G1-熵权法结合Box-Behnken响应面法优化养血安神片的制剂工艺

Optimization of the preparation technology for Yangxue Anshen Tablets using G1-entropy weight method combined with Box-Behnken response surface methodology

摘要

目的 优化中药养血安神片的制剂工艺。 方法 在单因素实验的基础上，以填充剂用量、乙醇体积分数及用量、助流剂为影响因素，颗粒收率、粒度分布、休止角、片剂硬度、崩解时限的综合评分为评价指标，利用G1-熵权法结合Box-Behnken响应面法对养血安神片制粒及压片工艺过程进行评价和优化，筛选出养血安神片最优的制剂工艺参数。 结果 养血安神片的制剂工艺为填充剂淀粉用量为11%，乙醇体积分数为91%，乙醇用量为21%，助流剂用量为0.6%。 结论 G1-熵权法结合响应面法可为养血安神片制剂工艺提供合理、可行的指导。

Abstract

Objective To optimize the preparation technology of Yangxue Anshen Tablets. Methods Based on single-factor tests， the pelletization and tableting processes were optimized by using a G1-entropy weight method combined with Box-Behnken response surface methodology. The influencing factors included the amount of filler， ethanol concentration， ethanol volume， and the amount of glidant. The evaluation index was a comprehensive score derived from the granulation yield， particle size distribution， angle of repose， tablet hardness， and disintegration time. Results The optimal preparation parameters for Yangxue Anshen Tablets were determined as follows： filler content of 11%， ethanol concentration of 91%， ethanol volume of 21%， and glidant content of 0.6%. Conclusion The combination of the G1-entropy weight method and Box-Behnken response surface methodology provides a rational and feasible approach for optimizing the preparation of Yangxue Anshen Tablets.

Graphical abstract

关键词

养血安神片 / G1法 / 熵权法 / 响应面法 / 制剂工艺

Key words

Yangxue Anshen Tablets / G1 method / entropy weight method / response surface methodology / preparation technology

养血安神片由仙鹤草、墨旱莲、鸡血藤、熟地黄、地黄、合欢皮、首乌藤7味中药组成，功效为滋阴养血、宁心安神，可用于治疗阴虚血少、头眩心悸、失眠健忘^［1］。本品临床疗效确切，价格便宜，市场占比很高。

片剂具有质量稳定，便于生产、服用、携带、储存等优点^［2］，其成型工艺是中药复方制剂制备成功的关键，辅料种类及用量对其成型工艺会产生很大影响。养血安神片为半浸膏片剂，提取物黏性大，制剂工艺影响因素较多。基于此，本研究采用G1-熵权法结合Box-Behnken响应面法对该制剂成型工艺进行优化，对填充剂种类及用量、润湿剂乙醇体积分数及用量、助流剂硬脂酸镁用量进行考察和筛选，建立稳定的制剂生产工艺，为养血安神片车间大批量生产提供理论依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

CH-20型卧式混合机、YK-140型摇摆式颗粒机，均购自丹东市五龙背制药设备厂；LB-2D型崩解时限测定仪、CJY300C型片剂脆碎度测定仪、YPD-200C型片剂硬度测定仪，均购自上海黄海药检仪器有限公司；ZP-130型旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）；MS1003TS02型电子天平、HE83型快速水分测定仪，均购自梅特勒-托利多有限公司；DFY600C型摇摆式高速粉碎机（温岭市林大机械有限公司）；HGZN-11-4型电热鼓风干燥箱（上海跃进医疗器械公司）。

1.2 试药

首乌藤、墨旱莲、仙鹤草、鸡血藤、熟地黄、地黄、合欢皮饮片均购自安国市聚药堂药业有限公司，并经鲁南厚普制药有限公司高级工程师高艳红鉴定为正品，均符合《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（一部）各饮片项下要求。

药用辅料：硬脂酸镁（山东聊城阿华制药股份有限公司）；淀粉（山东聊城阿华制药股份有限公司）；95%乙醇（南京化学试剂股份有限公司）。

2 方法与结果

2.1 制备工艺

取1/3首乌藤药材粉碎成细粉，剩余的首乌藤、仙鹤草等6味药材加水提取2次，每次3 h，滤过，合并滤液，并浓缩成稠膏状，加入首乌藤细粉混匀、干燥，粉碎成细粉。将干浸膏粉与辅料混匀，加适量黏合剂制软材，制湿颗粒，70 ℃干燥（以水分<5%为标准），整粒。于整粒后的颗粒中加入助流剂硬脂酸镁，压片。

