沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗慢性心力衰竭的效果及对心功能、全因性死亡发生率的影响

Effect of sacubitril valsartan combined with dapagliflozin in the treatment of chronic heart failure and its influence on cardiac function and incidence rate of all-cause death

摘要

目的 探究沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）的效果及对心功能、全因性死亡发生率的影响。 方法 收集2022年6月—2024年1月收治的CHF患者120例作为研究对象，根据用药方案，分为对照组（接受沙库巴曲缬沙坦治疗）和联合组（接受沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗），每组60例。2组均给予指南推荐的基础药物。采用倾向性评分匹配法控制基线混杂因素，以性别、年龄、纽约心脏病协会（New York Heart Association， NYHA）分级、合并症（糖尿病/高血压）、基线心功能指标及基础用药为协变量，通过1∶1最近邻匹配（卡钳值=0.02），最终获得48对匹配数据（对照组48例，联合组48例）。2组均治疗6个月。比较2组的心功能，实验室指标［可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity-2， sST2）、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP）、半乳糖凝集素-3（galectin-3）］，运动耐力［6分钟步行距离（6-minute walking distance， 6MWD）、心输出量（cardiac output，CO）、心脏指数（cardiac index， CI）、每搏输出量（stroke volume， SV）］，堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分，肾功能［血清肌酐（serum creatinine， Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）］及全因死亡、心力衰竭再住院等终点事件的发生率。 结果 治疗后，2组的左心室射血分数均升高（P<0.01），且联合组高于对照组（P<0.01）；2组的左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD）均降低（P<0.05）；2组治疗后的左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter， LVESD）与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组的LVEDD、LVESD比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的NT-proBNP、sST2、galectin-3水平均降低（P<0.05），且联合组均低于对照组（P<0.01）。治疗后，2组的6MWD、CO、CI、SV均升高（P<0.01），且联合组均高于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的KCCQ-12评分均升高（P<0.01），且联合组高于对照组（P<0.01）。治疗后，2组的Scr、BUN、eGFR水平均无显著变化（P>0.05）。2组的总终点事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 沙库巴曲缬沙坦联合达格列净可改善CHF患者的运动耐力及心功能，降低心肌纤维化与炎症标志物水平，提升生活质量，且安全性好。

Abstract

Objective To explore the effect of sacubitril valsartan combined with dapagliflozin in the treatment of patients with chronic heart failure （CHF）， and to analyze its influence on cardiac function and incidence rate of all-cause death. Methods 120 patients with CHF admitted from June 2022 to January 2024 were collected as study subjects. According to the medication regimens， the patients were divided into a control group （sacubitril valsartan） and a combined group （sacubitril valsartan combined with dapagliflozin）， with 60 cases in each group. In addition， both groups were given the basic drugs recommended by the guidelines. The propensity score matching method （PSM） was used to control the baseline confounding factors. Gender， age， New York Heart Association （NYHA） grading， comorbidities （diabetes mellitus/hypertension）， baseline cardiac function indicators and basic medication were used as covariates， 1∶1 nearest neighbor matching （caliper=0.02） was performed， and 48 pairs of matching data were finally obtained （48 cases in the control group and 48 cases in the combined group）. Both groups were treated for 6 months. Cardiac function， laboratory indicators ［soluble suppression of tumorigenicity-2 （sST2）， N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP）， and galectin-3］， exercise tolerance ［6-minute walking distance （6MWD）， cardiac output （CO）， cardiac index （CI）， and stroke volume （SV）］ and Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire （KCCQ） scores， renal function ［serum creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN）， and estimated glomerular filtration rate （eGFR）］ and the incidence rates of endpoint events such as all-cause death and heart failure re-hospitalization were compared between the 2 groups. Results After treatment， the left ventricular ejection fraction （LVEF） in the 2 groups was increased （P<0.01）， and the indicator in the combined group was higher than that in the control group （P<0.01）. The left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） in the 2 groups was reduced（P<0.05）. There was no statistical significance in left ventricular end-systolic diameter （LVESD） in the 2 groups after treatment compared with before treatment （P>0.05）. After treatment， no statistical differences in LVEDD and LVESD were found between the 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of NT-proBNP， sST2 and galectin-3 in the 2 groups were declined （P<0.05）， and the levels in the combined group were lower than those in the control group （P<0.01）. After treatment， the 6MWD， CO， CI and SV were increased in both groups （P<0.01）， and the indicators in the combined group were higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， KCCQ-12 scores in both groups were enhanced （P<0.01）， and the scores in the combined group were higher than those in the control group （P<0.01）. After treatment， there was no significant change in the levels of Scr， BUN and eGFR in the 2 groups （P>0.05）. No statistical difference was observed in the total incidence rate of endpoint events between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Sacubitril valsartan combined with dapagliflozin can improve the exercise tolerance and cardiac function in CHF patients， reduce the myocardial fibrosis and inflammatory markers， and enhance the quality of life， with good safety.

