依拉环素与多黏菌素B治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌肺炎临床疗效的比较

Comparison of clinical efficacy of eravacycline and polymyxin B in the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia

摘要

目的 比较依拉环素与多黏菌素B治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）肺炎的临床疗效。 方法 收集2023年6月—2025年3月收治的122例行头孢哌酮舒巴坦治疗的CRAB肺炎患者的临床资料，其中有59例联合依拉环素治疗（依拉环素组），63例联合多黏菌素B治疗（多黏菌素组）。比较2组的临床有效率、微生物清除率、临床转归时间。比较2组治疗前及治疗7 d后的病情严重程度［急性生理和慢性健康状况Ⅱ （Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ， APACHEⅡ）、临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score， CPIS）］、血清学指标［血清淀粉酶样蛋白A（serum amyloid A， SAA）、纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）、降钙素原（procalcitonin， PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］。比较2组治疗前后的肝肾功能、药物相关不良事件和不良反应的发生情况及近期预后情况。 结果 依拉环素组的临床有效率（88.14% vs. 65.08%）、微生物清除率（84.75% vs. 58.73%）均高于多黏菌素组（P<0.05），体温恢复正常、肺部湿啰音消失、肺部感染灶吸收时间，ICU住院时间均短于多黏菌素组（P<0.05）。治疗7 d后，2组的APACHEⅡ、CPIS评分，SAA、FIB、PCT、CRP水平较治疗前均降低（P<0.05），且依拉环素组治疗7 d后的APACHEⅡ、CPIS评分及PCT、CRP均低于多黏菌素组（P<0.05）。治疗7 d后，2组的SAA、FIB比较差异均无统计学意义（P>0.05）。2组治疗前后的血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。依拉环素组28 d病死率低于多黏菌素组（13.56% vs. 28.57%， P<0.05）。2组药物相关不良事件及不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 相较于多黏菌素B，依拉环素治疗CRAB肺炎的效果更好，患者近期预后更佳。

Abstract

Objective To compare the clinical efficacy of eravacycline and polymyxin B in the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii （CRAB） pneumonia. Methods The clinical data of 122 patients with CRAB pneumonia treated with cefoperazone sulbactam from June 2023 to March 2025 were collected. Among the patients， 59 cases were treated with eravacycline （eravacycline group） and 63 cases were treated with polymyxin B （polymyxin group）. The clinical effective rate， microbial clearance rate and time required for clinical outcome were compared between the 2 groups. The disease severity ［Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ）， and clinical pulmonary infection score （CPIS）］ and serological indicators ［serum amyloid A （SAA）， fibrinogen （FIB）， procalcitonin （PCT）， and C-reactive protein （CRP）］ were compared between the 2 groups before treatment and 7 days after treatment. The liver and kidney functions before and after treatment， occurrence of drug-related adverse events and adverse reactions and short-term prognosis were compared. Results The clinical effective rate （88.14% vs. 65.08%） and microbial clearance rate （84.75% vs. 58.73%） in eravacycline group were higher than those in polymyxin group （P<0.05）， and the time required for body temperature to return to normal， disappearance time of lung moist rales， time required for absorption of lung infection foci and the length of intensive care unit （ICU） stay were shorter than those in polymyxin group （P<0.05）. After 7 days of treatment， the APACHE Ⅱ score， CPIS score and levels of SAA， FIB， PCT and CRP in the 2 groups were reduced compared with those before treatment （P<0.05）， and the APACHE Ⅱ score， CPIS score， PCT and CRP in eravacycline group after 7 days of treatment were lower than those in polymyxin group （P<0.05）. After 7 days of treatment， SAA and FIB showed no significant difference between the 2 groups （P>0.05）. Serum creatinine， urea nitrogen， alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase before and after treatment between the 2 groups showed no statistical difference （P>0.05）. The 28-day mortality rate in eravacycline group was lower than that in polymyxin group （13.56% vs. 28.57%， P<0.05）. The incidence rates of drug-related adverse events and adverse reactions showed no statistical difference between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Compared with polymyxin B， eravacycline is more effective in the treatment of CRAB pneumonia， with better short-term prognosis.

