基于过氧化物酶体增殖物激活受体- γ /磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶通路探讨三七对经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄的干预机制

Mechanism investigation of Panax notoginseng in preventing post-PCI restenosis via the peroxisome proliferator-activated receptor- γ /p38 mitogen-activated protein kinase pathway

摘要

目的 探究三七干预经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术后再狭窄的作用机制，揭示其对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPARγ）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase， p38MAPK）信号通路的调控效应。 方法 细胞实验中，原代培养血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs），分为三七低质量浓度组（50 μg·mL^-1三七提取物）、三七高质量浓度组（200 μg·mL^-1三七提取物）及对照组（无三七提取物干预），检测PPARγ、磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK， p-p38MAPK）蛋白表达，同步评估细胞增殖、迁移、凋亡及细胞内活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平。动物实验中，采用颈动脉钢丝损伤法构建小鼠PCI术后再狭窄模型，分为对照组、模型组、三七低剂量治疗组（50 mg·kg^-1·d^-1三七提取物）、三七高剂量治疗组（100 mg·kg^-1·d^-1三七提取物），评估血管再狭窄程度，检测PPARγ、p-p38MAPK蛋白表达及炎症因子、氧化应激相关指标水平，并进行组织学分析。 结果 细胞实验中，与对照组比较，三七低、高质量浓度组PPARγ蛋白表达显著上调（P<0.001）， p-p38MAPK蛋白表达显著下调（P<0.001），细胞增殖与迁移能力显著降低（P<0.01），凋亡率显著升高（P<0.001）， ROS水平显著降低（P<0.01）。动物实验中，与模型组比较，三七低、高剂量治疗组的PPARγ蛋白表达显著上调（P<0.01）， p-p38MAPK蛋白表达显著下调（P<0.01），炎症因子水平显著降低（P<0.001），氧化应激损伤减轻（P<0.01），血管再狭窄程度显著改善（P<0.01）。 结论 三七可能通过调节PPARγ/p38MAPK信号通路，抑制VSMCs增殖与迁移、促进其凋亡，同时减轻血管局部炎症反应与氧化应激损伤，进而发挥干预PCI术后再狭窄的作用。

Abstract

Objective To elucidate the mechanisms of Panax notoginseng intervening in restenosis after percutaneous coronary intervention （PCI） and reveal its regulatory effects on the peroxisome proliferator-activated receptor-γ （PPARγ）/p38 mitogen-activated protein kinase （p38MAPK） signaling pathway. Methods In the cell experiment， primary vascular smooth muscle cells （VSMCs） were cultured and divided into a low-dose Panax notoginseng group （50 μg·mL^-1Panax notoginseng extract）， a high-dose Panax notoginseng group （200 μg·mL^-1Panax notoginseng extract）， and a control group （no Panax notoginseng intervention）. Protein expression levels of PPARγ and p-p38MAPK were measured. Simultaneously， cell proliferation， migration， apoptosis rate， and intracellular reactive oxygen species （ROS） levels were evaluated. In the animal experiment， healthy adult male mice were selected to establish a PCI-induced restenosis model and assigned to the normal control group， model group， low-dose Panax notoginseng treatment group （50 mg·kg^-1·d^-1Panax notoginseng extract）， and high-dose Panax notoginseng treatment group （100 mg·kg^-1·d^-1Panax notoginseng extract）. The degree of vascular restenosis was assessed， and protein expression of PPARγ and p-p38MAPK， inflammatory cytokine levels， and oxidative stress-related indicators were measured， followed by histological analysis. Results In the cell experiment， compared with the control group， both low-and high-dose Panax notoginseng groups showed significantly increased PPARγ protein expression （P<0.001） and markedly decreased p-p38MAPK expression （P<0.001）. Panax notoginseng treatment significantly inhibited VSMC proliferation and migration （P<0.01）， increased apoptosis （P<0.001）， and reduced ROS levels （P<0.01）. In the animal experiment， compared with the model group， Panax notoginseng treatment upregulated PPARγ expression （P<0.01） and downregulated p-p38MAPK expression （P<0.01）， significantly reduced inflammatory cytokine levels （P<0.001）， alleviated oxidative stress injury （P<0.01）， and markedly improved vascular restenosis （P<0.01）. Conclusion Panax notoginseng may attenuate post-PCI restenosis by modulating the PPARγ/p38MAPK signaling pathway， inhibiting VSMC proliferation and migration， promoting apoptosis， and reducing local vascular inflammation and oxidative stress.

