补血益母丸防治米非司酮配伍米索前列醇终止早孕致流产不全的效果

Efficacy of Buxue Yimu Pills in preventing and treating incomplete miscarriage caused by the combination of mifepristone and misoprostol in terminating early pregnancy

摘要

目的 探究补血益母丸防治米非司酮配伍米索前列醇终止早孕致流产不全的效果，以及对早孕女性血液流变学和血清血管生成相关因子、β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin， β-hCG）水平的影响。 方法 该研究为随机、单盲、对照的临床试验。前瞻性选择2022年1月—2022年12月收治的104例拟行药物流产的早孕女性作为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。对照组采用米非司酮配伍米索前列醇进行药物流产；观察组在对照组药物使用的基础上于药物流产当天开始服用补血益母丸治疗，连续服用7 d。用药开始后第14 天评价2组的临床疗效。观察用药后受试者阴道出血情况。用药后对研究对象定期随访至月经恢复正常。比较2组的阴道出血时间和月经复潮时间。治疗前和治疗7 d后检测患者的血液流变学指标，并测定血清血管生成相关因子［血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、血管生成素（angiopoietin，Ang）-1、Ang-2］及β-hCG水平。统计2组用药期间不良反应的发生情况。 结果 观察组的完全流产率为98.08%（51/52），与对照组［86.54%（45/52）］相比显著升高（P<0.05）；观察组的清宫率为1.92%（1/52），与对照组［13.46%（7/52）］相比显著降低（P<0.05）。观察组的阴道出血时间和月经复潮时间均显著短于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组的全血高切（200 s^-1）黏度、全血低切（5 s^-1）黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数均较治疗前显著降低（P<0.05）；对照组治疗前后以上指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血清VEGF、Ang-1、Ang-2、β-hCG水平均较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组的变化均更为显著（P<0.05）。观察组腹痛、恶心、腹泻的发生率（48.08%、11.54%、11.54%）均显著低于对照组（78.85%、26.92%、28.85%）， P<0.05。 结论 补血益母丸能有效维持早孕女性药物流产后血液流变学稳定，降低血清血管生成相关因子、β-hCG水平，减少不全流产等情况的发生。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy of Buxue Yimu Pills in preventing and treating incomplete miscarriage caused by the combination of mifepristone and misoprostol in terminating early pregnancy， as well as its influence on hemorheology and serum angiogenesis-related factors， β-human chorionic gonadotropin （β-hCG） levels in early pregnant women. Methods This study is a randomized， single-blind， controlled clinical trial. A total of 104 early pregnant women who were scheduled for medical abortion and admitted to our hospital from January 2022 to December 2022 were prospectively selected as the research subjects. They were divided into a control group and an observation group according to the random number table method， with 52 cases in each group. The control group underwent medical abortion using mifepristone combined with misoprostol. The observation group began to take Buxue Yimu Pills on the day of medical abortion on the basis of the drug use in the control group， and continued to take them for 7 days. The clinical efficacy of the 2 groups was evaluated on the 14th day after the start of medication. The vaginal bleeding condition of the subjects after medication was observed. The research subjects were followed up regularly after medication until after the onset of menstruation. The vaginal bleeding time and the time of menstrual resumption were compared between the 2 groups. The hemorheological indicators of the patients were detected before treatment and 7 days after treatment， and the serum angiogenesis-related factors ［vascular endothelial growth factor （VEGF）， angiopoietin （Ang）-1， and Ang-2］ and β-hCG were determined. The occurrence of adverse reactions during the medication period in the 2 groups was statistically analyzed. Results The complete abortion rate of the observation group was 98.08% （51/52）， which was significantly higher than that of the control group ［86.54% （45/52）］ （P<0.05）； The uterine curettage rate in the observation group was 1.92% （1/52）， which was significantly lower than that in the control group ［13.46% （7/52）］ （P<0.05）. The vaginal bleeding time and the time of menstrual resumption in the observation group were significantly shorter than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the viscosity of whole blood at high cut （200 s^-1）， viscosity of whole blood at low cut （5 s^-1）， plasma viscosity and red blood cell aggregation index in the observation group were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the above indicators before and after treatment in the control group （P>0.05）. After treatment， the levels of serum VEGF， Ang-1， Ang-2 and β-hCG in both groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）， and the difference was more significant in the observation group （P<0.05）. The incidences of abdominal pain， nausea and diarrhea in the observation group （48.08%， 11.54%， 11.54%） were significantly lower than those in the control group （78.85%， 26.92%， 28.85%， P<0.05）. Conclusion Buxue Yimu Pills can effectively maintain the stability of hemorheology in early pregnant women after medical abortion， reduce the levels of serum angiogenesis-related factors and β-hCG， and decrease the occurrence of incomplete abortion and other conditions.

