多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效

Efficacy of docetaxel chemotherapy combined with enzalutamide in treating metastatic castration-resistant prostate cancer

摘要

目的 探究多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC）的疗效。 方法 选取80例mCRPC患者作为研究对象，随机分为多西他赛组和联合组，各40例。多西他赛组患者采用多西他赛化疗方案进行治疗，联合组患者采用多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗，比较2组的临床疗效。 结果 联合组的总有效率为75.00%，较多西他赛组的50.00%明显升高（P<0.05）。治疗后，联合组患者的无进展生存期（progression-free survival， PFS）为（12.15±1.42）个月，较多西他赛组的（9.32±0.96）个月明显延长（P<0.05）。治疗后，联合组患者的总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）、睾酮水平均低于多西他赛组，剩余尿量（post-void residual urine volume，PVR）少于多西他赛组（P<0.05），最大尿流率（maximum flow rate， MFR）高于多西他赛组（P<0.05）。治疗后，联合组的卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status， KPS）高于多西他赛组（P<0.05），前列腺治疗与功能评价（Prostate Treatment and Functional Evaluation， FACT-P）生存质量量表评分低于多西他赛组（P<0.05）；治疗期间，联合组3级及以上不良反应发生率与多西他赛组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 对于mCRPC患者，在多西他赛化疗方案的基础上联合恩杂鲁胺治疗可提升疗效，延长患者的生存期。

Abstract

Objective To explore the efficacy of docetaxel chemotherapy combined with enzalutamide in treating metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）. Methods Eighty mCRPC patients were collected and randomly divided into 2 groups. The docetaxel group （n=40） was treated with docetaxel chemotherapy regimen， while the combined group （n=40） was treated with docetaxel chemotherapy regimen combined with enzalutamide. The clinical efficacy of the 2 groups was compared. Results The total effective rate of the combined group was 75.00%， which was obviously higher than that of docetaxel group （50.00%） （P<0.05）. After treatment， the progression free survival （PFS） of the combined group was （12.15±1.42） months， which was obviously longer than the （9.32±0.96） months of the docetaxel group （P<0.05）. After treatment， the total prostate-specific antigen （tPSA） and testosterone levels in the combined group were lower than those in the docetaxel group， and the remaining urine volume （PVR） was lower than that in the docetaxel group （P<0.05）， the maximum urine flow rate （MFR） was higher than that in the docetaxel group （P<0.05）. After treatment， the Karnofsky Performance Status （KPS） score of the combined group was higher than that of docetaxel group （P<0.05）， and the Prostate Treatment and Functional Evaluation （FACT-P） score was lower than that of docetaxel group （P<0.05）. During treatment， there was no significant difference in the incidence of grade 3 and above adverse reactions between the combination group and the docetaxel group （P>0.05）. Conclusion For mCRPC patients， treatment with enzalutamide on the basis of docetaxel chemotherapy regimen can improve efficacy and prolong survival.

Graphical abstract

关键词

转移性去势抵抗性前列腺癌 / 多西他赛 / 恩杂鲁胺

Key words

metastatic castration-resistant prostate cancer / docetaxel / enzalutamide

前列腺癌（prostatic cancer， PCa）是男性较常见的恶性实体肿瘤之一，多数患者确诊时已处于晚期转移阶段^［1］。目前临床针对发展至晚期的PCa患者，内分泌疗法即雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy， ADT）是标准方案，经ADT治疗患者的睾酮水平虽然达到去势条件，但疾病仍然会持续发展为去势抵抗性前列腺癌阶段（castration-resistant prostate cancer， CRPC）^［2-3］，其中出现肿瘤转移的患者为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）^［4］。此类患者由于脏器或骨骼的病灶转移，从而影响生活质量，甚至减少生存时间。多西他赛能够通过破坏肿瘤细胞微管，达到促进肿瘤细胞凋亡的作用，研究发现，单纯采用紫杉醇类化疗药物及二线治疗的总生存期（overall survival， OS）均不满意^［5］。恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，是用于治疗mCRPC的口服药物，其能够通过竞争性的抑制雄激素与受体的结合，抑制PCa细胞的生长^［6］。目前临床中关于多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗mCRPC的研究较少，基于此，本研究探究多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗mCRPC的有效性及安全性。

1 一般资料

样本量估算：根据样本量估算公式n＝π₀（1-π₀）［（μ_α +μ_β ）/δ］²，查找相关文献进行计算，考虑10%的脱落率，则每组需要40例。前瞻性选取2021年3月至2023年3月于我院进行治疗的80例mCRPC患者，采用随机数字表法分为2组，各40例。本研究开展前已获得医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①经病理检查确诊为PCa，且符合mCRPC诊断标准^［7］；②均采用促性腺激素释放激素类似物联合比卡鲁胺行雄激素剥夺治疗6个月后病情仍进展，血清睾酮水平达到趋势水平，每间隔1周检测1次，连续3次前列腺特异性抗原水平均升高，且升高幅度>50%；③预计生存期>3个月；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤2分；⑤已行前列腺癌根治性切除术；⑥对本研究内容知情并签署同意书。