Graphical abstract

关键词

三七 / 经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄 / 血管平滑肌细胞 / 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ / p38丝裂原活化蛋白激酶

Key words

Panax notoginseng / post-percutaneous coronary intervention restenosis / vascular smooth-muscle cells / peroxisome proliferator-activated receptor-γ / p38 mitogen-activated protein kinase

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）是冠心病的主要治疗手段^［1］，虽能够显著改善患者的临床症状与长期预后^［2-4］，但术后血管再狭窄仍是制约其远期疗效的关键瓶颈^［5-9］。再狭窄的病理本质是血管损伤后修复失衡，其发生和发展涉及血管内皮损伤^［10］、炎症级联反应激活^［11］、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）异常增殖^［12］和迁移^［13］等多个相互协同的病理环节。因此，探寻靶向调控上述病理过程的分子通路及有效干预药物，对于提升接受PCI治疗患者的长期获益具有重要临床意义。

三七（Panax notoginseng）为传统活血化瘀类中药材，具有活血化瘀、消肿止痛等功效^［14-15］，已被广泛应用于冠心病、脑梗死等心脑血管疾病的防治^［16］。现代药理学研究证实，三七的活性成分兼具抗炎^［17］、抗氧化应激^［18］、抑制VSMCs异常增殖与迁移^［19］等多种药理作用，与再狭窄的关键病理环节高度契合，但其具体作用靶点及分子调控机制尚未完全阐明。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPARγ）作为核受体超家族成员，是调节细胞分化、糖脂代谢和炎症反应的关键转录因子^［20-23］，可通过抑制炎症因子表达、阻滞细胞周期进程，发挥抗血管重构作用。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase， p38MAPK）通路则主要参与细胞应激反应、炎症信号转导和细胞周期调控，在血管损伤后修复与重塑中发挥重要作用^［24-26］。基于此，本研究通过细胞实验和动物模型，系统探讨三七对PCI术后再狭窄的干预效应，并阐明其对PPARγ/p38MAPK通路的调控机制，为三七在冠心病术后康复中的临床应用提供实验依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器

Forma 3111型细胞培养箱、Varioskan LUX型荧光酶标仪，均购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司；ELx808型酶标仪（美国BioTek公司）； CytoFLEX S型流式细胞仪［贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司］。

1.2 试药

杜氏改良Eagle（Dulbecco’s modified Eagle medium， DMEM）培养基（批号11965118）、胎牛血清（fetal bovine serum， FBS，批号A5256701）、青霉素-链霉素溶液（penicillin-streptomycin solution， PS，批号15140148），均购自美国Gibco 公司；放射免疫沉淀法裂解缓冲液（radio-immunoprecipitation assay lysis buffer， RIPA，批号P0013B）、二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）蛋白定量试剂盒（批号P0009）、细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8， 批号C0037）、异硫氰酸荧光素标记的膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V-fluorescein isothiocyanate/propidium iodide， Annexin V-FITC/PI）双染凋亡检测试剂盒（批号C1062S），均购自碧云天生物技术有限公司；PPARγ一抗（批号16643-1-AP）、磷酸化 p38MARK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）一抗（批号28796-1-AP）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）一抗（批号60004-1-Ig）、二抗（批号SA00001-2），均购自武汉三鹰生物技术有限公司。

