算回收率。结果显示，3'-羟基葛根素、葛根素、葛根素-6″-O-木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷峰的平均加样回收率分别为96.89%、91.93%、106.13%、104.51%、97.18%、96.30%，RSD值分别为2.65%、1.43%、1.48%、1.10%、1.81%、1.39%，表明该方法的准确性良好。

2.2.9 样品含量的测定

取10个批次通脉降糖胶囊，按照2.2.2项下方法制备供试品溶液，并按照2.2.1项下色谱条件进样测定，计算3'-羟基葛根素、葛根素、葛根素-6″-O-木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷的含量，结果见表3。

3 讨论

3.1 色谱条件的优化

检测波长通过DAD检测器进行200~400 nm全波长扫描筛选，结果显示，250 nm处各目标成分色谱峰分离效果佳，杂峰干扰少，故确定该波长为检测波长。流动相考察了甲醇-体积分数0.1%甲酸水、乙腈-体积分数0.03%磷酸水、乙腈-体积分数0.1%磷酸水3种体系，其中乙腈-体积分数0.1%磷酸水体系的分离效果最优，且体积分数0.1%磷酸水能有效改善色谱峰形，减少拖尾，因此选定其作为流动相。

3.2 样品提取溶剂的优化

供试品制备的提取溶剂考察了30%、50%、70%、100%不同体积分数甲醇，结果表明体积分数50%甲醇对6种目标成分的提取效率最高，色谱峰的峰形及分离度均满足定量要求，故确定体积分数50%甲醇为提取溶剂。

3.3 指标成分的选择

通脉降糖胶囊指纹图谱共标定24个共有峰，经对照品比对指认10个成分，其中葛根素为葛根的指标成分，丹酚酸B为丹参的指标成分，盐酸小檗碱为黄连的指标成分，咖啡酸为冬葵果的指标成分。该制剂处方中，葛根、黄连为臣药，分别具有除烦止渴、升阳生津及清热燥湿、泻火解毒的功效；葛根作为臣药，葛根中的黄酮类成分（含葛根素、3'-羟基葛根素、3'-甲氧基葛根素等）是治疗2型糖尿病的核心有效成分，其中葛根素可通过多靶点、多通路治疗糖尿病及相关并发症^［15-16］；且葛根与黄芪^［17］、丹参^［18］、黄连^［19］的配伍均能协同改善糖尿病相关症状。黄连可通过调节氧化应激、抑制炎症反应、改善胰岛素抵抗等机制治疗2型糖尿病^［20-21］，丹参作为佐药，具有养血活血、除烦安神的功效，可通过多靶点作用改善糖尿病及并发症^［22-24］。在本研究建立的色谱条件下，葛根素、3'-羟基葛根素、3'-甲氧基葛根素等6种成分的色谱峰峰形对称，与相邻峰分离度良好，且峰面积响应值高，信号稳定。因此选定该6种成分作为含量测定指标成分，以确保结果的准确性和可靠性。同时，通脉降糖胶囊处方中葛根作为臣药，对其指标成分进行质量控制具有一定研究意义，但存在一定局限性，需要进一步实验研究。

本研究建立的HPLC指纹图谱可全面表征通脉降糖胶囊的化学成分特征，11批通脉降糖胶囊相似度均>0.9，表明不同批次制剂质量均一性良好；同步建立的多成分含量测定方法操作简便，重复性、稳定性、准确性均良好，可为通脉降糖胶囊的质量控制提供科学依据。

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基金资助

陕西省自然科学基础研究计划项目(2025JC-YBMS-1008)

陕西省秦创原“科学家+工程师”队伍建设项目(2023KXJ-103)

咸阳市“科学家+工程师”队伍建设项目(L2024-CXNL-KJRCTD-DWJS-0020)

咸阳市重大科技创新专项计划项目(L2024-ZDKJ-ZDGG-GY-0012)