关键词

肺炎 / 鲍曼不动杆菌 / 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 / 依拉环素 / 多黏菌素B

Key words

pneumonia / Acinetobacter baumannii / carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii / eravacycline / polymyxin B

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii， AB）是导致医院感染的主要病原菌之一，也是引起重症监护室（intensive care unit， ICU）患者呼吸机相关性肺炎的常见致病菌，不仅能导致呼吸道症状，也能诱发全身多系统损害，增加ICU病死率^［1］。碳青霉烯类抗生素抗菌谱广泛，是全球范围内广泛应用的抗生素，随着全球医疗机构细菌耐药问题的日益严重，碳青霉烯耐药细菌也逐年增多^［2］。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）是ICU主要耐药菌类型，对于CRAB肺炎目前尚无理想治疗方案，多黏菌素对CRAB具有良好的体外抑制活性，是治疗CRAB肺炎常用的药物，但近年有报道指出其耐药率升高，影响了用其治疗CRAB肺炎的疗效^［3］。依拉环素是新上市的三代四环素，可用于治疗多重耐药菌感染，已被美国感染病学会建议用于CRAB感染的治疗^［4］，但依拉环素在我国应用较少，疗效及安全性仍需更多临床试验的验证。基于此，本研究比较依拉环素与多黏菌素B治疗CRAB肺炎的疗效，为临床治疗提供参考。

1 一般资料

收集2023年6月—2025年3月收治的220例行头孢哌酮舒巴坦治疗的CRAB肺炎患者，根据纳入标准和排除标准筛选后，最终入组122例CRAB肺炎患者，其中59例联合依拉环素治疗（依拉环素组），63例联合多黏菌素B治疗（多黏菌素组）。

纳入标准：①符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》^［5］及《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》^［6］中的相关标准，入住ICU且行机械通气48 h以上，肺部影像学检查显示新发浸润影、实变影或磨玻璃影，存在发热、白细胞增多等细菌性肺炎症状体征，2次及以上下呼吸道标本培养为AB阳性，且经全自动药敏鉴定仪显示CRAB，且无其他阳性培养结果；②年龄≥18岁；③行头孢哌酮舒巴坦联合依拉环素或多黏菌素B治疗，且治疗疗程>3 d；④遵医嘱治疗；⑤细菌培养等资料完整。

排除标准：①合并真菌等混合感染导致的肺炎；②对头孢哌酮舒巴坦、四环素类、多黏菌素类药物过敏；③合并肝、肾功能障碍（以丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶>40 U·L^-1为肝功能障碍，以血肌酐男性>106 μmol·L^-1、女性>97 μmol·L^-1为肾功能障碍）。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予头孢哌酮舒巴坦治疗。将注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（规格为1.0 g，辉瑞制药有限公司）3.0 g与100 mL生理盐水混合，静脉滴注，每8 h滴注1次，60 min滴注完毕。

依拉环素组联合依拉环素治疗。注射用盐酸依拉环素（规格为50 mg，云顶新耀医药科技有限公司）静脉滴注，剂量为1.0 mg·kg^-1，每12 h滴注1次，60 min滴注完毕。

多黏菌素组联合多黏菌素B治疗。注射用硫酸多黏菌素B（规格为50万单位，上海上药第一生化药业有限公司）静脉滴注，首次剂量为100万单位，随后改为每次75万单位，每12 h滴注1次，120 min滴注完毕。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》^［7］中的标准对疗效进行评价。治疗结束后，以所有细菌性肺炎症状体征、肺部影像学征象消失或恢复正常，为临床有效。以合格标本行细菌培养，提示无致病菌生长为微生物清除。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 临床转归时间

记录体温恢复正常、肺部湿啰音消失、肺部感染灶吸收时间及ICU住院时间。

2.2.2.2 病情严重程度

在治疗前及治疗7 d后，分别使用急性生理和慢性健康状况Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ， APACHEⅡ）^［8］及临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）^［9］评估病情变化，其中APACHEⅡ为ICU危重病情评价系统，总分为0~71分，得分越高表示病情越严重。CPIS为包含体温、白细胞、气管分泌物等肺部感染征象的评分体系，总分为0~12分，得分越高表示肺部感染越严重。

