赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗人表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌患者的临床效果

Clinical efficacy of herceptin combined with Paclitaxel Injections in human epidermal growth factor receptor-2-positive advanced breast cancer

摘要

目的 探讨赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）阳性晚期乳腺癌患者的临床疗效。 方法 回顾性分析2021年1月—2023年6月启东市人民医院收治的98例HER-2阳性晚期乳腺癌患者的临床资料。根据治疗方法不同分为对照组（赫赛汀治疗，n=46）和研究组（赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗，n=52），2组均治疗3个月。比较2组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）］、免疫功能（CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）、生存质量［生存质量核心问卷（Quality of Life Questionnaire-core 30， QLQ-C30）］以及不良反应发生率。 结果 治疗后，研究组的客观缓解率（objective remission rate， ORR）为69.23%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为92.31%，均高于对照组（43.48%、76.09%）， P<0.05；2组患者治疗后的血清肿瘤标志物CEA、CA153、CA125水平均低于同组治疗前，且研究组均低于对照组（P<0.05）；治疗后，研究组的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均高于对照组，CD8⁺水平低于对照组（P<0.05）；治疗后，研究组的生存质量QLQ-C30评分高于对照组（P<0.05）；研究组与对照组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效较好，可提高患者的生存质量，且不良反应可耐受。

Abstract

Objective To explore the clinical curative effect of herceptin combined with Paclitaxel Injections in patients with human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2）-positive advanced breast cancer （BC）. Methods A total of 98 patients with HER-2 positive advanced BC admitted to Qidong People's Hospital were retrospectively analyzed between January 2021 and June 2023. According to different treatment methods， they were divided into a control group （herceptin， n=46） and a study group （herceptin combined with paclitaxel injection， n=52）. All patients were treated for 3 months. The clinical curative effect， serum tumor markers ［carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 153 （CA153）， and carbohydrate antigen 125 （CA125）］， immune function （CD4⁺， CD8⁺， and CD4⁺/CD8⁺）， quality of life ［quality of life questionnaire-core 30 （QLQ-C30）］ and the incidence of adverse reactions in the 2 groups were compared. Results After treatment， objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR） were higher in the study group than in the control group （69.23% vs. 43.48%， 92.31% vs. 76.09%， P<0.05）. After treatment， the levels of serum tumor markers （CEA， CA153， CA125） were decreased in both groups， which were lower in the study group （P<0.05）. After treatment， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ were higher in the study group than in the control group， while CD8⁺ was lower in the study group （P<0.05）.After treatment， QLQ-C30 score was higher in the study group than in the control group （P<0.05）. The difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion The curative effect of herceptin combined with Paclitaxel Injections is good in patients with HER-2 positive advanced BC， which can improve quality of life， with tolerable adverse reactions.

关键词

赫赛汀 / 紫杉醇 / 人表皮生长因子受体2阳性 / 乳腺癌 / 临床疗效

Key words

herceptin / paclitaxel / human epidermal growth factor receptor-2 positive / breast cancer / clinical curative effect

乳腺癌（breast cancer， BC）在女性恶性肿瘤中极为常见，其发病率与死亡率均较高^［1］。据调查，我国BC的发病率呈逐年上升趋势，部分大城市中，BC已跃居女性恶性肿瘤的首位^［2］。研究发现，有20%~30%的BC患者存在人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）基因的异常扩增或过度表达，而HER-2的过度表达往往预示着预后较差^［3］。因此，针对HER-2靶点的治疗策略显得尤为重要。赫赛汀，即曲妥珠单抗，作为HER-2人源化单克隆抗体，能靶向HER-2受体，已成为HER-2阳性BC的标准治疗药物之一^［4］。然而，肿瘤细胞的异质性也使得单一治疗难以全面覆盖所有病灶，从而影响了治疗的整体效果^［5］。紫杉醇作为一种广谱抗肿瘤药物，广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中。其通过干扰细胞微管结构，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，从而发挥抗肿瘤的作用^［6］。近年来，随着肿瘤治疗研究的不断发展，针对HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗方案也在不断更新。恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine， T-DM1， T-DM1）作为一种抗体-药物偶联物，结合了曲妥珠单抗和化疗药物DM1，专门用于HER-2阳性的晚期乳腺癌的治疗。双靶向治疗通常结合了两种针对HER2蛋白的药物，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，通过阻断HER2信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。然而，关于赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗HER-2阳性晚期BC患者的临床疗效及预后情况，目前尚缺乏系统的研究。基于此，本研究探讨二者联合应用于HER-2阳性晚期BC患者的临床疗效。