关键词

慢性心力衰竭 / 沙库巴曲缬沙坦 / 达格列净 / 心功能 / 全因性死亡

Key words

chronic heart failure / sacubitril valsartan / dapagliflozin / cardiac function / all-cause death

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病发展至终末期的共同表现，其病理机制涉及神经内分泌系统过度激活、心肌重构及血流动力学紊乱等病理过程^［1-2］。CHF患病率随人口老龄化问题加剧呈持续上升趋势，是影响公共健康的重大医疗问题^［3］。沙库巴曲缬沙坦属血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI），通过双重作用机制调节利钠肽系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），在抑制血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， AngⅡ）作用的同时增强内源性利钠肽活性，可改善心室重构及血流动力学异常^［4］，降低终点事件发生的风险，其已被国际指南推荐为一线治疗选择^［5］。达格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制剂，最初应用于2型糖尿病的治疗，近年研究发现其在CHF的治疗中具有独特作用机制^［6］，对不同类型的心力衰竭均显示出明确疗效^［7］。临床试验结果显示，达格列净可降低CHF患者心血管死亡及因CHF恶化住院的风险，其获益独立于血糖控制作用，表明该药物可能通过多靶点途径抑制CHF的病理进程^［8-9］。目前关于ARNI与SGLT2抑制剂联合使用的临床证据仍较有限，其对心功能指标的改善程度、全因性死亡风险的影响以及安全性特征均需进一步验证。本研究探究二者联合使用治疗CHF的临床效果，评估该联合方案对心功能的影响，并观察其对全因性死亡发生率的影响，为优化CHF治疗策略提供参考。

1 一般资料

收集2022年6月—2024年1月于我院接受治疗的CHF患者100例作为研究对象，根据用药方案不同分为对照组（n=48，接受沙库巴曲缬沙坦治疗）和联合组（n=52，接受沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗）。采用倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM）对基线混杂因素进行均衡化处理。纳入性别、年龄、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级、合并糖尿病/高血压、基线心功能指标水平及基础用药（利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂）作为协变量，通过Logistic回归模型计算倾向评分，采用1∶1最近邻匹配法，设定卡钳值为0.02，以确保匹配对的倾向评分差异在可接受的范围内。匹配后对协变量进行均衡性检验，最终保留48对匹配样本（对照组48例，联合组48例）。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。所有患者均对研究内容知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合指南^［10］中CHF的诊断标准；②年龄为18~85岁；③病情稳定，基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥45 mL·min^-1·1.73 m^-2；④未使用ARNI或SGLT2抑制剂治疗；⑤左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%。

排除标准：①对沙库巴曲缬沙坦或达格列净过敏；②计划在治疗期间行心脏再同步化治疗或心脏移植；③患有恶性肿瘤或终末期疾病；④入组前4周内使用过ARNI或SGLT2抑制剂；⑤收缩压<90 mmHg或存在低血压症状（如头晕、乏力）；⑥存在严重肝、肾功能不全。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均按照2022 AHA/ACC/HFSA指南推荐的基础治疗方案进行治疗。利尿剂：呋塞米片（规格为20 mg，哈药集团制药六厂），口服，20~40 mg·d^-1。β受体阻滞剂：琥珀酸美托洛尔缓释片（规格为47.5 mg，佛山德芮可制药有限公司），初始剂量为23.75 mg，每日1次，每2周增加23.75 mg，增加至目标剂量190 mg，每日1次。醛固酮受体拮抗剂：螺内酯片（规格为20 mg，杭州民生药业股份有限公司），口服，每次20 mg，每日1次；抗凝/抗血小板：根据适应证选择阿司匹林或华法林。

对照组：给予沙库巴曲缬沙坦钠片（规格为50 mg，南京正大天晴制药有限公司）：起始剂量为50 mg，每日2次，口服，早、晚各1次，每2周递增50 mg，每日2次，增加至目标剂量200 mg，每日2次。