关键词

补血益母丸 / 药物流产 / 血液流变学 / 血管生成相关因子 / β-人绒毛膜促性腺激素

Key words

Buxue Yimu Pills / medical abortion / hemorheology / angiogenesis-related factors / β-human chorionic gonadotropin

人工流产是终止非意愿妊娠的有效手段，包括手术和药物流产两种方式，其中药物流产具有无侵入性、痛苦小、方便快捷等优势，可避免手术操作可能引起的子宫穿孔、人工流产综合征、盆腔炎性疾病等各种并发症^［1］。药物流产目前较常用的方案是米非司酮联合米索前列醇，其中米非司酮是通过与蜕膜的孕酮受体竞争性结合阻断孕酮活性进而起到终止妊娠的作用^［2］。米索前列醇可通过与前列腺素受体结合促进宫缩，进而促进宫腔残留物的排出^［3］。以上两药联合使用尽管能起到协同作用，但仍有少数药物流产患者可因宫内妊娠物残留而致不全流产，表现为阴道异常出血、腹部疼痛、胃肠道反应等，严重时甚至会引发习惯性流产、继发性不孕、盆腔感染、过敏性休克等严重并发症^［4］。根据药物流产的症状表现，可将其归于中医“堕胎”“恶露不绝”等范畴，中医认为其发生主要与气虚不能统血，血气运行不畅，瘀血内阻，冲任失司等有关。因此，在行常规药物流产的同时，辅助给予具有益气补血、活血化瘀、调理冲任类中医药治疗有助于减少早孕药物流产不全的发生，促进月经周期的恢复^［5］。补血益母丸是一种中药复方制剂，主要由益母草、当归、黄芪、阿胶、陈皮组成，全方具有补血益气、祛瘀生新等功效。目前已有报道将其应用于药物流产后阴道不规则出血以及药物流产后恶露不绝的治疗中，并被证实其是有效的^［6］。但关于补血益母丸对米非司酮配伍米索前列醇终止早孕致流产不全的防治效果尚未见有报道，基于药物流产不全的病因病机和补血益母丸的功效，将补血益母丸用于早孕女性药物流产后可能具有较好的疗效。为了进一步提高早孕药物流产的有效率，预防不全流产的发生，本研究在米非司酮配伍米索前列醇基础上联合补血益母丸治疗，观察其疗效。