2.2.2.3 血清学指标

于治疗前及治疗7 d后，收集2组的外周血标本，使用AU5800型全自动生化分析仪（美国BECKMAN COULTER公司）检测血清淀粉酶样蛋白A（serum amyloid A， SAA）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）的水平。

2.2.2.4 近期预后情况

从治疗时开始，记录2组28 d的病死率。

2.2.3 安全性指标

2.2.3.1 肝肾功能

于治疗前及治疗7 d后，使用AU5800型全自动生化分析仪检测2组的血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶水平。

2.2.3.2 药物相关不良事件及不良反应

记录治疗期间不良事件的发生情况，参考常见不良反应术语评定标准5.0版^［10］，结合医院药学部专家意见定性药物不良反应，包括静脉炎、腹泻、一过性血肌酐升高、脑出血、横纹肌溶解等。

2.3 统计学方法

使用SPSS 25.0软件对数据进行处理。体温恢复正常时间等连续性数据以（\overline{x}±s）表示，比较使用独立或配对t检验；临床有效率等分类资料以“例（%）”表示，比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 基线资料的比较

2组基础疾病、治疗前机械通气时间等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 疗效的比较

依拉环素组的临床有效率、微生物清除率均高于多黏菌素组（P<0.05）。见表2。

3.3 临床转归时间的比较

依拉环素组的体温恢复正常时间、肺部湿啰音消失时间、肺部感染灶吸收时间、ICU住院时间均短于多黏菌素组（P<0.05）。见表3。

3.4 病情严重程度的比较

治疗7 d后，2组的APACHEⅡ、CPIS评分均降低（P<0.05），且依拉环素组均低于多黏菌素组（P<0.05）。见表4。

3.5 血清学指标的比较

治疗7 d后，2组的SAA、FIB、PCT、CRP水平均降低（P<0.05），且依拉环素组治疗后的PCT、CRP水平均低于多黏菌素组（P<0.05）。治疗后2组的SAA、FIB水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3.6 近期预后情况的比较

依拉环素组28 d的病死率为13.56%（8/59），低于多黏菌素组的28.57%（18/63），P<0.05。

3.7 肝肾功能的比较

治疗前后，2组血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3.8 药物相关不良事件及不良反应发生情况的比较

2组均未发生因不良反应停药的情况，发生静脉炎的患者，更换输液通路并延长输注时间后未再发生静脉炎，其他不良反应未行特殊治疗均自行好转。2组药物相关不良事件及不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表7、表8。

4 讨论

由于AB的克隆传播能力及获耐药能力极强，故AB耐药菌株在医院感染中较为常见，碳青烯类是治疗革兰氏阴性菌感染的常用抗菌药物，应用广泛，从而也造成CRAB的增多^［11］。CRAB肺炎是ICU常见呼吸机相关性肺炎，严重者可出现脓毒症、休克，提高患者的病死率，多黏菌素是CRAB感染的主要治疗药物，但近年研究发现^［12］，CRAB对多黏菌素的耐药性有所升高，疗效并不理想。依拉环素作为新型抗菌药物，对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌及其耐药菌株均有广泛抗菌活性，且较其他四环素类药物具有更强的抗菌活性，被批准用于革兰氏阴性耐药菌感染的治疗^［13］。本研究中，依拉环素组的临床有效率、微生物清除率均高于多黏菌素组，表明依拉环素对CRAB的清除效果优于多黏菌素B，治疗CRAB肺炎的效果较好。分析其原因可能为多黏菌素B耐受剂量对其临床使用有一定限制，静脉给药较难达到所需的肺组织药物浓度，使其疗效有限^［14］；而依拉环素具有高亲和力且可与细菌核糖体30s亚基可逆性结合，抑制CRAB蛋白质合成，抗菌活性强，静脉给药可达到理想的肺部药物浓度，故对CRAB肺炎的疗效较好^［15］。