1 一般资料

回顾性分析2021年1月至2023年6月在启东市人民医院接受治疗的98例HER-2晚期BC病例的临床资料。根据治疗方式不同分为对照组（n=46）和研究组（n=52）。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经启东市人民医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①女性，满足BC的诊断标准^［7］；②经空芯针穿刺活检或手术切除获取标本，通过显微镜观察肿瘤组织形态，确定浸润性癌或导管原位癌，免疫组织化学法检测3+或IHC 2+且荧光原位杂交检测阳性，确诊为HER-2阳性晚期；③乳腺癌Ⅲ~Ⅳ期，预计生存期超过6个月；④临床数据完整，患者对本研究知情同意。

排除标准：①有严重基础病或脏器衰竭者；②肝肾功能异常，不宜采用药物治疗者；③存在精神或认知障碍者；④存在实质性脏器损伤者；⑤对赫赛汀/紫杉醇过敏者；⑥既往接受其他免疫/靶向治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组患者接受赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）单药治疗。赫赛汀［美国基因泰克有限公司，规格为440 mg（20 mL）·瓶^-1］初始剂量为4 mg·kg^-1，静脉滴注90 min以上，随后以每周2 mg·kg^-1的剂量维持治疗，连续治疗3个月。

研究组患者接受赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗。赫赛汀的用法和用量与对照组相同，紫杉醇注射液（上海创诺制药有限公司，规格为5 mL∶30 mg）的剂量为175 mg·m^-²，静脉滴注3 h，每3周重复1次，共治疗3个月。

2.2 观察指标

2组分别于治疗前后，采用问卷调查及临床数据收集的方式进行评估，为减少回忆偏倚，尽量在治疗结束后的3~7 d完成问卷的收取工作，对于能够来院复诊或随访的患者，采用现场发放问卷的方式，由研究人员指导患者填写，并现场回收，对于因故不能来院的患者，可通过邮寄纸质问卷或微信发送电子版问卷。在发送前，需向患者及家属详细解释问卷的填写方法和注意事项，并设置合理的回收期限。回收后，需对问卷的完整性和真实性进行核查。由经过培训的研究人员根据问卷内容逐一询问患者并记录答案。这种方式需要确保电话访问的隐私性和保密性，并尽可能减少引导性提问，在调查完成之后，对问卷评估结果进行仔细核对，双人核查录入信息，剔除无用信息。

2.2.1 主要指标

治疗效果：依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor， RECIST）^［8］评估患者的疗效。增大或新增病灶表示疾病进展（disease progression，PD）。缩小<30%为疾病稳定（stable disease，SD）。部分缓解（partial remission，PR）指靶病灶缩小>30%且持续≥1个月。完全缓解（complete remission， CR）为靶病灶完全消失且无新增，持续≥1个月。客观缓解率（objective remission rate，ORR）为CR+PR占比。疾病控制率（disease control rate， DCR）为CR+PR+SD占比。

2.2.2 次要指标

①血清肿瘤标志物：在治疗前后，分别抽取患者的空腹肘静脉血8 mL，均分后置于抗凝管中。取其中1份样本以3 000 r·min^-1离心30 min，分离血清。采用电化学发光法测定血清中的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）和糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平；②免疫功能：取上述另1份静脉血，采用流式细胞仪检测患者的CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平；③生存质量：运用生存质量核心问卷（Quality of Life Questionnaire-Core 30，QLQ-C30）评估患者的生存质量^［9］，该问卷含躯体、角色、认知、情绪及社会功能等维度，共计30个条目。评分范围设定为0~100分，分数越高表示患者的生活质量越好。

