扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝病的效果及对NF- κ B、NLRP3的影响

Effect of Fuzheng Huayu Capsules combined with polyene phosphatidylcholine on non-alcoholic fatty liver disease and NF- κ B and NLRP3

摘要

目的 探讨扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）的效果及对核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB， NF-κB）、核苷酸寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3（nucleotide oligomerized domain like receptor heat protein domain associated protein 3， NLRP3）的影响。 方法 纳入2021年5月至2024年5月重庆市中医院收治的80例NAFLD患者作为研究对象，根据所接受的治疗方案不同分为观察组（42例）和对照组（38例）。对照组予以多烯磷脂酰胆碱治疗，观察组在对照组治疗的基础上加用扶正化瘀胶囊治疗。比较2组的疗效、不良反应，治疗前后的肝功能指标、血脂水平、肝纤维化指标以及血清NF-κB、NLRP3 mRNA的表达水平。 结果 观察组的总有效率高于对照组（P<0.05）；治疗后，2组的丙氨酸氨基转移酶、总胆红素以及天冬氨酸氨基转移酶水平均降低，且观察组均更低（P<0.05）；2组的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平均降低，且观察组均更低（P<0.05）；治疗后，2组的肝纤维化指标水平均降低，且观察组更低（P<0.05）；治疗后，2组的血清NF-κB、 NLRP3 mRNA水平较治疗前均降低，且观察均组更低（P<0.05）；2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD的效果显著，可改善患者的肝功能，缓解肝脏炎症，预防肝纤维化的发生，其机制可能与下调NF-κB、NLRP3 mRNA的表达有关。

Abstract

Objective To explore the effect of Fuzheng Huayu Capsules combined with polyene phosphatidylcholine in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） and its effect on nuclear transcription factor-κB （NF-κB）， nucleotide oligomerized domain like receptor heat protein domain associated protein 3 （NLRP3）. Methods A total of 80 patients with NAFLD admitted to Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2021 to May 2024 were included as the research subjects and grouped according to different types of treatment regimens received， with 42 cases in the observation group and 38 cases in the control group. The control group was treated with polyene phosphatidylcholine， and the observation group was treated with Fuzheng Huayu Capsules. The therapeutic effects， adverse reactions， liver function indicators and blood lipid levels before and after treatment， liver fibrosis indicators， as well as the expression levels of serum NF-κB and NLRP3 mRNA were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of alanine aminotransferase， total bilirubin and aspartate aminotransferase in both groups decreased， and those in the observation group were even lower （P<0.05）. The levels of total cholesterol， triglycerides and low-density lipoprotein cholesterol in both groups were decreased， and those in the observation group were even lower （P<0.05）. Compared with before treatment， the level of liver fibrosis indexes in both groups after treatment was decreased， and the observation group was lower （P<0.05）. The levels of serum NF-κB and NLRP3 mRNA in the 2 groups after treatment were lower than before treatment， and the levels in the observation group were lower （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Fuzheng Huayu Capsules combined with polyene phosphatidylcholine has a remarkable effect in the treatment of NAFLD， which can improve liver function， relieve liver inflammation and prevent liver fibrosis. The mechanism may be related to the down-regulation of NF-κB and NLRP3 mRNA expression.

关键词

非酒精性脂肪性肝病 / 核苷酸寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3 / 扶正化瘀胶囊 / 多烯磷脂酰胆碱 / 核转录因子-κB

Key words

non-alcoholic fatty liver disease / nucleotide oligomerized domain like receptor heat protein domain associated protein 3 / Fuzheng Huayu Capsules / polyene phosphatidylcholine / nuclear transcription factor-κB

