桂枝茯苓胶囊联合TP方案对晚期宫颈癌患者疗效及免疫功能的影响

Efficacy and immune function of Guizhifuling Capsules combined with TP regimen in patients with advanced cervical cancer

摘要

目的 探讨桂枝茯苓胶囊联合TP方案（紫杉醇175 mg·m^-2，第1天静脉滴注，3 h完毕；顺铂75 mg·m^-2，第1~3天，静脉滴注，3周为1个化疗周期，共治疗3个周期）对晚期宫颈癌患者的疗效及免疫功能的影响。 方法 选取2022年3月至2023年10月于唐山市妇幼保健院接受治疗的晚期宫颈鳞癌患者120例作为研究对象，采用随机数字表法按1∶1的比例分为观察组和对照组，每组60例。对照组应用TP方案化疗，观察组在对照组治疗的基础上应用桂枝茯苓胶囊。对比2组的疗效，免疫功能，肿瘤标志物，miR-155、miR-24水平。 结果 观察组的疗效优于对照组（P<0.05）。观察组治疗后的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgM、CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均高于对照组（P<0.05）。观察组治疗后的糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）724、CA125、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平均低于对照组（P<0.05）。观察组治疗后的miR-155水平低于对照组（P<0.05），miR-24水平高于对照组（P<0.05）。观察组的不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。 结论 桂枝茯苓胶囊联合TP化疗方案能够显著提高晚期宫颈鳞癌患者的疗效，增强免疫功能，降低肿瘤标志物水平，降低miR-155的表达，提高miR-24的表达，减轻不良反应，具有较高的临床应用价值。

Abstract

Objective To explore the effect of Guizhifuling Capsules combined with TP regimen （Paclitaxel 175 mg·m^-²， administered by intravenous infusion on Day 1， with the infusion completed within 3 hours； Cisplatin 75 mg·m^-²， administered by intravenous infusion on Days 1 to 3. One chemotherapy cycle lasts for 3 weeks， and a total of 3 cycles of treatment） on the curative effect and immune function in patients with advanced cervical cancer. Methods A total of 120 patients with advanced squamous cell cervix carcinoma treated in Tangshan Maternal and Child Health Hospital from March 2022 to October 2023 were selected and divided into an observation group and a control group in a 1∶1 ratio by using the random number table method， with 60 cases in each group. The control group received chemotherapy with TP regimen， while the observation group received Guizhifuling Capsules on the basis of the control group. The curative effect， immune function， tumor markers， and the levels of miR-155 and miR-24 were compared between the 2 groups. Results There was a notable increase in both the total effective rate and disease control rate in the observation group compared with the control group （P<0.05）. Following the treatment， the observation group exhibited higher levels of immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin M （IgM）， CD3⁺， CD4⁺， and CD4⁺/CD8⁺ in comparison with the control group （P<0.05）. Following treatment， the observation group exhibited significantly reduced levels of carbohydrate antigen 724 （CA724）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， and squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag） compared with the control group （P<0.05）. The miR-155 level in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， and the miR-24 level was higher than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Guizhifuling Capsules combined with TP chemotherapy can significantly improve the clinical efficacy， enhance immune function， reduce the level of tumor markers， reduce the expression of miR-155， improve the expression of miR-24， and alleviate adverse reactions， which has high clinical application value.

关键词

桂枝茯苓胶囊 / TP方案 / 晚期宫颈鳞癌 / miR-155 / miR-24

Key words

Guizhifuling Capsules / TP regimen / advanced cervical cancer / miR-155 / miR-24

宫颈鳞癌是全世界发病率较高的妇科恶性肿瘤之一，发病年龄也呈逐年下降趋势，目前手术和放疗是常用的两种治疗方法^［1］。但是由于宫颈鳞癌早期症状不明显，不少患者在就诊时已是晚期，单纯予以手术治疗，其长期生存率只有40%左右^［2］。另外，晚期宫颈癌肿瘤体积增大，常伴随腹腔淋巴结转移，放疗效果欠佳，且放疗会损伤机体的卵巢生理功能^［3］。化疗对于晚期宫颈癌是一种有效的治疗手段。TP方案是目前治疗宫颈鳞癌常用的化疗方法，其中，紫杉醇能加速微管形成，抑制肿瘤细胞增生，顺铂能阻断肿瘤细胞的DNA合成^［4］。但是TP方案会导致较大的毒性和不良反应，并且化疗也会杀灭部分正常细胞，从而影响疗效，并导致患者自身免疫功能下降^［5］。因此，如何能够在TP方案化疗的基础上进一步增强疗效，降低毒性和不良反应，提高免疫功能，延长生存期，是目前急需解决的问题。桂枝茯苓胶囊是一种以桂枝、茯苓为主要成分的中成药，在女性生殖系统疾病中具有较好的疗效^［6］。本研究研究桂枝茯苓胶囊联合TP方案在晚期宫颈鳞癌患者治疗中的疗效和预后。