积极控制感染是CRAB肺炎的基础治疗方案，良好的抗菌效果是促进CRAB肺炎患者临床转归的关键^［16］。本研究也发现，依拉环素组治疗7 d后的血清PCT、CRP及APACHEⅡ、CPIS评分均低于多黏菌素组，体温恢复正常等临床转归时间均短于多黏菌素组，表明依拉环素控制CRAB感染具有一定优势，能促进感染消退，炎症减轻，加速CRAB肺炎患者的临床转归。依拉环素作为新药，其实际抗菌效果虽然还需临床试验的验证，但据目前的研究数据，其半衰期为20 h，达到最大血浆浓度的时间在30 min左右，静脉给药后呼吸道组织药物浓度较血浆浓度高数倍，这可能是依拉环素对CRAB肺炎疗效显著的原因^［17］。

在药物安全性方面，有研究发现^［18］，依拉环素常见不良反应以消化系反应为主，还可能会造成血液系统、凝血系统或淀粉酶代谢等的异常。本研究中，2组治疗7 d后的SAA、FIB比较差异均无统计学意义，肝肾功能指标也均无明显变化，药物相关不良事件及不良反应发生率比较差异均无统计学意义，且不良反应经对症处理或不处理均能好转，表明安全性良好。另外，据文献报道^［19-20］，CRAB肺炎若未能及时、有效地控制感染，患者易并发多系统损害、休克，死亡风险较高。本研究中，依拉环素组28 d的病死率明显低于多黏菌素组，表明依拉环素对CRAB肺炎抗感染效果显著，能有效改善患者预后。然而，本研究作为单中心、小样本量回顾性研究，也存在代表性及可靠性欠缺等缺陷，未来还需联合其他医疗机构进行多中心、大样本量前瞻性随机对照研究，对本研究的结果进行验证。

综上所述，依拉环素对CRAB肺炎的抗感染效果优于多黏菌素B，能促进CRAB清除，炎症缓解，加速患者的临床转归，临床应用前景较好。

参考文献

[1] 吴琳，杜杰，刘亚慧，等.邢台市人民医院鲍曼不动杆菌感染因素的研究［J］.西北药学杂志，2024，39（4）：207-212．

[2] WU Lin， DU Jie， LIU Yahui，et al.Investigation on the factors of Acinetobacter baumannii infection in Xingtai People's Hospital［J］. Northwest Pharmaceutical Journal，2024，39（4）：207-212．

[3] KARAKONSTANTIS S， ROUSAKI M， VASSILOP OULOU L，et al.Global prevalence of cefiderocol non-susceptibility in Enterobacterales，Pseudomonas aeruginosa，Acinetobacter baumannii，and Stenotrophomonas maltophilia：A systematic review and Meta-analysis［J］.Clin Microbiol Infect，2024，30（2）：178-188．

[4] 李芳，王静，李雯，等.近5年我院鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析［J］.西北药学杂志，2023，38（1）：200-204．

[5] LI Fang， WANG Jing， LI Wen，et al.Analysis of clinical distribution and drug resistance of Acinetobacter baumannii in our hospital in recent 5 years［J］. Northwest Pharmaceutical Journal，2023，38（1）：200-204．

[6] TAMMA P D， AITKEN S L， BONOMO R A，et al ．Infectious diseases society of America 2022 guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing enterobacterales （ESBL-E），carbapenem-resistant enterobacterales （CRE），and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance （DTR-P.aeruginosa）［J］.Clin Infect Dis，2022，75（2）：187-212．

[7] 中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）［J］.中华结核和呼吸杂志，2018，41（4）：255-280.