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是世界范围内导致慢性肝病的常见原因，临床患病率较高^［1］。尽管NAFLD被认为是一种良性疾病，但病情进展至严重阶段时，可逐步发展为肝硬化、肝细胞癌等严重肝脏并发症，最终导致肝功能衰竭^［2］。目前，尚无获批药物或特效疗法用于NAFLD的治疗。近年来，中西医联合治疗逐渐成为临床关注的热点，其中西医多采用饮食引导、作息调整以及降血脂等方法进行治疗，但治疗周期长，药物不良反应明显，整体治疗效果有限。多烯磷脂酰胆碱是近年来临床治疗肝脏疾病的常用药，其能促进肝细胞的修复和再生，有效改善肝功能，并有低毒性、高安全性等优点^［3］。另外，中医临床多根据NAFLD典型症状及病情发展特点，将其划分为“肝胀”“肥气”“痞满”以及“积聚”等病症范畴。NAFLD病性本虚标实、肝郁脾虚，瘀血内结为其基本病机。故临床治疗NAFLD当以“调肝理脾”为治疗大法，注重健脾益肾、散结等主要原则，并佐以清热化湿。扶正化瘀胶囊为纯中药制剂，有活血祛瘀、益精养肝、清热化湿的功效，可用于NAFLD的治疗^［4］。

慢性炎症被认为是NAFLD发生和进展的关键触发因素^［5］。而核转录因子-κB（nuclear transcription factor kappa-B，NF-κB）/核苷酸寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3（nucleotide oligomerized domain like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）通路的异常激活被认为与NAFLD中肝脏炎症的发生密切相关^［6］。但目前关于NAFLD中NF-κB/NLRP3通路的具体作用机制及其与扶正化瘀胶囊治疗效果的关联尚不明确。基于此，本文探讨扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD的效果及对NF-κB、NLRP3的影响，以期为NAFLD的临床治疗提供参考。

1 一般资料

纳入2021年5月至2024年5月重庆市中医院收治的80例NAFLD患者作为研究对象，根据所接受的治疗方案不同分为观察组（42例）和对照组（38例）。2组基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合NAFLD相关中西医诊断标准^［7-8］；②无饮酒史或饮酒量低于100 g·周^-1；③视听、沟通能力良好，治疗配合度高；④自愿参与本研究。

排除标准：①临床资料缺失；②合并肝硬化失代偿、重症肝炎等其他肝脏疾病；③酒精性脂肪肝；④入组前已接受其他治疗；⑤对本研究所使用的药物过敏或不耐受；⑥患有精神疾病。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组予以多烯磷脂酰胆碱胶囊［规格为228 mg×12粒，A.Nattermann & Cie.GmbH］口服治疗，每次2粒，每日3次，并配合饮食调整及运动干预。

在对照组治疗的基础上，观察组联合使用扶正化瘀胶囊（规格为0.5 g×60粒，上海黄海制药有限责任公司），口服，每日1.5 g，每日3次。

2组均连续治疗3个月。

2.2 观察指标

本研究的主要观察指标包括临床疗效及血清NF-κB、NLRP3 mRNA表达水平；次要观察指标包括血清肝纤维化指标及肝功能指标；安全指标为不良反应的发生情况。

2.2.1 临床疗效

参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》^［7］中的标准对疗效进行判定，采用人体学指标、血液生化指标及肝胆B超等影像学检查结果进行综合评估。显效：治疗后患者的症状、体征基本消失；肝功能、血脂水平基本恢复正常；超声结果显示肝脏大小正常、质地均匀，肝内血管清晰。有效：治疗后患者的症状、体征有所缓解；肝功能、血脂水平接近正常；超声结果显示肝脏质地欠均匀，肝内血管较为清晰。无效：病情改善未达显效、有效标准，甚至恶化。

2.2.2 实验室指标

于治疗前后，抽取患者空腹外周静脉血4 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min（离心半径为10 cm），收集上清，立即送检或转移至-80 ℃冰箱中储存备检。

2.2.2.1 肝功能指标及血脂

丙氨酸氨基转移酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）以及天冬氨酸氨基转移酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均采用3100型全自动生化仪（日本Hitachi公司）及其配套试剂盒进行测定。

2.2.2.2 肝纤维化指标

透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、层黏蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（type Ⅲ procollagen，PC-Ⅲ）采用Amersham ImageQuant^Tm 500型全自动化学发光仪（美国Cytiva公司）及其配套试剂盒进行测定。