1 一般资料

样本量估算：本研究将总有效率作为主要结局指标，根据前期预试验结果，设双侧α=0.05，把握度β为80%，2组样本量比值1∶1，根据两样本率比较的样本量计算公式n=2［p_A（1-p_A）κ+p_B（1-p_B）］［（Z₁-α/2+Z₁-β）/（p_A-p_B）］²，计算得出样本量每组54例，共计108例，考虑到10%脱落率，则每组至少60例，2组共计120例。

选取2022年3月至2023年10月于唐山市妇幼保健院治疗的晚期宫颈鳞癌患者120例，采用随机数字表法，按1∶1比例分配至观察组和对照组，各60例。2组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①经细胞学或病理学证实为宫颈鳞癌；②年龄>18岁；③卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Score， KPS）评分≥60分；④预计生存时间≥6个月；⑤签署知情同意书。

排除标准：①合并阴道癌、子宫内膜癌、子宫体癌、卵巢癌等女性生殖系统肿瘤；②合并系统性红斑狼疮、强制性脊柱炎、类风湿关节炎等免疫系统疾病；③凝血功能异常；④近2个月内使用过抗肿瘤药物；⑤不能配合研究。

2 方法

2.1 治疗方法

因纳入研究的患者均存在放射治疗禁忌证或不能耐受放疗，故2组患者西医治疗未使用放化疗联合，而仅使用化疗。对照组采用TP方案：紫杉醇（贵州汉方制药有限公司，规格为5 mL∶30 mg）175 mg·m^-2，第1天静脉滴注，3 h滴注完毕；顺铂（德州得药制药有限公司，规格为10 mg）75 mg·m^-2，第1~3天，静脉滴注，3周为1个化疗周期，共治疗3个周期。观察组在对照组治疗的基础上加用桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司，规格为0.31 g），口服，每次0.93 g，每日3次，经期停用，共治疗3个周期。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效评价

完全缓解（complete remission，CR）：影像学显示无肿瘤病灶，且持续超过28 d。部分缓解（partial remission，PR）：病灶长径之和减少≥30%，并且维持时间>28 d。疾病进展（progressive disease， PD）：病灶长径之和增加≥20%，或出现新病灶。疾病稳定（stable disease，SD）：位于PR与SD之间。总有效率=［（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数］×100%。疾病控制率=［（完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数）/总例数］×100%。

2.2.2 免疫功能指标

采集患者空腹静脉血5 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，采用免疫比浊法检测免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）A、IgG水平。采集患者空腹肘静脉血5 mL，采用FACB Calibu型流式细胞仪（BD公司）检测CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺，以上指标均为取样后统一检测。

2.2.3 肿瘤标志物水平

分别于治疗前后，采集患者空腹肘静脉血5 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，用酶联免疫吸附试验测量糖类抗原（carbohydrate antigen， CA）724、CA125、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen， SCC-Ag）水平，以上指标均为取样后统一检测。

2.2.4 miR-155、miR-24水平

采集患者空腹肘静脉血5 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，用反转录-聚合酶链式反应测量miR-155、miR-24水平，提取miRNA，试剂盒购自上海之江生物科技股份有限公司，检测仪器购自美国Applied Biosystems公司，计算相对表达量，以上指标均为取样后统一检测。

2.2.5 不良反应

记录患者不良反应的发生情况，包括直肠刺激反应、膀胱刺激征、胃肠道反应、骨髓抑制。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，采用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，符合正态分布则进一步检验方差齐性。如果方差齐，采用t检验。计数资料用“例（%）”表示，采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组疗效的比较

观察组的总有效率、疾病控制率均高于对照组（P<0.01）。见表2。

3.2 2组免疫功能的比较

治疗前，2组免疫功能指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的IgA、IgM、CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于治疗前（P<0.05），且观察组治疗后的IgA、IgM、CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组肿瘤标志物的比较

治疗前，2组各肿瘤标志物比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CA724、CA125、CEA、SCC-Ag水平较治疗前均降低（P<0.05），且观察组治疗后的CA724、CA125、CEA、SCC-Ag水平均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组miR-155和miR-24的比较