1 一般资料

本研究为随机、单盲、对照的临床试验。研究对象为2022年1月—2022年12月拟在我院进行药物流产的104例早孕女性，按随机数字表法分为观察组和对照组，各52例。观察组：年龄为18~35岁，平均（24.38±4.53）岁；体质量指数（body mass index，BMI）为18.3~25.8 kg·m^-2，平均BMI为（22.82±2.06） kg·m^-2；停经时间为35~49 d，平均（42.25±4.57） d；入组前的3次平均月经周期为28~32 d，平均（29.82±1.13） d；孕次1~3次，平均（1.78±0.46） 次；产次为0~3次，平均（0.87±0.25） 次。对照组：年龄为19~35岁，平均（25.17±4.24） 岁；BMI为 18.5~26.3 kg·m^-2，平均（23.14±2.29） kg·m^-2；停经时间为37~48 d，平均（43.17±4.12） d；入组前的3次平均月经周期为28~32 d，平均（30.14±1.02） d；孕次为1~3次，平均（1.64±0.42） 次；产次为0~3次，平均（0.80±0.22） 次。2组年龄、BMI、停经时间等基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①自愿要求进行药物流产；②经妇科检查及超声检查等证实为正常宫内妊娠；③入组时存在气血两虚兼血瘀表现，如面色苍白或晦暗，神疲乏力，少气懒言，胸胁胀痛，舌淡暗有瘀斑，苔薄白，脉弦细或沉涩；④年龄为18~35岁；⑤停经时间≤49 d；⑥生命体征平稳；⑦对本研究目的和内容知情，并签署知情同意书；⑧既往对补血益母丸中任意药物成分无过敏史。

排除标准：①合并青光眼、癫痫、哮喘、血管栓塞性疾病等米非司酮或米索前列醇禁忌证者；②带器妊娠者；③伴生殖系统感染者；④过敏体质者；⑤存在异位妊娠、妊娠剧吐等妊娠并发症者；⑥合并严重心、肺、肝、肾功能障碍者；⑦存在血友病、血小板减少症等凝血功能障碍者；⑧伴有精神障碍，不能配合试验者；⑨合并子宫畸形等生殖器官畸形者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予米非司酮片（北京华润紫竹药业有限公司，规格为25 mg·片^-1）配伍米索前列醇片（北京华润紫竹药业有限公司，规格为0.2 mg·片^-1）治疗，于第1~2 天清晨空腹口服米非司酮50 mg，当天12 h后晚间再空腹口服米非司酮25 mg；于第3 天清晨空腹口服米索前列醇0.6 mg，卧床休息1~2 h，留院观察8 h。观察组在对照组治疗的基础上，于药物流产当天开始口服补血益母丸（株洲千金药业股份有限公司，规格为12 g·袋^-1），每次1袋，每日2次，连续服用7 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

观察用药后受试者的阴道出血情况。用药后对研究对象定期随访至月经恢复正常，记录并比较2组的阴道出血时间和月经复潮时间。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 血液流变学指标

治疗前和治疗7 d后，使用SA-9800型血流变测试仪分析患者的血液流变学状态，主要观察全血高切（200 s^-1）黏度（high shear blood viscosity，HBV）、全血低切（5 s^-1）黏度（low shear blood viscosity，LBV）、血浆黏度（plasma viscosity，PV）、红细胞聚集指数（erythrocyte aggregation index， EAI）的变化。

2.2.2.2 血清血管生成相关因子及其他指标

治疗前和治疗7 d后，抽取患者6 mL空腹静脉血，室温静置30 min，以3 000 r·min^-1离心15 min，离心半径为13.5 cm，分离血清，分装后于-80 ℃冻存备用。使用ELx800型酶标仪，以酶联免疫吸附试验（试剂盒均购自上海雅吉生物科技有限公司）检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素（angiopoietin， Ang）-1、Ang-2水平，选用DR-CL2000型化学发光免疫分析仪及配套试剂（化学发光法）测定血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）水平；操作均按说明书进行。

2.2.3 安全性指标

观察并记录患者用药期间不良反应的发生情况，包括腹痛、恶心、头晕、皮肤瘙痒等。

2.3 疗效判定标准

参照《中华妇产科学》^［7］拟定疗效判定标准。观察用药后孕囊排出和阴道出血情况，并于用药开始后第14 天对受试患者行盆腔B超检查，以观察其宫腔内的情况。用药开始后第14天评价2组的疗效。完全流产：孕囊完整排出，子宫超声复查显示宫腔内无残留物，阴道出血少，尿妊娠试验阴性；不完全流产：孕囊排出不完整，子宫超声复查显示宫腔内有部分妊娠组织残留，伴阴道持续出血；流产失败：无孕囊排出，子宫超声复查显示孕囊仍在宫腔内、无缩小或增大。