联合组：在对照组治疗的基础上联合使用达格列净片［规格为5 mg，阿斯利康药业（中国）有限公司］：每次5 mg，每日1次，晨服，若患者可耐受（无低血糖、尿路感染、血容量不足）该剂量，则于2周后增加至10 mg，每日1次。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 心功能

于治疗前后，用EPIQ 7C型心脏彩超［飞利浦（中国）投资有限公司］检测2组的LVEF、左心室舒张末期内（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）。

2.2.1.2 生物标志物

于治疗前后，分别抽取2组的静脉血3 mL，以3 000 r·min^-1离心（离心半径为15 cm）10 min，分离血清。采用Cobas e411/e601型电化学发光免疫分析仪［罗氏诊断产品（上海）有限公司］检测血清N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平。以酶联免疫吸附试验检测可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）水平，试剂盒购自美国Critical Diagnostics公司。采用化学发光微粒子免疫分析法，通过雅培贸易（上海）有限公司的ARCHITECT i2000SR型化学发光微粒子免疫分析仪及配套试剂盒，检测半乳糖凝集素-3（galectin-3）水平。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 运动耐量及心脏灌注参数

于治疗前后，在标准化走廊内测量患者的6分钟步行距离（6-minute walking distance，6MWD）。用EPIQ 7C型超声心动图仪［飞利浦（中国）投资有限公司］测量心输出量（cardiac output，CO）、心脏指数（cardiac index，CI）及每搏输出量（stroke volume，SV）。

2.2.2.2 堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-12，KCCQ）

于治疗前后，采用KCCQ-12^［11］评估2组患者的健康状况，包含身体限制（3个项目）、症状频率（4个项目）、生活质量（2个项目）、社会限制（3个项目）4个维度，其中疲劳和呼吸困难频率为7级评分，其余项目采用5级评分，将每个维度的原始分转换为0~100分，分数越高表示健康状况越好。

2.2.2.3 肾功能

于治疗前后，采用AU5800型全自动生化分析仪［奥林巴斯（北京）销售服务有限公司］检测血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，计算eGFR^［12］。

2.2.2.4 终点事件

对所有患者随访12个月，记录全因死亡、心力衰竭再住院、症状性低血压、心肌梗死、卒中等的发生率^［13］。总终点事件发生率按各事件独立计数（包括重复事件）。

2.2.3 不良反应

观察患者可能出现的与药物相关的不良反应，如头痛、头晕、恶心、腹泻、呼吸道感染（如咳嗽、鼻塞）、尿路感染等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，比较行t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 匹配前临床资料的比较

匹配前，年龄、NYHA分级、糖尿病患者比例3个协变量在组间分布不平衡（P<0.05）。见表1。

3.2 匹配后临床资料的比较

通过PSM，年龄、NYHA分级、糖尿病患者比例3个在组间分布不平衡的协变量经匹配后达到平衡（P>0.05）。见表2。

3.3 心功能指标的比较

治疗后，2组的LVEF均升高（P<0.01），且联合组高于对照组（P<0.01）；2组的LVEDD均降低（P<0.05）。治疗后，2组的LVESD与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的LVEDD、LVESD比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.4 生物标志物的比较

治疗后，2组的NT-proBNP、sST2、galectin-3水平均降低（P<0.05），且联合组均低于对照组（P<0.01）。见表4。

3.5 运动耐量及心脏灌注参数的比较

治疗后，2组的6MWD、CO、CI、SV均升高（P<0.01），且联合组均高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 KCCQ-12评分的比较

治疗后，2组的KCCQ-12各维度评分均升高（P<0.01），且联合组均高于对照组（P<0.01）。见表6。

3.7 肾功能指标的比较

治疗前后，2组的Scr、BUN、eGFR水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表7。

3.8 不良反应发生率的比较

对照组发生头痛4例、头晕3例、胃肠道反应3例；联合组发生头痛3例、头晕4例、胃肠道反应2例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ² = 0.066，P>0.05），均以轻度为主，经对症处理后缓解，未出现严重不良事件。

3.9 终点事件发生情况的比较

2组总终点事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表8。

4 讨论

CHF以心肌收缩力进行性减弱与舒张功能障碍为核心特征，伴随交感神经-肾上腺髓质系统及RAAS的过度激活，引发心室重构、心肌纤维化及能量代谢紊乱^［14］。数据显示，CHF患者5年死亡率约为50%，反复住院与症状恶化不仅导致生存质量下降，更造成沉重的医疗负担^［15］。沙库巴曲缬沙坦通过双重抑制作用，在增强由利钠肽介导的血管舒张及抗纤维化作用的同时，阻断由AngⅡ介导的RAAS过度激活；而达格列净通过SGLT2抑制产生的渗透性利尿效应可降低心室前负荷，其独特的代谢重构作用能优化心肌能量底物分配^［16］。两者联合使用，为改善CHF患者的预后提供了新的选择。