治疗前，2组的miR-155、miR-24比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的miR-155水平较治疗前均降低（P<0.05），miR-24水平较治疗前均升高（P<0.05）。观察组治疗后的miR-155水平低于对照组（P<0.05），miR-24水平高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应的比较

观察组的各项不良反应发生率均低于对照组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

宫颈鳞癌是妇科较为常见的恶性肿瘤，近年来，该病的发病率呈逐年升高的趋势，且其发病年龄趋于年轻化，宫颈鳞癌早期症状不明显，确诊时通常已是晚期^［7］。TP化疗方案作为针对晚期宫颈鳞癌的主要治疗方案，其中紫杉醇属于天然植物类抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤作用，可作用于细胞微管系统，促进微管蛋白聚集，阻止微管有丝分裂，抑制肿瘤细胞分裂、增殖，并促进肿瘤细胞凋亡；顺铂是治疗宫颈癌较有效的化疗药物，作为细胞周期非特异性药物，可对肿瘤细胞DNA复制产生抑制作用，发挥抗肿瘤作用^［8］。但是在对患者实施TP方案化疗时，具有一定的缺点，其中紫杉醇的水溶性降低，部分患者在接受紫杉醇治疗时容易出现过敏反应及神经毒性，顺铂肾毒性及胃肠道不良反应较严重，化疗所产生的不良反应对化疗后的恢复造成负面影响^［9］。因此，需要给予患者合理的药物治疗，以减少不良反应的发生。

中医认为宫颈癌由肾虚血瘀所致，肾经亏虚、气滞血瘀、阻塞胞宫脉络、停滞日久、不通则痛，正如《素问·上古天真论》所指：肾者主水，藏于脏腑之精。血瘀是宫颈癌的核心病理基础，病变常与肝、脾、肾密切相关，一些活血化瘀的中药具有抗血栓形成、抗炎镇痛和调节免疫功能等作用，从而起到防治子宫内膜异位症复发的作用。因此，治疗应以活血化瘀、益肾气为主。《金匮要略方义》中记载，桂枝茯苓汤具有祛病散瘀的作用。

桂枝茯苓胶囊是基于中医张仲景所著的《金匮要略》而研制的中成药，主要由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍及桃仁组成，桂枝具有温经散寒、通利血脉的功效；茯苓健脾宁心、利水渗湿；桃仁苦泄破瘀，丹皮活血化瘀、清热凉血；白芍清热凉血、祛瘀止痛，全方具有活血化瘀、缓消癥块、散瘀止痛等功效^［10］。药理研究发现，桂枝所含的挥发油可扩张血管、减弱子宫平滑肌收缩；桂皮醛单体具有抗血小板凝集、抗凝血酶、抗炎、镇痛等药理作用。芍药所含的芍药苷具有明显的镇痛作用，其机制与调控相关受体、通路，减少前列腺素合成有关。桃仁提取物可促进子宫收缩，具有抗凝、抗栓、改善血流变等药理作用。丹皮所含的丹皮酚具有抗菌、抗炎、抗过敏及免疫调节作用，并能抑制血小板聚集、改善血液流变学^［11］。本研究结果表明，观察组的总有效率、疾病控制率均高于对照组，观察组治疗后的IgA、IgM、CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于对照组，表明桂枝茯苓胶囊联合TP化疗方案能显著提高疗效，增强免疫功能，其原因可能是茯苓所含的茯苓多糖可调节机体免疫功能，抑制过度的免疫炎性损伤。

CA724是一种糖蛋白，由CC49和B72两种单克隆抗体通过特异性结合识别并定义，正常生理状态下机体多不表达该分子^［12］。CA125是一种高分子的黏蛋白，主要存在于癌变的宫颈上皮细胞膜内，SCC-Ag主要存在于宫颈的鳞状肿瘤细胞的胞质中，二者都是宫颈癌重要的肿瘤标志物^［13］。CEA是一种酸性糖蛋白，主要定位于肿瘤细胞内，是包括晚期宫颈癌在内的多种恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌等）的重要肿瘤标志物^［14］。晚期宫颈癌患者的CA724、CA125、SCC-Ag和CEA通常会显著升高，提示肿瘤发生了增殖和转移。本研究结果表明，观察组治疗后的CA724、CA125、CEA、SCC-Ag水平均低于对照组，表明桂枝茯苓胶囊联合TP方案能明显降低肿瘤标志物水平。