排除标准：①既往有生物疗法、放射同位素治疗或化疗治疗史者；②既往采用多西他赛联合强的松治疗者；③既往有病毒性肝炎或慢性肝脏疾病者；④肾上腺皮质功能或垂体功能减退者；⑤合并血液系统疾病者；⑥合并认知障碍或沟通交流障碍者；⑦相关药物过敏者；⑧合并其他恶性肿瘤者；⑨除骨、淋巴转移外其他部位转移者。

2 方法

2.1 治疗方法

多西他赛组：参照文献中的方法^［8］采用多西他赛联合泼尼松治疗，1个治疗周期为21 d，每周期第一天给予多西他赛静脉滴注，每次75 mg·m^-2，1 h内输注完，泼尼松每次5 mg，每日2次。联合组：在多西他赛组治疗的基础上联合恩杂鲁胺治疗，每次4片，每日1次。2组均治疗4个周期。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

对所有至少治疗4个周期的患者的近期疗效进行评估。完全缓解（complete response，CR）：经检测前列腺特异性抗原（prostate specific antigen， PSA）<4 ng·mL^-1，并保持这一水平超过4周；部分缓解（partial response，PR）：PSA<10 ng·mL^-1，并保持这一水平超过4周；稳定（stable disease，SD）：PSA水平降低，但降低幅度小于50%；疾病进展（progressive disease，PD）：未达到以上3个标准^［8］。有效率＝［（PR例数+CR例数）/总例数］×100%。

2.2.2 生存期

治疗后对患者进行随访，记录2组患者的无进展生存期（progression-free survival， PFS）。

2.2.3 临床指标

于治疗前、治疗4个周期后（治疗后）采用电化学发光法检测患者的血清总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen， tPSA）、睾酮水平，采用DISA2100型四导程尿流动力学检查仪检测尿流动力学水平，检测指标包含最大尿流率（maximum flow rate， MFR）、剩余尿量（post-void residual urine volume， PVR）。

2.2.4 生存质量

于治疗前后，应用卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status，KPS）量表、前列腺治疗与功能评价（Prostate Treatment and Functional Evaluation， FACT-P）生存质量量表^［9］评估患者的生存质量，KPS评分与患者的生活质量呈正相关，FACT-P评分包含39个问题，每个问题0~4分，得分越高表示患者的生存质量越好。

2.2.5 不良反应

治疗期间对2组患者进行密切观察及相关检查，记录不良反应的发生情况，并采用常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events/WHO，CTCAE/WHO）进行分级，统计比较2组3级及以上不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件处理数据。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，行t检验。计数资料用“例（%）”表示，采用χ²检验。检验标准α=0.05。

3 结果

3.1 2组一般资料的比较

治疗前，2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

3.2 2组疗效的比较

联合组的总有效率为75.00%（30/40），较多西他赛组的50.00%（20/40）明显升高（P<0.05）。见表2。

3.3 2组PFS的比较

本研究对患者进行随访，未出现失访病例，利用统计学Kaplan-Meier方法进行生存分析，结果显示，多西他赛组患者的PFS为6.60~12.42个月，平均（9.32±0.96）个月；联合组患者的PFS为9.00~14.70个月，平均（12.15±1.42）个月，组间比较差异有统计学意义（t＝10.442，P<0001）。见图1。

3.4 2组临床指标的比较

治疗后，联合组患者的tPSA、睾酮水平、PVR均低于多西他赛组（P<0.05）；MFR高于多西他赛组（P<0.05）。见表3。

3.5 2组生存质量的比较

治疗后，联合组的KPS评分高于多西他赛组，FACT-P评分低于多西他赛组（P<0.05）。见表4。

3.6 2组不良反应发生情况的比较

2组患者在治疗期间均未出现药物相关严重不良反应而终止用药。其中联合组治疗期间随访发现出现3级以上的不良反应主要有8例贫血，4例血小板减少症，3例血糖升高；多西他赛组10例患者出现疲劳和周围神经病变，5例患者出现恶心，2例患者出现腹泻和中性粒细胞减少。2组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ²＝0.208，P＝0.648）。

4 讨论

PCa在男性恶性肿瘤中的发病率排第2位，死亡率排第5位，是常见的威胁全球男性健康的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一^［10-11］。PCa临床确诊时多处于晚期，起初患者接受内分泌治疗的效果显著，但是在经过雄激素剥夺治疗后患者的睾酮水平虽然达到去势条件，但疾病仍然持续发展为mCRPC（即PSA>2 ng·mL^-1，每间隔1周复查，连续3次较基础值即PSA开始持续回升的最低点或起始点升高>50%；且影像学显示有新发骨、软组织病灶出现），使治疗难度显著增大，患者生活水平降低^［12-13］。mCRPC几乎是所有PCa进展的必经阶段，对于此类患者的治疗，延长其生存期是目前临床医学研究的重点及难点。