2.2 养血安神片成型工艺指标的确定

2.2.1 颗粒的评价标准

收集能通过16目筛但不能通过100目筛的颗粒，称质量，计算收率。

2.2.2 片剂品质的评价指标

参考2020年版《中国药典》中的方法，对片剂的外观、硬度、崩解时间、脆碎度进行测定，外观评分标准见表1^［2］。

2.2.3 多指标组赋权

Box-Behnken响应面法是一种多因素非线性筛选最优实验的方法，因其实验次数少、精度高而被广泛应用于中药提取及制剂实验方案的设计^［3-5］；对于提取工艺中评价指标较多的情况，序关系分析（G1）法为主观赋权法，熵权法为客观赋权法，两者结合赋权，避免了客观赋权法无法反映决策者经验或主管赋权法无法反映客观条件变化的弊端，两者结合评价提取工艺的多个指标更加科学、合理^［6］。

G1法不需要构建判断矩阵，计算量减少，也无需进行一致性检验，是一种主观赋权方法^［7］。先确定评价指标，并对各指标的重要程度进行排序，记为X₁>X₂>……>X_m，其中，m为评价指标的个数；再确定相邻指标间的权重评价标度r_k =W_k－1/W_k，k=m，m－1，……，2，按公式（1）“W_k =（1+{\sum }_{k=\mathrm{2}}^m{\prod }_{i=k}^{k}ri）^-1”和公式（2）“W_k－1=r_kw_k，k=m，m－1，……，2”计算G1法主观权重系数。实验以颗粒收率、外观、崩解时限、硬度、脆碎度作为片剂的评价指标，分别设定为X₁、X₂、X₃、X₄、X₅，并规定5个指标的优先顺序为X₃>X₄>X₅>X₂>X₁，权重评价标度分别为r₂=1.1，r₃=1.4，r₄=1.2，r₅=1.2。

熵权法是一种通过各指标原始数据所代表的信息量的大小来确定各指标权重的客观赋权法，指标数据之间的差异越大，熵值越小，权重系数越大^［8-10］。计算方法如下：

（1）归一化：X_ij 代表的是第i个评价指标的第j项数值，X_{ij max}为X_ij 中的最大值，X_{ij min}为X_ij中的最小值；高优指标归一化为Y_ij =（X_ij －X_{ij min}）/（X_{ij max}－X_{ij min}）；低优指标归一化为Y_ij =（X_{ij max}－x_ij ）/（X_{ij max}－X_{ij min}）。

（2）概率矩阵：P_ij =Y_ij /Y_{ij}（i=1，2，3……n；j=1，2，3……n）。

（3）信息熵：H_j =－kP_{ij}×In（P_ij ），（j=1，2，3……m），k=1/lnm，（0≤H_j ≤1）。

（4）权重系数：W_j =（1－H_j ）/{\displaystyle \sum _{j=\mathrm{1}}^m}(\mathrm{1}-H_j)，（j=1，2，3……m）。

2.2.4 综合评分

由G1法得到主观权重系数W_l，由熵权法得到客观权重系数W₂，组合权重系数W_j 按照公式进行计算，即：W_j =W_j1W_j2/{\sum }_{j=\mathrm{1}}^n{W}_{j\mathrm{1}}{W}_{j\mathrm{2}}^［11］。根据W_j，按照以下公式计算综合评分。

综合评分=（R₁/R_1max×W_颗粒收率）+（R₂/R_2max×W_外观）+（R_3max/R₃×W_崩解时限）+（R₄/R_4max×W_硬度）+（R_5max/R₅×W_脆碎度）。

式中，W_颗粒收率为颗粒收率指标组合权重系数，W_外观为外观评分指标组合权重系数，W_崩解时限为崩解时限指标组合权重系数，W_硬度为硬度指标组合权重系数，W_脆碎度为脆碎度指标组合权重系数；R₁为颗粒收率指标值，R₂为外观评分指标值，R₃为崩解时限指标值，R₄为硬度指标值，R₅为脆碎度指标值；R_1max为颗粒收率最大值，R_2max为外观评价最大值，R_3max为崩解时限最大值，R_4max为硬度评价最大值，R_5max为脆碎度最大值。

2.3 成型工艺的优化

根据湿法制粒的特点和提取物黏性大的性质，参考文献^［11］方法，以颗粒收率、外观、崩解时限、硬度、脆碎度作为片剂的评价指标，进行单因素实验，筛选填充剂的种类、用量，黏合剂乙醇的体积分数、用量以及助流剂硬脂酸镁的用量。

2.3.1 填充剂种类的考察

取干膏粉适量，分别与淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入适量体积分数95%乙醇制软材，湿法制粒，70 ℃下干燥，整粒，测定颗粒收率，加入4 mg·g^-1硬脂酸镁混匀后压片。结果见表2。由表2可知，以淀粉作为填充剂的综合评分最高，故选择淀粉作为填充剂。

2.3.2 填充剂用量的考察

取干膏粉分别与5%、10%、15%、20%淀粉混合均匀，加入适量体积分数95%乙醇制软材，制粒、压片，结果见表3。由表3可知，综合评分先增大后减小，故选择填充剂用量5%~15%进行后续考察。