1.3 细胞与动物

VSMCs购自上海细胞生物学研究所中国科学院细胞资源中心，经鉴定并通过支原体检测，确保细胞来源可靠且无污染。

选用健康的成年雄性小鼠40只，体质量为22~25 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。所有小鼠适应性喂养1周，环境温度为23~25 ℃，相对湿度为45%~55%，12 h光照/12 h黑暗周期，自由饮水和进食。

2 方法

2.1 实验分组与模型构建

2.1.1 细胞实验

把VSMCs细胞接种于培养皿中，加入含体积分数10%胎牛血清、质量分数1%青霉素-链霉素的DMEM高糖培养基，置于37 ℃、含体积分数5% CO₂培养箱中培养。待细胞融合至80%~90%时进行传代，取3~5代处于对数生长期的细胞用于实验。实验分为对照组（无三七提取物干预）、三七低质量浓度组（50 μg·mL^-1三七提取物）及三七高质量浓度组（200 μg·mL^-1三七提取物），每组设3个复孔，重复3次独立实验。

2.1.2 动物实验

通过手术方法构建PCI术后再狭窄小鼠模型，将小鼠麻醉后，分离右侧颈总动脉，插入不锈钢导丝反复牵拉损伤血管内膜，缝合伤口。术后随机选取10只作为对照组（仅分离颈总动脉未损伤，予以正常饮食），其余30只给予高脂饮食，持续4周，建立再狭窄模型，并随机分为模型组、三七低剂量治疗组（50 mg·kg^-1·d^-1三七提取物，灌胃给药）、三七高剂量治疗组（100 mg·kg^-1·d^-1三七提取物，灌胃给药），每组10只，每日1次，连续4周，高脂饲料喂养至实验结束。

2.2 PPARγ、p-p38MAPK蛋白表达的检测

2.2.1 细胞样本

收集处于对数生长期的VSMCs，加入RIPA裂解缓冲液冰上裂解30 min，4 ℃下以12 000 r・min^-1离心15 min，取上清液。采用BCA试剂盒进行蛋白定量，取20 μg总蛋白进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE），转移至聚偏二氟乙烯（polyvinylidene fluoride membrane，PVDF）膜上。5%脱脂牛奶室温封闭1.5 h，加入PPARγ一抗（1∶1 000）、p-p38MAPK一抗（1∶800）、GAPDH一抗（1∶1 000），4 ℃孵育过夜。吐温-20（Tris-buffered saline with Tween 20，TBST）洗涤3次，每次10 min，加入HRP标记二抗（1∶5 000），室温孵育1.5 h，BS缓冲液含TBST再次洗涤3次后，化学发光检测试剂（enhanced chemiluminescence，ECL）化学发光显色，ImageJ软件定量分析目的蛋白与内参GAPDH灰度值的比值。

2.2.2 组织样本

将小鼠处死后，取右侧颈总动脉组织，剪碎后加入RIPA裂解缓冲液，组织研磨仪冰上研磨裂解，后续蛋白提取、定量、电泳、转印及检测步骤同细胞实验。

2.3 细胞增殖的检测

使用CCK-8法检测细胞增殖的能力，将VSMCs以5×10³个·孔^-1的密度接种于96孔板，培养24 h后更换含相应浓度三七提取物的培养基，继续培养24 h。每孔加入10 μL CCK-8试剂，37 ℃孵育2 h，酶标仪测定450 nm波长处的吸光度（A）值，以A值反映细胞的增殖活性。

2.4 细胞迁移的检测

利用Transwell法检测细胞的迁移能力，采用Transwell小室，将VSMCs以2×10⁴个·孔^-1的密度接种于上室，下室加入含体积分数10%胎牛血清的DMEM培养基，同时上室加入相应浓度的三七提取物。在37 ℃、含体积分数5% CO₂培养箱中培养24 h后，取出Transwell小室，棉签擦除上室未迁移细胞，甲醇固定30 min，质量浓度0.1%结晶紫染色20 min，PBS洗涤3次。光学显微镜下随机选取5个高倍视野，计数迁移至下室表面的细胞数量。