2.4 统计学方法

运用SPSS 23.0统计软件包处理数据。使用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，呈正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，组内治疗前后以及2组间的两两比较分别采用配对样本与独立样本t检验。计数资料采用“例（%）”表示，采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组流产效果的比较

观察组的完全流产率为98.08%（51/52），与对照组［86.54%（45/52）］比较显著升高（P<0.05）；观察组的清宫率为1.92%（1/52），与对照组［13.46%（7/52）］比较显著降低（P<0.05）。见表1。

3.2 2组阴道出血时间和月经复潮时间的比较

观察组的阴道出血时间和月经复潮时间均显著短于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 2组血液流变学指标的比较

治疗后，观察组的HBV、LBV、PV、EAI均较治疗前显著降低（P<0.05）；对照组以上指标治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.4 2组血清血管生成相关因子水平的比较

治疗后，2组的血清VEGF、Ang-1、Ang-2水平均较治疗前显著降低（P<0.05），且观察组的降低均更显著（P<0.05）。见表4。

3.5 2组血清β-hCG水平的比较

治疗前，观察组和对照组血清β-hCG水平分别为（33 862.14±3 645.07）、（33 350.69±3 370.16）mIU·mL^-1；治疗后分别为（345.87±34.22）、（412.45±38.14） mIU·mL^-1。治疗后，观察组和对照组血清β-hCG水平均较同组治疗前显著降低（t=66.303、70.473，P<0.05）；治疗后，观察组血清β-hCG水平显著低于对照组（t=9.370，P<0.05）。

3.6 2组不良反应的比较

观察组腹痛、恶心、腹泻的发生率分别为48.08%、11.54%、11.54%，均显著低于对照组（78.85%、26.92%、28.85%）， P<0.05。2组其余各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

研究发现^［8］，育龄期妇女不管采取何种避孕方式都有可能出现意外妊娠，因此终止妊娠方式及时间的选择至关重要。早孕是受精卵发育成胚胎及胎儿的重要阶段，通常认为人工流产不应超过该时间段，且最好在妊娠49 d内进行，该妊娠阶段胚胎或胎儿体积较小，采用人工流产能有效终止妊娠。2020年美国妇产科医师学会发布的《妊娠70天内药物流产》^［9］指南中指出，药物流产的失败率，尤其是继续妊娠率，会随着孕周接近10周而增加。药物流产是目前较常使用的人工流产方式，通过服用流产药物可使蜕膜发生变性坏死，使宫颈软化、子宫收缩，进而将胚胎排出体外。米非司酮属于新型抗孕激素，可通过与糖皮质激素受体和孕酮受体结合发挥抗孕酮作用，从而抑制蜕膜发育，使胚囊从蜕膜剥离^［10］。米索前列醇属于前列腺素类似物，具有强烈的促进子宫收缩的作用，可有效松弛肌肉，软化子宫，增强子宫张力与子宫腔压力^［11］。米非司酮和米索前列醇联合使用可起到协同作用，用药方案一般是第1~2天使用米非司酮，目的在于拮抗孕激素，抑制子宫内膜生长，进而促使胚胎凋亡并从子宫壁脱落。再于第3天使用米索前列醇，目的是促进宫缩，进而促使脱落的胚胎排出体外。尽管采用米非司酮联合米索前列醇进行药物流产的疗效较好，但仍有部分患者可出现不全流产^［12］。对于妊娠组织残留较大的不全流产患者需及时给予清宫术治疗，但清宫术后容易引发阴道持续出血、盆腔感染、月经紊乱等问题，不仅不利于机体恢复，甚至会引发焦虑、恐惧等一系列负性心理情绪。JACOB L等^［13］通过对57 770例接受妇科手术的患者进行调查分析得出，人工流产与精神疾病的发生呈正相关。同时陈露等^［14］研究发现，有人工流产经历是初产孕妇孕早期妊娠压力症状发生的高危因素。