2.2.2.3 血清NF-κB、NLRP3 mRNA 采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative PCR，RT-qPCR）技术进行检测，以Trizol法提取总RNA，测定RNA浓度和纯度，并逆转录生成cDNA（试剂盒购自日本TaKaRa公司）；收集cDNA用于RT-qPCR检测。反应条件：95 ℃ 10 min， 95 ℃变性15 s，60 ℃退火15 s，共完成40次循环。选用GAPDH为内参，以2^-ΔΔCt法计算相对表达量，最终结果取3次检测的平均值。NLRP3 mRNA引物序列（5’→3’），F端：ATTACCCGCCCGAGAAAGG；R端：TCGCAGCAAAGATCCACACAG。NF-κB mRNA引物序列（5’→3’），F端：ATGGCAGACGA

TGATCCCTAC；R端：TGTTGACAGTGGTATT

TCTGGTG。GAPDH引物序列（5’→3’），F端：TCCTTGGAGGCCATGTGGGCCAT；R端：TGA

TGACATCAAGAAGGTGGTGAAG。引物设计及RNA检测均委托专业第三方检测公司（青岛拜恩检测技术服务有限公司）进行操作。

2.2.3 质量控制

本课题参与人员均具有丰富的临床研究经验并具备国家药品监督管理局高级研修学院颁发的医疗器械临床试验质量管理规范培训证书。研究前对参与本研究的成员展开专项培训，包括项目实施流程、操作规范、观察指标与数据采集。在保证全流程规范一致的同时，确保各环节的精确施行。研究中，首先，所有试验操作均在无菌条件下进行，以减少外部污染对试验结果的影响；其次，试验所用试剂均来自知名供应商，并在使用前进行了严格的质量检测，确保其符合实验要求；此外，试验过程中所使用的仪器和设备均经过定期校准和维护，以确保其准确性和稳定性。在RNA提取和逆转录过程中，严格按照试剂盒说明书进行操作，并设立了阴性对照和阳性对照，以监控试验过程中的污染和效率。

2.2.4 不良反应

不良反应主要包括头痛、恶心、腹泻、腹痛等。

2.3 统计学方法

应用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较行独立样本t检验，同组内治疗前后行配对资料t检验；计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组的总有效率为90.48%，较对照组（60.53%）更高，P<0.05。见表2。

3.2 肝功能指标的比较

治疗后，2组的ALT、TBIL及AST均降低，且观察组均更低（P<0.05）。见表3。

3.3 肝纤维化指标的比较

治疗后，2组的肝纤维化指标水平均降低，且观察组均更低（P<0.05）。见表4。

3.4 血脂水平的比较

治疗后，2组的TC、TG、LN水平均降低，且观察组均更低（P<0.05）。见表5。

3.5 血清NF-κB、NLRP3 mRNA表达水平的比较

治疗后，2组的血清NF-κB、NLRP3 mRNA表达水平均降低，且观察组均更低（P<0.05）。见表6。

3.6 不良反应的比较

观察组治疗期间出现头痛2例，腹泻1例，总发生率为7.14% （3/42）；对照组出现恶心2例，总发生率为5.26% （2/38）。2组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（χ²=0.013， P=0.908）。

4 讨论

NAFLD是一类以肝细胞内脂肪异常蓄积为核心特征的临床综合征，该疾病与胰岛素抵抗、遗传因素相关的代谢综合征存在紧密关系，病情进展至严重阶段时可逐步发展为肝细胞癌。目前NAFLD影响了近24%的普通人群，已成为21世纪全球范围内较为重要的公共卫生问题^［9-10］。探索更高效、合理的NAFLD治疗方案已成为临床研究工作的重点。