临床中目前对于mCRPC患者的治疗，主要以雄激素受体抑制或紫杉醇类化疗为主，如多西他赛、醋酸阿比特龙、卡巴他赛等^［14］。其中多西他赛能有效发挥破坏肿瘤细胞微管的作用，进而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，并起到诱导其凋亡的作用^［15］。但临床发现，其疗效仍未达到理想标准，且有不良反应出现，其中以血液系统不良反应的发生率较高，较为常见的不良反应为骨髓抑制等不良事件^［16］。

恩杂鲁胺是临床上常用的化疗药物，其是一种雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，主要是通过两个途径发挥作用。首先，睾丸酮是一种重要的雄性激素，与AR结合后可以促进PCa的生长和转移，而恩杂鲁胺的结构类似于睾丸酮，其能够结合在睾丸酮受体的结合袋中，竞争性地结合睾丸酮受体，阻断睾丸酮与睾丸酮受体的结合，从而抑制睾丸酮对肿瘤细胞的促生长作用^［17］。其次，恩杂鲁胺还能够干扰AR信号转导通路，当睾丸酮与AR结合后，复合物会进入细胞核，通过与基因表达相关因子交互作用，调控基因的转录，进而影响肿瘤细胞的生长和分化^［18-19］。恩杂鲁胺通过结合AR，阻止睾丸酮-AR复合物进入细胞核，从而抑制AR信号转导通路的活化，减少肿瘤细胞的增殖和转移。此外，恩杂鲁胺还具有促进肿瘤细胞凋亡的作用，其通过抑制肿瘤细胞的AR信号转导通路，降低AR的表达水平，从而促进肿瘤细胞发生凋亡。

本研究结果显示，治疗后联合组的总有效率高于多西他赛组，PFS长于多西他赛组。表明在多西他赛化疗方案的基础上联合恩杂鲁胺治疗mCRPC能够提升疗效，延长患者的PFS。tPSA是由前列腺上皮细胞产生的、具有酶蛋白酶样作用的蛋白质，一般认为其仅存在于前列腺组织内，其可以分解精液中胶状蛋白，对精液起到稀释作用，同时其还是PCa的特异性标志物^［20］。研究发现，PCa的生长与雄激素睾酮密不可分，当睾酮水平越高的时候，PCa的癌细胞生长越快^［21］。同时临床研究结果显示，尽管mCRPC患者血清睾酮水平已经处于去势水平，但肿瘤细胞内AR及由其介导的信号通路依然维持活跃状态，导致雄激素生物合成增加，从而促进PCa细胞的生长与增殖^［22］。本研究结果显示，治疗后联合组患者的睾酮、tPSA水平均低于多西他赛组。表明多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗mCRPC能够有效抑制tPSA及睾酮的产生，促进病情改善。

mCRPC病发后，患者一般会出现尿频、尿急以及排尿困难等一系列前列腺梗阻症状，且合并骨转移者会出现骨痛症状，这一癌性疼痛较为剧烈，缓解难度较高，进而导致患者的机体功能状态较差。本研究结果显示，治疗后联合组患者的PVR低于多西他赛组，MFR、KPS评分均高于多西他赛组，FACT-P评分低于多西他赛组。表明采用多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗mCRPC患者能够改善尿流动力学水平，提高机体功能状态，改善生活质量。究其原因为，恩杂鲁胺是一种AR抑制剂，其能够竞争性地结合睾丸酮受体，阻断睾丸酮与睾丸酮受体的结合，从而抑制睾丸酮对肿瘤细胞的促生长作用，从而有助于促进原发病灶、淋巴结转移灶、骨转移灶的缩小，有效减轻由肿瘤转移及前列腺梗阻引发的疼痛，可显著提升患者的治疗效果，改善患者的尿流动力学指标及生活质量。

不良反应主要用来评价药物效果及安全性。本研究结果显示，联合组患者的不良反应主要表现为贫血、血糖升高、血小板减少症等；而采用多西他赛化疗方案干预的患者不良反应则主要为肠胃道反应、疲劳及周围神经病变等。2组患者均未发生严重不良反应，也未停药，且3级及以上不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明在多西他赛化疗方案的基础上联合恩杂鲁胺对mCRPC患者进行治疗具有较好的安全性。究其原因为，恩杂鲁胺的作用机制与多西他赛化疗方案不同，其不良反应较少，稳定性高，尽管联合应用恩杂鲁胺，但其安全性仍较好，不会明显增加不良反应的发生。但本研究也存在一定不足，由于研究纳入样本量少，且研究时间较短，故研究结果可能存在一定偏差。因此，为了进一步探究多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺用于mCRPC治疗中的临床价值，后续还需进一步加大样本量，延长研究时间，并纳入更多的观察指标，综合分析采取不同用药方案对患者的治疗效果及安全性。

综上所述，对于mCRPC患者，予以多西他赛化疗方案联合恩杂鲁胺治疗的效果较为显著，能够有效降低tPSA水平，并延长患者的PFS，同时也有助于促进原发灶、骨转移灶的缩小，缓解临床症状，值得临床推广和应用。

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基金资助

西安医学院附属宝鸡医院院级科研项目(XYFBZF-202301)