2.5 细胞凋亡的检测

运用Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡情况，收集各组处理48 h后的VSMCs，PBS洗涤2次，加入Binding Buffer重悬细胞，加入Annexin V-FITC与PI染色液，室温避光孵育15 min，立即通过流式细胞仪检测细胞凋亡率。凋亡率（%）=［（早期凋亡细胞数量+晚期凋亡细胞数量）/总细胞数量］×100%。

2.6 细胞内ROS水平的检测

运用2’，7’-二氯荧光黄双乙酸盐（2’，7’- dichlorofluorescein diacetate， DCFH-DA）荧光探针法检测细胞内ROS水平，收集各组VSMCs，PBS洗涤2次，随后加入DCFH-DA荧光探针，37 ℃避光孵育30 min，PBS洗涤3次去除未进入细胞的探针。用荧光酶标仪（激发波长为488 nm，发射波长为525 nm）检测细胞反应后的荧光强度，荧光强度与细胞内ROS的水平呈正相关。

2.7 炎症因子与氧化应激指标的检测

小鼠处死后，眼眶取血，以3 000 r·min^-1离心15 min，分离血清。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒检测血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β水平，严格按照试剂盒说明书操作；采用硫代巴比妥酸法检测氧化应激指标丙二醛（malonaldehyde，MDA）的含量，黄嘌呤氧化酶法检测氧化应激指标超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）活性，具体操作参照试剂盒说明书。

2.8 苏木精-伊红（hematoxylin-eosin， HE）染色

将小鼠右侧颈总动脉组织取出，用体积分数4%多聚甲醛固定24~48 h，脱水、二甲苯透明化后石蜡包埋并切成4~5 μm厚切片。切片脱蜡、水化后，苏木精染色3 min，用自来水冲洗并复染碱性蓝液，伊红染色1 min，脱水、透明化后封片。染色后细胞核呈蓝色，胞质呈红色，组织结构清晰，在光学显微镜下观察并拍照。

2.9 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据分析。所有计量数据均符合正态分布，以（\overline{x}±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间比较采用LDS检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 PPARγ、p-p38MAPK蛋白表达水平的比较

3.1.1 细胞实验的结果

培养3 d后，对照组的PPARγ和p-p38MAPK蛋白相对表达量分别为（0.25±0.04）和（0.82±0.04）。与对照组比较，三七低、高质量浓度组的PPARγ蛋白表达显著上调，p-p38MAPK蛋白表达显著下调，且呈质量浓度依赖性（P<0.01）。其中高质量浓度组的PPARγ和p-p38MAPK蛋白相对表达量分别为（0.66±0.05）和（0.43±0.03）。结果表明，三七提取物可显著上调VSMCs中PPARγ的表达，抑制p38MAPK通路的磷酸化激活。见表1、图1。

3.1.2 动物实验的结果

与对照组比较，模型组的PPARγ蛋白表达显著降低，p-p38MAPK蛋白的相对表达显著升高（P<0.01）。与模型组比较，三七治疗组的PPARγ蛋白表达均显著上调（P<0.05）；而p-p38MAPK蛋白表达均显著下调（P<0.05）。其中，三七高剂量治疗组PPARγ蛋白和p-p38MAPK蛋白的相对表达量分别为（0.58±0.04）和（0.48±0.04）。上述结果表明，三七治疗能够调节PCI术后再狭窄小鼠血管组织中PPARγ/p38MAPK通路相关蛋白的表达。见表2。

3.2 细胞增殖能力的比较

与对照组（0.91±0.04）比较，三七低质量浓度组（0.65±0.04）和三七高质量浓度组（0.44±0.03）的细胞增殖能力均显著降低（F=7.415，P<0.01），且呈质量浓度依赖性降低。结果表明，三七提取物可显著抑制VSMCs的增殖活性。