[8] Pulmonary Infection Assembly，Chinese Thoracic Society. Guidelines for the diagnosis and treatment of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in Chinese adults （2018 Edition）［J］. Chin J Tubercul Respirat Dis， 2018，41（4）：255-280．

[9] 陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识［J］.中国医药科学，2012，2（8）：3-8．

[10] CHEN Baiyi， HE Lixian， HU Bijie，et al.Expert consensus on the diagnosis，treatment，and prevention of Acinetobacter baumannii infections in China［J］.China Medicine and Pharmacy，2012，2（8）：3-8．

[11] 《抗菌药物临床试验技术指导原则》写作组.抗菌药物临床试验技术指导原则［J］.中国临床药理学杂志，2014，30（9）：844-856．

[12] Writing Group of Guidance for Clinical Trials of Anti-bacterial Drugs.Guidance for clinical trials of anti-bacterial drugs［J］.The Chinese Journal of Clinical Pharmacology，2014，30（9）：844-856．

[13] ŚCISŁO L， WALEWSKA E， BODYS-CUPAK I，et al ．Nutritional status disorders and selected risk factors of ventilator-associated pneumonia （VAP） in patients treated in the intensive care ward-a retrospective study［J］.Int J Environ Res Public Health，2022，19（1）：602．

[14] IZADI M， BAGHERI M， BAHRAMI FAR A，et al ．Reduce the risk of ventilator-associated pneumonia in ICU patients by Ozonated water mouthwash：A double-blind randomized clinical trial［J］.Am J Infect Control，2023，51（7）：779-785．

[15] Common Terminology Criteria for Adverse Events （CTCAE） v5.0 ［EB/OL］.（2017-11-27）［2024-5-16］.

[16] MARINO A， AUGELLO E， STRACQUADANIO S，et al.Unveiling the secrets of Acinetobacter baumannii：Resistance，current treatments，and future innovations［J］．Int J Mol Sci，2024，25（13）：6814．

[17] TAMMA P D， IMMEL S， KARABA S M，et al ．Successful treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii meningitis with sulbactam-durlobactam［J］. Clin Infect Dis，2024，79（4）：819-825．

[18] JING R， YI Q L， ZHUO C，et al.Establishment of epidemiological cut-off values for eravacycline，against Escherichia coli，Klebsiella pneumoniae，Enterobacter cloacae，Acinetobacter baumannii and Staphylococcus aureus ［J］. J Antimicrob Chemother，2024，79（9）：2246-2250．

[19] LUKOVIC B， KABIC J， DRAGICEVIC M，et al ．Genetic basis of antimicrobial resistance，virulence features and phylogenomics of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii clinical isolates［J］.Infection，2025，53（1）：39-50．

[20] GALANI I， PAPOUTSAKI V， KARAISKOS I，et al ． In vitro activities of omadacycline，eravacycline，cefiderocol，apramycin，and comparator antibiotics against Acinetobacter baumannii causing bloodstream infections in Greece，2020-2021：A multicenter study［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2023，42（7）：843-852．

[21] GHAHRAMANI A， NAGHADIAN MOGHADDAM M M， KIANPARSA J，et al. Overall status of carbapenem resistance among clinical isolates of Acinetobacter baumannii：A systematic review and Meta-analysis［J］. J Antimicrob Chemother，2024，79（12）：3264-3280．

[22] RAHUL R， MAHESWARY D， DAMODARAN N，et al.Eravacycline-Synergistic activity with other antimicrobials in carbapenem resistant isolates of Escherichia coli and Acinetobacter baumannii ［J］. Diagn Microbiol Infect Dis，2023，107（3）：116006．

[23] BUCKLEY V， TRAN M， PRICE T，et al.Use of eravacycline for Acinetobacter baumannii infections：A case series［J］. J Pharm Pract，2024，37（4）：1021-1025．

[24] JEAN S S， LIU C Y， HUANG T Y，et al. Potentially effective antimicrobial treatment for pneumonia caused by isolates of carbapenem-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii complex species：What can we expect in the future？［J］. Expert Rev Anti Infect Ther，2024，22（12）：1171-1187．

[25] 高兴梅，周洁容，杨溢，等.重症肺炎患者血磷水平轨迹与短期预后之间的关系［J］.中华临床医师杂志：电子版，2025，19（7）：479-485.

[26] Gao Xingmei， Zhou Jierong， Yang Yi，et al. Relationship between serum phosphorus level trajectory and short-term prognosis in patients with severe pneumonia［J］. Chinese Journal of Clinicians：Electronic Edition，2025，19（7）：479-485.

基金资助

2024年度河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20240970)