miR-155是一种典型的具有多种功能的miRNA，能引起机体的免疫和炎症反应，导致抗癌机制紊乱，从而促使恶性肿瘤的发生、发展，是宫颈癌的潜在生物标志物。miR-24能抑制人脐静脉内皮细胞增殖，也能抑制宫颈癌细胞生长，是一种潜在的抑癌基因^［15］。张贤雨等^［16］研究发现，针对宫颈癌进行同步放化疗治疗后miR-155和miR-24水平均明显降低。本研究结果表明，观察组治疗后的miR-155和miR-24水平较对照组明显下降，表明桂枝茯苓胶囊抗肿瘤的机制可能涉及miR-155和miR-24相关的非编码RNA途径，这表明桂枝茯苓胶囊不仅可以抑制肿瘤相关基因的mRNA转录及下游蛋白表达途径，也可通过非编码RNA途径抗肿瘤，证明了其抗肿瘤机制的多样性，为桂枝茯苓胶囊的进一步研究提供了思路。

张利玲等^［17］采用扶正固本汤治疗晚期宫颈癌，结果显示，其能明显改善免疫功能，降低CA125、SCC-Ag水平，与本研究的结果一致。

综上所述，桂枝茯苓胶囊联合TP方案能显著提高宫颈癌患者的疗效，增强免疫功能，降低肿瘤标志物的水平，减少miR-155的表达，提高miR-24的表达，减轻化疗不良反应，值得临床推广和应用。但本研究也存在不足之处，仅纳入晚期患者，治疗时间较短，未来将纳入更多病例，并观察患者的远期疗效及生存情况。

参考文献

[1] YADAV J， KAUSHIK S， KUMARI N.Factors influencing cervical cancer screening among reproductive age group women in India：A multilevel analysis of nationwide survey 2019—2021［J］. Glob Transitions，2024，6：19-27．

[2] ROCHA MARTINS P， LUCIANO PEREIRA MORAIS K， DE LIMA GALDINO N A，et al. Linking tumor immune infiltrate and systemic immune mediators to treatment response and prognosis in advanced cervical cancer［J］. Sci Rep，2023，13（1）：22634．

[3] VALI M， MALEKI Z， NIKBAKHT H A，et al ．Survival rate of cervical cancer in Asian countries：A systematic review and Meta-analysis［J］.BMC Womens Health，2023，23（1）：671．

[4] 薛丹，崔灵芝，王建国.贝伐珠单抗靶向治疗联合TP方案治疗中晚期宫颈癌的效果及对Th1/Th2细胞表达的影响［J］.中国妇幼保健，2023，38（22）：4344-4347．

[5] XUE Dan， CUI Lingzhi， WANG Jianguo.The efficacy of bevacizumab targeted therapy combined with TP regimen in the treatment of advanced cervical cancer and its impact on Th1/Th2 cell expression［J］.Maternal and Child Health Care of China，2023，38（22）：4344-4347．

[6] 林布雷，柯瑞全.调强适形放疗联合TP方案化疗治疗中晚期宫颈癌的临床观察［J］.黑龙江医药，2023，36（5）：1115-1118．

[7] LIN Bulei， KE Ruiquan.Clinical observation of intensity-modulated conformal radiotherapy combined with TP regimen chemotherapy in the treatment of advanced cervical cancer［J］. Heilongjiang Medicine Journal，2023，36（5）：1115-1118．

[8] 郭春珍.桂枝茯苓胶囊配合孕三烯酮治疗对卵巢子宫内膜异位囊肿患者疗效及性激素水平的影响［J］.医疗装备，2021，34（15）：110-112．

[9] GUO Chunzhen.The effect of Guizhifuling Capsule combined with gestrinone on curative efficacy and sex hormone levels in patients with ovarian endometriotic cysts［J］. Medical Equipment，2021，34（15）：110-112．

[10] 贾海生，宁艳娇，董君伟，等.高强度聚焦超声联合TP方案治疗宫颈癌晚期临床观察及对免疫系统激活效应研究［J］.安徽医药，2023，27（7）：1363-1367．

[11] JIA Haisheng， NING Yanjiao， DONG Junwei，et al ．Clinical observation of high-intensity focused ultrasound combined with TP protocol in the treatment of advanced cervical cancer and study of the effect on immune system activation［J］. Anhui Medical and Pharmaceutical Journal，2023，27（7）：1363-1367．