3.3 细胞迁移能力的比较

与对照组比较，三七低、高质量浓度组迁移至Transwell小室下室的VSMCs数量均显著减少，且高质量浓度组迁移细胞数量少于低质量浓度组。结果显示，三七提取物可显著抑制VSMCs的迁移能力。

3.4 细胞凋亡率的比较

与对照组（6.1%±0.8%）比较，三七低质量浓度组（15.7%±0.6%）、高质量浓度组（25.0%±0.7%）血管平滑肌细胞的凋亡率均显著升高（P<0.01）。结果表明，三七提取物能够促进血管平滑肌细胞凋亡，并呈剂量依赖性。

3.5 细胞内ROS水平的比较

与对照组（0.91±0.04）比较，三七低质量浓度组（0.65±0.04）、高质量浓度组（0.44±0.03）细胞内ROS水平均显著降低（P<0.01）。结果表明，三七提取物能够减少血管平滑肌细胞内ROS的生成，从而减轻氧化应激损伤。

3.6 炎症因子的比较

与对照组比较，模型组的血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均显著升高（P<0.01）。与模型组比较，三七低、高剂量治疗组的以上炎症因子水平均显著降低（P<0.05），且三七高剂量治疗组均低于三七低剂量组。表明三七能够降低PCI术后再狭窄小鼠血清中炎症因子的水平，减轻炎症反应。见表3。

3.7 氧化应激指标的比较

与对照组比较，模型组血清中的MDA含量显著增加，SOD活性显著降低（P<0.01）。与模型组比较，三七低、高剂量治疗组的MDA含量均显著降低，SOD活性均显著上升（P<0.01）。结果表明，三七治疗能够减轻PCI术后再狭窄小鼠的氧化应激损伤。

3.8 组织学的比较

模型组血管内膜明显增厚，中膜平滑肌细胞排列处于混乱状态，炎症细胞浸润明显；三七治疗组血管内膜增厚状况减轻，中膜平滑肌细胞的排列相对较整齐，并且其炎症细胞浸润减少。

4 讨论

PCI是冠心病血运重建的重要手段，可有效开通闭塞血管、缓解心肌缺血症状并改善患者短期及长期预后，但术后血管再狭窄的发生仍是制约其远期疗效的瓶颈。再狭窄的病理机制复杂，以血管内皮损伤为起始事件，串联炎症级联反应激活、血管平滑肌细胞异常增殖与迁移及氧化应激损伤等多环节病理进程。因此，寻找靶向调控上述病理环节的有效干预策略，对改善PCI术后患者预后具有重要临床意义。

三七作为传统活血化瘀类中药，因其具有活血化瘀、消肿止痛的功效，故已在临床心脑血管疾病的防治中得到广泛应用。本研究基于三七可能通过调控PPARγ/p38MAPK信号通路发挥作用的科学假设，系统探讨其在PCI术后再狭窄干预中的效果及机制。细胞实验结果显示，三七提取物可呈质量浓度依赖上调VSMCs中的PPARγ蛋白表达，同时抑制p38MAPK通路的磷酸化激活，进而显著抑制VSMCs的增殖活性和迁移能力，这对于减缓血管内膜增厚、降低再狭窄发生风险具有重要意义。此外，三七提取物可显著促进VSMCs凋亡，并降低细胞内ROS水平，表明其可通过精准调控VSMCs凋亡与氧化应激水平，维持血管壁细胞稳态。而ROS水平的降低可减轻由氧化应激引起的细胞损伤，进一步保护血管结构与功能完整性。

动物实验结果进一步验证并拓展了细胞实验的结论。三七治疗可靶向调控PCI术后再狭窄模型小鼠血管组织中PPARγ/p38MAPK通路关键蛋白的表达，同时降低血清炎症因子水平，减轻氧化应激损伤，从而有效减轻血管再狭窄程度。炎症反应是再狭窄发生和发展的核心驱动因素，降低血管局部炎症浸润水平可直接抑制VSMCs异常增殖及内膜增厚进程；而氧化应激损伤是血管内皮功能障碍与VSMCs活化的重要诱因，三七通过抑制ROS生成、缓解氧化应激损伤，发挥维持血管稳态的作用。