近年来研究发现^［15-16］，对于早孕女性在给予米非司酮联合米索前列醇治疗的基础上，联合中药汤剂、中成药、针灸等中医药疗法治疗，能进一步提高完全流产率，并能减少不良反应，缩短阴道出血时间，促进月经复潮。中医将药物流产所致阴道出血等症状归于“堕胎”“产后恶露不绝”等范畴，其发生与药物流产所致的气血亏虚、冲任和胞宫受损有关，虚损难以固摄，血不归经，离经之血稽留，瘀滞胞脉，易致腹痛、恶露不绝、月经不调等疾病^［17］。因此，对于药物流产患者，防治不全流产等疾病的关键在于益气补血、祛瘀生新。本研究采用的补血益母丸由益母草、当归、黄芪、阿胶、陈皮5味中药组成，具有益气补血、祛瘀生新等功效。该方中以当归为君药，其归肝、心、脾经，具有补血活血、调经止痛等功效。黄芪、阿胶共为臣药，其中黄芪擅补中气，具有补气升阳、益卫固表等功效；阿胶为补血要药，可补血止血、滋阴润燥，二者联合使用可增进益气补血之功效。益母草、陈皮共为佐药，其中益母草归心、肝、膀胱经，具有活血调经、祛瘀生新等功效；陈皮理气健脾。上述诸药科学配伍，可共奏益气补血、祛瘀生新之功效。

本研究结果显示，对拟行药物流产的早孕女性在行米非司酮配伍米索前列醇药物流产的同时联合给予补血益母丸治疗后，完全流产率达到了98.08%，显著高于单纯使用米非司酮配伍米索前列醇的药物流产组，且清宫率较单纯使用米非司酮配伍米索前列醇的药物流产组显著降低。此外，观察组的阴道出血时间和月经复潮时间均显著短于对照组。研究结果表明，在米非司酮配伍米索前列醇药物流产的基础上联合使用补血益母丸治疗能有效提高流产效果，加快胚囊及残留物的排出，缩短药物流产后阴道出血时间，促进月经复潮。中医认为，药物流产对于早孕女性的身体具有一定影响，可能导致素体出现气虚、血瘀等情况，从而诱发不全流产等疾病。而补血益母丸可能通过改善骨髓造血功能，增加气血双虚小鼠外周血细胞数量，增强其免疫功能，从而有效改善气血双虚证候^［18］。李亚梅等^［19］研究发现，补血益母丸改善气血两虚证候的机制主要与其调节脂肪酸、氨基酸、能量代谢等有关。本研究中对照组治疗后血液流变学参数（HBV、LBV、PV、EAI）值均较治疗前略有升高，表明药物流产会对早孕女性机体血液流变学状态产生一定影响，并呈现出致瘀趋势。本研究结果显示，治疗后观察组的以上血液流变学参数值均较治疗前明显降低，表明补血益母丸的使用有助于逆转药物流产所致的血液流变学的异常改变，从而有利于减少不全流产等情况的发生。分析原因可能与补血益母丸全方能有效促进血液循环、降低血液黏度有关，其中当归成分能扩张血管、抗血栓，黄芪能改善造血功能，抑制血小板聚集，因此能改善HBV、LBV、PV、EAI血液流变学指标。