本研究结果显示，治疗后，2组的LVEF均升高（P<0.01），且联合组更高（P<0.01），表明联合用药在增强心肌收缩力、提升心脏泵血功能方面的效果更好。沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶降解利钠肽，增强由其介导的环磷酸鸟苷信号通路（cyclic guanosine monophosphate signaling pathway，cGMP）信号通路，促进血管舒张并抑制心肌纤维化，同时拮抗AngⅡ1型受体（AT1R），减少由AngⅡ介导的心肌细胞肥大和间质胶原沉积，从而改善心室重构并提升LVEF^［17］；达格列净则通过抑制肾脏近曲小管SGLT2，促进渗透性利尿与钠排泄，减轻容量负荷，同时改善心肌细胞能量代谢，减轻氧化应激对心肌的损伤^［18］。2组的LVEDD均降低（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05），表明两种药物均能在一定程度上抑制心室扩张，但联合用药并未在改善这一指标中带来额外受益。2组的LVESD均无显著变化（P>0.05），表明联合治疗对收缩末期心室容积的调控作用有限，或需要更长的观察周期以评估其对收缩末期结构的潜在影响。

NT-proBNP是反映心室壁张力与心肌牵张的生物标志物，其浓度变化与心室重构进程密切相关；sST2是一种可溶性受体，通过阻断IL-33/ST2通路促进心肌纤维化；Galectin-3是一种β-半乳糖苷结合蛋白，参与心肌纤维化及炎症反应的调控^［19］。本研究的结果显示，治疗后，2组的NT-proBNP、sST2、Galectin-3水平均降低（P<0.01），且联合组均更低（P<0.01），表明联合治疗可更有效地减轻心脏负荷、改善心功能、抑制心肌纤维化进程及炎症反应。这是由于沙库巴曲缬沙坦在抑制AngⅡ缩血管作用的同时，可通过增强由cGMP介导的信号通路，抑制由TGF-β₁介导的成纤维细胞活化^［20］；达格列净则可抑制氧化应激及炎症反应，促进尿钠排泄，减轻容量负荷，降低心脏前、后负荷，同时其还能改善心肌能量代谢，改善生物标志物指标^［21］。张青青等^［22］研究发现，沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯治疗可降低老年心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平，印证其改善心力衰竭生物标志物的作用。

CHF患者的血流动力学紊乱，会导致外周器官低灌注与运动耐量下降^［23］。本研究的结果显示，治疗后，2组的6MWD、CO、CI、SV均延长（升高）（P<0.01），且联合组均更高（P<0.05），表明联合用药能更有效地改善患者的心脏泵血功能及外周组织的血液灌注，提高运动耐力。沙库巴曲缬沙坦通过扩张血管、降低心脏后负荷，改善心输出量^［24］；达格列净则可降低心脏前负荷，同时改善心肌细胞能量代谢效率，增强运动耐力^［25］。两者通过不同靶点协同优化心肌灌注，从而提升患者的运动耐力。此外，联合组的KCCQ-12各维度评分均更高（P<0.01），表明联合用药在缓解患者症状、降低症状发作频率、提高患者的生活质量方面更具优势。联合治疗在改善心功能的同时，进一步缓解了患者呼吸困难、疲劳等症状，增强了患者的日常活动能力和社会参与度，从而在多个维度上提升了患者的健康状况评分。

本研究的结果显示，治疗前后，2组的Scr、BUN、eGFR水平均无显著变化（P>0.05），2组不良反应发生率、总终点事件发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。表明在本研究观察期内，联合用药方案未加重肾脏代谢负担，未增加不良反应发生率。终点事件的无差异可能与样本量受限及随访时间不足相关，联合治疗不会增加短期风险，但尚无法排除样本量不足导致的检验效能不足问题。有研究发现，沙库巴曲缬沙坦在终末期肾病患者中仍具有良好耐受性^［26］，其对肾功能的保护作用在不同基线eGFR人群中均稳定^［27］；达格列净在肾功能恶化患者中同样显示出心血管获益，且未显著增加肾脏相关不良事件发生的风险^［28-29］，基于现有研究数据，二者联合治疗的安全性良好且可控，但长期风险仍需更大样本、更长随访周期的研究进行进一步验证。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合达格列净可改善CHF患者的运动耐力及心功能，降低心肌纤维化与炎症标志物水平，提升生活质量，且不增加肾功能损害及终点事件发生的风险，安全性良好，尽管联合治疗在短期观察中未显示导致终点事件发生风险增加，但鉴于样本量限制，尚无法对全因死亡率等长期预后指标作出确切推断。未来需开展多中心、大样本、长期随访的研究，以进一步明确该联合方案对CHF患者远期结局的影响。