综合细胞和动物实验结果可知，三七可能通过调节PPARγ/p38MAPK信号通路，实现对VSMCs增殖、迁移、凋亡及血管局部氧化应激、炎症反应的协同调控，进而干预PCI术后血管再狭窄的病理进程。该机制的阐明为三七在PCI术后再狭窄防治中的应用提供了重要理论依据。

然而，本研究仍存在一定局限性。首先，细胞及动物实验结果尚需临床验证，动物模型虽能模拟PCI术后血管损伤核心病理特征，但与人类冠状动脉再狭窄病理生理存在差异，故需开展多中心、随机对照临床研究以明确三七制剂在PCI术后患者中的疗效及安全性。其次，三七作用机制可能涉及多信号通路协同调控，本研究仅聚焦PPARγ/p38MAPK通路，其潜在靶点及调控机制有待进一步探索，未来可结合转录组学、蛋白质组学技术解析分子机制。此外，三七的成分复杂，本研究采用提取物干预，不同活性成分及剂量效应差异不明，因此需评估三七与临床常规药物的联合应用价值，并优化提取及制备工艺以明确核心活性成分、提升生物利用度与靶向性。

总之，三七作为传统中药，在PCI术后再狭窄的防治中展现出良好的潜在应用前景。通过后续深入研究，有望为冠心病患者PCI术后提供安全、有效的辅助治疗方案，改善术后预后，为心血管疾病防治提供新的策略和方向。

参考文献

[1] ZHU Y， WANG Z， SU T，et al.Kinesophobia and its related factors in patients after percutaneous coronary intervention：A cross-sectional study［J］.J Clin Nurs，2024，33（12）：4692-4707．

[2] RUBINO F， POMPEI G， BRUGALETTA S，et al. The role of physiology in the contemporary management of coronary artery disease［J］. Heart，2024，110（6）：391-398．

[3] JIANG Y， WEI Z Y， SONG Z F，et al. Platelet-inspired targeting delivery for coronary heart disease［J］. Heliyon，2024，10（5）：e27166．

[4] ZHANG K Y， GAI L Y， GAI J J，et al. Four-year clinical outcome in asymptomatic patients undergoing coronary computed tomography angiography［J］. Chin Med J，2013，126（9）：1630-1635．

[5] WANG Y F， KONG X H， TAO H M，et al. Triglyceride-glucose index as a predictor of major adverse cardiovascular events in post-PCI patients diagnosed with in-stent restenosis［J］. Diabetes Metab Syndr Obes，2024，17：2737-2746．

[6] ZHANG Q， DENG Z， LI T，et al.SGLT2 inhibitor improves the prognosis of patients with coronary heart disease and prevents in-stent restenosis［J］. Front Cardiovasc Med，2024，10：1280547．

[7] JIANG A， LIU L， WANG J，et al.Linarin ameliorates restenosis after vascular injury in type 2 diabetes mellitus via regulating ADAM10-mediated Notch signaling pathway［J］. Cardiovasc Toxicol，2024，24（6）：587-597．

[8] SHAHSANAEI F， GHARIBZADEH A， BEHROOJ S，et al.A systematic review and bioinformatic study on clinical，paraclinical，and genetic factors predisposing to stent restenosis following percutaneous coronary intervention［J］.BMC Cardiovasc Disord，2024，24（1）：304．

[9] KOU Z， MAO R， GAN Y，et al.Four case reports of left anterior descending restenosis treated via the internal mammary artery：A literature review［J］. Heliyon，2024，10（4）：e25694．

[10] CORNELISSEN A， FLORESCU R A， REESE S，et al ． In-vivo assessment of vascular injury for the prediction of in-stent restenosis［J］. Int J Cardiol，2023，388：131151．