2.3.3 乙醇体积分数的考察

将干膏粉与淀粉混合均匀，分别加入体积分数80%、85%、90%、95%乙醇制软材，制粒、压片，结果见表4。由表4可知，综合评分先递增后递减，在乙醇体积分数90%时最高，因此选择乙醇体积分数85%~95%进行后续考察。

2.3.4 乙醇用量的考察

将干膏粉与淀粉混合均匀，分别加入10%、15%、20%、25%的体积分数95%乙醇制软材，制粒、压片，结果见表5。由表5可知，综合评分先递增后递减，在乙醇用量20%时最高，因此选择乙醇用量15%~25%进行后续考察。

2.3.5 助流剂用量的考察

将干膏粉与淀粉混合均匀，分别加入20%的体积分数95%乙醇制软材，制粒，加入0.2%、0.4%、0.6%、0.8%硬脂酸镁混匀后压片，结果见表6。由表6可知，综合评分先递增后递减，在硬脂酸镁的用量为0.6%时最高，因此选择硬脂酸镁用量0.4%~0.8%进行后续考察。

2.3.6 Box-Behnken响应面实验设计

以填充剂淀粉用量（A）、乙醇体积分数（B）、乙醇用量（C）、助流剂用量（D）作为影响因素，综合评分作为评价指标，进行Box-Behnken设计，实验因素与水平见表7，结果见表8、表9。颗粒收率、外观、崩解时限、硬度、脆碎度的总权重系数分别为13.36%、11.24%、29.17%、31.78%、14.45%。

利用Design-Expert 8.0.6软件进行二次多元回归分析，得到响应值与各因素的回归方程Y=79.13－10.20A+2.57B－0.49C－0.14D－1.16AB+2.55AC+0.22AD+4.05BC+2.13BD－0.56CD－0.84A²－7.48B²－43.59C²－3.07D²，模型的F值为8.42、P值<0.001，表明模型具有极显著性；失拟项P值为0.673 5，影响不显著，表明非实验因素对实验结果的影响不大，模型成立。由表8可知，模型的一次项A为极显著差异（P<0.01）、B有显著性差异（P<0.05），C、D无显著性（P>0.05），二次项B²为极显著差异（P<0.01）、C²为显著性差异（P<0.05），A²、D²无显著性（P>0.05）。各因素的影响顺序依次为A>B>D>C，交互作用的响应面和等高线图见图1~6。

2.4 工艺验证实验

利用Design Expert 8.0.6软件，经回归模型预测分析得到的最优条件为填充剂用量为11.12%，乙醇体积分数为90.99%，乙醇用量为20.96%，助流剂用量为0.61%。根据实际生产条件修正工艺参数，得出养血安神片的最佳制剂工艺方案为填充剂用量为11%，乙醇体积分数为91%，乙醇用量为21%，助流剂用量为0.6%。3个验证实验的综合评分分别为85.19、85.72、88.23分，平均86.38分，RSD为1.86%，表明优化的工艺稳定可行。

3 讨论

养血安神片为半浸膏片剂，干膏粉占比较高，黏性大、不易下料、压片困难，工艺参数不精确会导致包装、运输、储存困难等问题，进而影响药效。因此要精准把控片剂制剂的工艺过程。

本研究采用G1-熵权法结合Box-Behnken响应面法对养血安神片制剂进行了工艺优化，G1法源于决策者的主观抉择，决策者在评价多个指标时，通过对比指标与指标之间的重要程度确定其权重，而在本研究中，通过G1法对颗粒收率、外观、崩解时限、硬度、脆碎度5个指标进行主观赋权，认定5个指标的重要程度为崩解时限>硬度>脆碎度>外观>颗粒收率。熵权法是基于信息熵的思想，通过计算各个评价指标的权重来量化它们对决策结果的贡献程度，侧重于数据本身所蕴含的客观信息^［12-14］，具有不受人为因素影响的优点，然而它不能反映决策者对不同指标的权重。因此，通过主观评价与客观评价相结合的赋权方法，综合考虑指标的相关性和重要性，能客观地对数据和信息进行分析，区分样本数据，能够更准确地反映决策因素的权重，解决当前对中药多成分指标进行客观评价的问题，更适用于中药复方多指标评价的研究^［15-16］。本研究中对颗粒收率、外观、崩解时限、硬度、脆碎度5个指标经过处理后进行G1法和信息熵混合加权，再转化为单度量指标，得综合评分，再采用Box-Behnken响应面法优化成型工艺，并通过回归方程来拟合因素和响应值之间的函数关系以优选最佳工艺参数，结果稳定、可靠^［17］。

本研究优选的制剂工艺条件切实可行，可用于车间大批量生产，解决了制粒过程黏筛，压片过程中不易下料、成型率低等技术难题，提高了制剂效率和产品质量，降低了生产成本，对养血安神片的推广和应用具有积极意义。

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