血管生成相关因子和子宫内膜及绒毛的生长有着密切的关系。子宫局部分泌的碱性成纤维细胞生长因子、表皮因子、胎盘特异性糖蛋白、胎盘泌乳素等可促进绒毛和蜕膜组织血供形成，并促进其生长。VEGF、Ang-1、Ang-2均是血管生成相关调节因子，在血管的生成、重塑及血管网络形成过程中发挥着重要的调节作用。其中VEGF是一种高特异性促血管内皮细胞生长因子，具有诱导内皮细胞增殖、促进血管新生、增加血管通透性等作用。研究发现^［20］，高表达的VEGF和卵泡生长、子宫内膜增生、囊胚着床等生殖过程有关。Ang-1、Ang-2均是血管生成素家族成员，可作用于血管内皮特异性受体酪氨酸激酶2，促进血管内皮生成。在女性妊娠阶段，Ang-1可促进胎盘血管生成，Ang-2是Ang-1的天然拮抗剂，能降低血管稳定性，使血管处于重塑状态，二者共同作用可有效促进新生血管形成，保护胎盘组织。研究发现^［21-22］，药物流产后不全流产或出血时间延长患者的血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平显著高于完全流产或无出血时间延长患者。表明VEGF、Ang-1、Ang-2高表达可能促进药物流产后残留绒毛与蜕膜血管生长。本研究通过比较2组治疗前后的血清VEGF、Ang-1、Ang-2水平可知，2组治疗后血清VEGF、Ang-1、Ang-2水平均较治疗前显著降低，但均以观察组的下降更明显。其原因在于补血益母丸联合米非司酮及米索前列醇药物流产相对于单独使用米非司酮和米索前列醇药物流产能更有效地促进绒毛和蜕膜组织排出，如补血益母丸组方中当归含有的挥发油、叶酸、维生素等成分，对子宫具有兴奋和抑制的双向调节作用，能促进瘀血排出体外，缓解腹痛；益母草可促使子宫收缩力增强，促进蜕膜和瘀血排出体外，加快人工流产术后子宫内膜的修复^［23-25］。由于补血益母丸联合米非司酮及米索前列醇药物流产能更好地促进绒毛和蜕膜组织的排出，因此，观察组的血清VEGF、Ang-1、Ang-2水平也较对照组降低得更明显。郝利亚等^［26］研究发现，以益母草、当归等为主要成分的中药汤剂能有效下调血清VEGF、β-hCG水平，促进孕囊排出，使阴道出血时间缩短。

β-hCG是检测早期妊娠的重要指标，由胎盘滋养层细胞分泌，由于早孕阶段胎盘绒毛生长旺盛，因此β-hCG水平可出现生理性升高，尤其是妊娠前8周其水平会成倍增长。对于早孕药物流产女性而言，药物流产后绒毛组织排出，可致血中β-hCG水平迅速降低，而不全流产患者由于宫腔内有胎盘绒毛及蜕膜组织残留，仍可分泌β-hCG，因此血中β-hCG水平降低缓慢，通过检测血中β-hCG水平有助于判断有无宫内妊娠组织残留^［27］。本研究中，2组早孕女性药物流产后的血清β-hCG水平均较治疗前显著降低，且观察组的下降更明显。结果表明，在米非司酮配伍米索前列醇的基础上联合补血益母丸，能更有效地促进孕囊排出，减少宫腔内妊娠组织残留，从而更快地促进血中β-hCG水平的下降。中医认为，药物流产可损伤素体气血、冲任、胞宫、经络等，进而可引起恶心呕吐、腹痛等不良反应。补血益母丸可起到补益气血、调理冲任等功效，因此有利于减少药物流产所致的不良反应。本研究中，观察组腹痛、恶心、腹泻的发生率均明显低于对照组。

综上所述，早孕女性在采用米非司酮配伍米索前列醇进行药物流产的同时联合给予补血益母丸能有效提高药物流产的效果，降低血清血管生成相关因子及β-hCG水平，维持血液流变学稳定，并能减少药物流产过程中的不良反应，疗效好且安全性高，值得临床推广和应用。

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基金资助

2022年度河北省医学科学研究课题计划项目(20221767)