[11] QIAN H L， CHEN S Y， JIA F，et al ．“Spongy skin” as a robust strategy to deliver 4-octyl itaconate for conducting dual-regulation against in-stent restenosis［J］. Biomaterials，2023，296：122069．

[12] TRIPATHI M， SINGH B K， LIEHN E A，et al ．Caffeine prevents restenosis and inhibits vascular smooth muscle cell proliferation through the induction of autophagy［J］. Autophagy，2022，18（9）：2150-2160．

[13] MARTIN BORNEZ M， DOMINGUEZ LISTE B， FALCON BOYANO D，et al. Role of miRNAs regulation of Orai1 and store operated Ca²⁺ entry in vascular restenosis［J］. Cardiovasc Res，2024，120（）：cvae088.175．

[14] ZENG R， ZHANG Y， SHI S，et al.Study on the mechanism of Panax notoginseng-Salvia miltiorrhiza herb pair on invigorating blood circulation and eliminating blood stasis by blocking the conversion of arachidonic acid to prostaglandin［J］. J Nat Med，2024，78（2）：411-426．

[15] LIU J， ZHANG G， WANG Y，et al.Screening and verification of hemostatic effective components group of Panax notoginseng based on spectrum-effect relationships［J］. J Ethnopharmacol，2024，321：117539．

[16] JIANG H， HUANG X， XIAN B，et al. Chinese herbal injection for cardio-cerebrovascular disease：Overview and challenges［J］. Front Pharmacol，2023，14：1038906．

[17] YU J， HU J， BALDINI M，et al.Integrating network pharmacology and experimental models to identify notoginsenoside R1 ameliorates atherosclerosis by inhibiting macrophage NLRP3 inflammasome activation［J］. J Nat Med，2024，78（3）：644-654．

[18] WANG L L， KANG M L， LIU C W，et al. Panax notoginseng saponins activate nuclear factor erythroid 2-related factor 2 to inhibit ferroptosis and attenuate inflammatory injury in cerebral ischemia-reperfusion［J］.Am J Chin Med，2024，52（3）：821-839．

[19] ZHANG H， LI J， DIAO M，et al.Production and pharmaceutical research of minor saponins in Panax notoginseng （Sanqi）：Current status and future prospects［J］. Phytochemistry，2024，223：114099．

[20] HE S， SHI J， MA L，et al. Total ginsenosides decrease Aβ production through activating PPARγ ［J］.Biomed Pharmacother，2024，174：116577．

[21] GERSTNER M， HELLER V， FECHNER J，et al ．Prmt6 represses the pro-adipogenic Ppar-gamma-C/ebp-alpha transcription factor loop［J］. Sci Rep，2024，14（1）：6656．

[22] KALLIORA C， DROSATOS K.The glitazars paradox：Cardiotoxicity of the metabolically beneficial dual PPARα and PPARγ activation［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2020，76（5）：514-526．

[23] SHIMIZU Y， HAMADA K， GUO T，et al.Role of PPARα in inflammatory response of C2C12 myotubes［J］.Biochem Biophys Res Commun，2024，694：149413．

[24] YA J， BAYRAKTUTAN U.Senolytics and senomorphics targeting p38MAPK/NF-κB pathway protect endothelial cells from oxidative stress-mediated premature senescence［J］. Cells，2024，13（15）：1292．

[25] ZHANG Y， WANG L， SUN X，et al.SERPINB4 promotes keratinocyte inflammation via p38MAPK signaling pathway［J］.J Immunol Res，2023，2023：3397940．

[26] TANG Z， SONG H， QIN S，et al.D-arabinose induces cell cycle arrest by promoting autophagy via p38MAPK signaling pathway in breast cancer［J］. Sci Rep，2024，14（1）：11219．

基金资助

河北省中医药管理局课题(2022549)

河北省中医药管理局课题(2023222)