[12] 陈志芳，宋玉霞.重组人血管内皮抑制素与TP方案联合调强放疗治疗Ⅱb~Ⅳ期宫颈癌临床研究［J］.江西医药，2022，57（7）：782-783，816．

[13] CHEN Zhifang， SONG Yuxia.Clinical study on recombinant human endostatin combined with TP regimen and intensity-modulated radiotherapy in the treatment of cervical cancer at stages Ⅱb-Ⅳ［J］.Jiangxi Medical Journal，2022，57（7）：782-783，816．

[14] 路宝英，魏雪洋.紫杉醇脂质体联合顺铂新辅助化疗及放疗治疗宫颈癌患者的疗效和安全性分析［J］.中国妇幼保健，2022，37（22）：4175-4178．

[15] LU Baoying， WEI Xueyang.Analysis of efficacy and safety of paclitaxel liposome combined with cisplatin neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy in the treatment of cervical cancer patients［J］.Maternal and Child Health Care of China，2022，37（22）：4175-4178．

[16] 沈招娣.桂枝茯苓胶囊联合保妇康栓治疗细菌性阴道炎并盆腔炎的疗效及对炎性反应和睡眠质量的影响［J］.临床合理用药，2023，16（30）：121-124．

[17] SHEN Zhaodi.The efficacy of Guizhifuling Capsule combined with Baofukang Suppository in the treatment of bacterial vaginitis complicated with pelvic inflammatory disease and its effects on inflammatory response and sleep quality［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2023，16（30）：121-124．

[18] 刘钦文，王璇，王丽先，等.桂枝茯苓胶囊辅助治疗子宫内膜异位症对血小板及血管生成的影响［J］.中国计划生育学杂志，2023，31（10）：2307-2310，2316．

[19] LIU Qinwen， WANG Xuan， WANG Lixian，et al ．Influence of Guizhi Fuling capsule for treating patients with endometriosis on their platelet activation and angiogenesis［J］.Chinese Journal of Family Planning，2023，31（10）：2307-2310，2316．

[20] 董赞妙.SCAG、CA125、β-HCG、CA199联合检测在宫颈癌的诊断中的应用价值［J］.中国性科学，2018，27（11）：49-52．

[21] DONG Zanmiao.Application value of SCAG，CA125，β-HCG and CA199 joint detection in the diagnosis of cervical cancer［J］. Chinese Journal of Human Sexuality，2018，27（11）：49-52．

[22] 连晓青.SCC-Ag与CA125单独及联合检测对子宫颈癌诊断价值的分析［J］.福建医药杂志，2023，45（5）：69-71．

[23] LIAN Xiaoqing.Analysis of the diagnostic value of SCC-Ag and CA125 detection alone and in combination for cervical cancer［J］. Fujian Medical Journal，2023，45（5）：69-71．

[24] 伊丽达娜·米吉提，方芳，梁凌云，等.阴道镜宫颈活检联合CEA、CA125、CA19-9检测对宫颈癌诊断的效果［J］．河北医药，2022，44（23）：3639-3641．

[25] Mijiti Eliidana， FANG Fang， LIANG Lingyun，et al ．Diagnostic value of colposcopically directed biopsy combined with serum CEA，CA125，CA19-9 detection for early cervical cancer［J］. Hebei Medical Journal，2022，44（23）：3639-3641．

[26] 李彩云，毛静月，张峥程，等.宫颈癌患者血清miR-24和miR-155表达水平及临床意义［J］.中国妇幼保健，2019，34（8）：1864-1866．

[27] LI Caiyun， MAO Jingyue， ZHANG Zhengcheng，et al ．Expression levels of serum miR-24 and miR-155 in patients with cervical cancer and their clinical significance［J］.Maternal and Child Health Care of China，2019，34（8）：1864-1866．

[28] 张贤雨，马欢，席强，等.局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后应用TP方案巩固化疗效果及血清miR-155、miR-24水平变化［J］.山东医药，2020，60（29）：43-45．

[29] ZHANG Xianyu， MA Huan， XI Qiang，et al. Efficacy of TP regimen as consolidation chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer after concurrent chemoradiotherapy and changes in serum miR-155 and miR-24 levels［J］.Shandong Medical Journal，2020，60（29）：43-45．

[30] 张利玲，王艳，罗利花，等.扶正固本汤辅助治疗晚期宫颈癌疗效及对免疫功能的影响［J］.现代中西医结合杂志，2024，33（13）：1849-1853．

[31] ZHANG Liling， WANG Yan， LUO Lihua，et al.The efficacy of Fuzhengguben Decoction as adjuvant therapy for advanced cervical cancer and its impact on immune function［J］.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，2024，33（13）：1849-1853．