参考文献

[1] 张盛，李佳，刘金成，等. 慢性心力衰竭患者肾素、血管紧张素Ⅱ及BNP变化及其与心功能的关系［J］. 分子诊断与治疗杂志，2024，16（2）：300-303．

[2] ZHANG Sheng， LI Jia， LIU Jincheng，et al. Changes of renin，angiotensin Ⅱ and BNP and its relationship with cardiac function in patients with chronic heart failure［J］. Journal of Molecular Diagnostics and Therapy，2024，16（2）：300-303．

[3] BEGHINI A， SAMMARTINO A M， PAPP Z，et al. 2024 update in heart failure［J］. ESC Heart Fail，2025，12（1）：8-42．

[4] 包丽雯，李勇. 管理慢性心力衰竭进展的关键：保护肾脏［J］. 中华高血压杂志，2023，31（1）：2-5．

[5] BAO Liwen， LI Yong. The key to managing the progress of chronic heart failure：Protecting the kidney［J］. Chinese Journal of Hypertension，2023，31（1）：2-5．

[6] PONTREMOLI R， BORGHI C， PERRONE FILARDI P. Renal protection in chronic heart failure：Focus on sacubitril/valsartan［J］. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2021，7（5）：445-452．

[7] DOCHERTY K F， VADUGANATHAN M， SOLOMON S D，et al. Sacubitril/valsartan：Neprilysin inhibition 5 years after PARADIGM-HF［J］. JACC Heart Fail，2020，8（10）：800-810．

[8] SOLOMON S D， MCMURRAY J J V， CLAGGETT B，et al. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction［J］. N Engl J Med，2022，387（12）：1089-1098．

[9] NASSIF M E， WINDSOR S L， BORLAUG B A，et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction：A multicenter randomized trial［J］. Nat Med，2021，27（11）：1954-1960．

[10] BERG D D， JHUND P S， DOCHERTY K F，et al. Time to clinical benefit of dapagliflozin and significance of prior heart failure hospitalization in patients with heart failure with reduced ejection fraction［J］. JAMA Cardiol，2021，6（5）：499-507．

[11] COWIE M R， FISHER M. SGLT2 inhibitors：Mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control［J］. Nat Rev Cardiol，2020，17（12）：761-772．

[12] HEIDENREICH P A， BOZKURT B， AGUILAR D，et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：A report of the American college of cardiology/American heart association joint committee on clinical practice guidelines［J］. Circulation，2022，145（18）：e895-e1032．

[13] SPERTUS J A， JONES P G. Development and validation of a short version of the Kansas City cardiomyopathy questionnaire［J］. Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2015，8（5）：469-476．

[14] ZHU Y， YE X， ZHU B，et al. Comparisons between the 2012 new CKD-EPI （Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration） equations and other four approved equations［J］. PLoS One，2014，9（1）：e84688．

[15] 中国老年医学学会心电及心功能分会，中国医师协会心血管内科分会，中国心衰中心联盟专家委员会. 慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022［J］. 中国循环杂志，2022，37（3）：215-225．

[16] Electrophysiology and Cardiac Function Branch of Chinese Society of Geriatrics，Cardiovascular Medicine Branch of Chinese Physicians Association，Expert Committee of China Heart Failure Center.Chinese expert consensus on comprehensive management of patients with worsening heart failure 2022［J］. Chinese Circulation Journal，2022，37（3）：215-225．

[17] CHAVELES I， PAPAZACHOU O， SHAMARI M AL，et al. Effects of exercise training on diastolic and systolic dysfunction in patients with chronic heart failure［J］. World J Cardiol，2021，13（9）：514-525．

[18] ZHOU Z， LIU Q， ZHENG M，et al. Comparative study on the predictive value of TG/HDL-C，TyG and TyG-BMI indices for 5-year mortality in critically ill patients with chronic heart failure：A retrospective study［J］. Cardiovasc Diabetol，2024，23（1）：213．