本研究结果显示，治疗后观察组的肝功能指标、肝纤维化指标、血脂水平改善以及临床总有效率均更优，而总不良反应发生率未明显升高，表明联合治疗可显著提升疗效，改善患者肝功能，预防肝纤维化发生，且安全性较好。中医临床多根据NAFLD典型症状及病情发展特点，将其划分为“肝胀”“肥气”“痞满”以及“积聚”等病症范畴，其病位在肝，病根在脾，多与五脏密切关联。中医认为，NAFLD病性本虚标实，以肝、脾、肾亏虚为本，痰、湿、瘀蓄积为标；肝郁脾虚，瘀血内结为其基本病机。故临床治疗NAFLD当以“调肝理脾”为治疗大法，治则上从脾论治，通过实脾达到调肝，治法上则应注重健脾益肾、散结等主要原则，并佐以清热化湿。扶正化瘀胶囊主要由6味中草药组成，其中，丹参可活血化瘀、凉血消痈，为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，强健肺肾功能，桃仁活血祛瘀、抗炎镇痛，二者共为臣药；松花粉收敛止血、益气燥湿，绞股蓝益气健脾、清热解毒，同为佐药；五味子味酸收敛固涩、益气生津、补肾宁心，为引经使药。全方共奏活血祛瘀、健脾益肾、益精养肝、清热化湿、凉血活血的功效。现代药理学研究发现，扶正化瘀胶囊可促进肝部血液循环，抑制胆汁淤积，发挥降解肝纤维、促进肝脏功能复常等功效^［11］。此外，丹参酮Ⅱ_A作为丹参提取物中的有效成分之一，还被发现具有高效清除自由基、抗炎、抗氧化等药理作用^［12］。研究发现，丹参酮Ⅱ_A可通过激活核因子E2相关因子2等相关信号通路，下调肝组织活性氧含量，降低肝组织脂质积蓄，发挥肝保护作用^［13］。而多烯磷脂酰胆碱是从大豆中提取的一种高浓缩磷脂，属磷脂类保肝药物。其主要通过提供细胞膜所需磷脂成分，如多聚磷脂酰胆碱或者多聚乙酰卵磷脂等，进而维持细胞膜结构和功能的完整性，促进肝细胞的修复和再生。此外，它还能促进肝细胞内能量代谢，提高肝脏解毒能力^［14］。因此，聚磷脂酰胆碱协同扶正化瘀胶囊可提高NAFLD治疗的疗效，进一步提升肝功能，并促进患者症状改善。

肝脏炎症被认为是NAFLD发生及进展的重要驱动因素之一^［15］。NF-κB是炎症反应的关键核转录因子，可以介导和调控多种炎症介质基因的表达^［16］。而NLRP3炎性小体则在既往研究中被确定为NAFLD肝脏炎症的另一重要触发因素。炎性小体是一种多蛋白支架复合体，可响应有害信号以募集衔接蛋白和pro-Caspase 1，从而通过自催化激活Caspase 1，诱导程序性细胞死亡（焦亡）、炎症以及纤维化等过程^［17］。在NAFLD期间，肝脏内的脂质沉积、巨噬细胞浸润等危险信号均可激活NF-κB，并进一步激活NLRP3炎性小体通路，从而促进Caspase-1的成熟并导致促炎细胞因子（白细胞介素-1β、白细胞介素-18等）被大量释放^［18］。炎症通路的异常激活以及炎症介质的过度释放，会对肝实质细胞造成不可逆的损伤，并会介导肝脂肪变性、肝纤维化以及其他代谢紊乱的发生及进展。有研究发现，阻断NF-κB及NLRP3炎性小体表达，可逆转胆碱缺乏症或由高脂饮食诱导的NAFLD小鼠的肝脏炎症和肝脂质沉积^［19］。而在本研究中，2组治疗后的血清NF-κB、NLRP3 mRNA水平较治疗前均降低，且观察组均更低，表明扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗可能通过抑制NF-κB、NLRP3 mRNA的表达，减轻肝脏炎症及损伤，抑制肝纤维化发生，从而有效缓解NAFLD患者的临床症状。

综上所述，扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD的效果显著，可改善患者的肝功能，缓解肝脏炎症，预防肝纤维化发生，其机制可能与下调NF-κB、NLRP3 mRNA的表达有关。但本研究病例样本量偏小，且对患者不良反应及远期疗效的观察不够全面，后续需开展更深入的研究，以验证本研究的结论。

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基金资助

2021年重庆市科卫联合中医药技术创新与应用发展项目(2021ZY3617)