[19] 方理刚. 慢性心力衰竭治疗的新时代［J］. 中国心血管杂志，2021，26（1）：1-4．

[20] FANG Ligang. New era of chronic heart failure therapy［J］. Chinese Journal of Cardiovascular Medicine，2021，26（1）：1-4．

[21] LIN W Y， SHAO Y J， CHIANG A F，et al. Long-term outcomes of sacubitril/valsartan in heart failure with reduced ejection fraction and coexisting end-stage renal disease［J］. Clin Pharmacol Ther，2024，116（2）：471-477．

[22] ZHANG X， WANG N， FU P，et al. Dapagliflozin attenuates heart failure with preserved ejection fraction remodeling and dysfunction by elevating β-hydroxybutyrate-activated citrate synthase［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2023，82（5）：375-388．

[23] BOULET J， SRIDHAR V S， BOUABDALLAOUI N，et al. Inflammation in heart failure：Pathophysiology and therapeutic strategies［J］. Inflamm Res，2024，73（5）：709-723．

[24] SHI Y J， YANG C G， QIAO W B，et al. Sacubitril/valsartan attenuates myocardial inflammation，hypertrophy，and fibrosis in rats with heart failure with preserved ejection fraction［J］. Eur J Pharmacol，2023，961：176170．

[25] 刘瑶，金立军. 达格列净在心力衰竭中的应用及作用机制的研究进展［J］. 实用心脑肺血管病杂志，2021，29（11）：5-9．

[26] LIU Yao， JIN Lijun. Research progress on the application and mechanism of dapagliflozin in heart failure［J］. Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2021，29（11）：5-9．

[27] 张青青，李晓增，乔香玲，等. 沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯等对老年射血分数降低的心力衰竭患者心功能的影响［J］. 西北药学杂志，2024，39（2）：206-210.

[28] ZHANG Qingqing， LI Xiaozeng， QIAO Xiangling，et al. Effects of sacubitril-valsartan combined with spironolactone on cardiac function in elderly patients with mental failure and decreased ejection fraction［J］. Northwest Pharmaceutical Journal，2024，39（2）：206-210.

[29] VERBRUGGE F H， GUAZZI M， TESTANI J M，et al. Altered hemodynamics and end-organ damage in heart failure：Impact on the lung and kidney［J］. Circulation，2020，142（10）：998-1012．

[30] 陈礼学. 沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者的疗效及其机制分析［J］. 心血管康复医学杂志，2021，30（2）：190-194．

[31] CHEN Lixue. Therapeutic effect of sacubatril valsartan on patients with heart failure and its mechanism analysis［J］. Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine，2021，30（2）：190-194．

[32] 徐凤，梁有峰，冯俊，等. 达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性心力衰竭的疗效及对血清sST2、Hcy和炎症因子的影响［J］. 中国老年学杂志，2024，44（10）：2305-2308．

[33] XU Feng， LIANG Youfeng， FENG Jun，et al. Efficacy of dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan in the treatment of elderly chronic heart failure and its effects on serum sST2，Hcy，and inflammatory factors［J］. Chinese Journal of Gerontology，2024，44（10）：2305-2308．

[34] NGUYEN D V， LE T N， TRUONG B Q，et al. Efficacy and safety of angiotensin receptor-neprilysin inhibition in heart failure patients with end-stage kidney disease on maintenance dialysis：A systematic review and Meta-analysis［J］. Eur J Heart Fail，2025，27（1）：72-84．

[35] CHATUR S， NEUEN B L， CLAGGETT B L，et al. Effects of sacubitril/valsartan across the spectrum of renal impairment in patients with heart failure［J］. J Am Coll Cardiol，2024，83（22）：2148-2159．

[36] CHATUR S， VADUGANATHAN M， CLAGGETT B L，et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and deterioration in renal function［J］. J Am Coll Cardiol，2023，82（19）：1854-1863．

[37] 王美琴，周昱和，潘海涛，等. hs-CRP、NLR、IBI与慢性心力衰竭患者合并营养不良的相关性分析［J/OL］. 中华临床医师杂志：电子版，2025，19（5）：361-366.

[38] Wang Meiqin， Zhou Yuhe， Pan Haitao，et al. Correlation of hs-CRP，NLR，and IBI with malnutrition in patients with chronic heart failure［J/OL］. Chinese Journal of Clinicians：Electronic Edition，2025，19（5）：361-366.

基金资助

南阳市科技发展计划项目(23KJGG200)