2.2.3 安全指标

不良反应：按常见不良反应评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE ）分级，记录2组3级及以上不良反应发生率，包括血液学毒性、胃肠道反应、过敏反应、心脏毒性等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析数据。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，用独立样本t检验比较组间差异；计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者疗效的比较

治疗后，研究组的ORR、DCR均高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者血清肿瘤标志物的比较

治疗后，对照组的CEA、CA153、CA125水平均高于研究组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组免疫功能的比较

对照组治疗后的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均低于研究组，CD8⁺水平高于研究组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者生存质量的比较

对照组治疗后的QLQ-C30评分低于研究组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应发生率的比较

治疗后，2组的不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

HER-2阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种亚型，因其独特的生物学特性，一直是临床治疗的重点和难点。赫赛汀（曲妥珠单抗）作为针对HER-2受体的特异性单克隆抗体，通过高亲和力结合HER-2受体，能有效抑制其二聚体化，使肿瘤细胞停滞于G1期，从而达到抑制HER-2蛋白表达及肿瘤细胞增殖的目的。此外，赫赛汀还能作用于血管生成因子，抑制血管新生，切断肿瘤细胞的血液供应，进一步抑制肿瘤生长，提升治疗效果^［10-11］。然而，随着赫赛汀在临床上的广泛应用，部分患者逐渐表现出耐药性，这促使研究者需要探索赫赛汀与其他药物的联合应用策略^［12］。紫杉醇，作为一种广谱抗肿瘤药物，通过抑制微管蛋白合成，干扰细胞有丝分裂，具有显著的抗肿瘤活性。

研究表明^［13］，紫杉醇与赫赛汀联合使用，能够产生协同作用，显著增强对肿瘤细胞生长的抑制作用，提高治疗效果。本研究旨在进一步验证赫赛汀与紫杉醇联合疗法的临床价值。结果显示，与赫赛汀单药治疗组相比，研究组在ORR和DCR方面均表现出显著优势，这进一步证实了赫赛汀与紫杉醇的协同作用机制。联合疗法不仅能够有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖，还能通过改善肿瘤微环境，降低肿瘤负荷，从而稳定病情。本研究结果显示，赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗后患者的血清肿瘤标志物水平显著降低，这可能与肿瘤负荷的降低和病情的稳定有关。血清肿瘤标志物的降低不仅反映了肿瘤细胞的减少，还可能与联合治疗对肿瘤微环境的改善有关。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，联合治疗可能减少了肿瘤相关抗原的释放，进而降低了血清中肿瘤标志物的水平^［14］。值得注意的是，本研究还发现研究组治疗后的免疫功能状态有所改善，具体表现为CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺水平升高，而CD8⁺水平降低。CD4⁺/CD8⁺是评估机体免疫功能状态的关键指标，其升高通常意味着T辅助细胞（CD4⁺）相对于T杀伤细胞（CD8⁺）的比例增加，这有助于增强机体的免疫反应。在本研究中，联合疗法可能通过直接杀伤肿瘤细胞，释放更多的肿瘤相关抗原，进而激活机体的免疫反应，导致CD4⁺/CD8⁺升高。此外，联合治疗还可能改善肿瘤微环境，降低免疫抑制因子的水平，从而进一步增强机体的抗肿瘤免疫能力^［15］。此外，联合疗法在延长患者生存期和提高生存质量方面也表现出显著优势。同时，免疫功能的改善也可能增强了机体对肿瘤细胞的清除能力，进一步延长了患者的总生存期^［16］。本研究结果显示，研究组在改善患者生存质量方面也表现出显著优势。通过QLQ-C30评分结果可知，研究组患者的生存质量显著高于对照组。这可能与肿瘤负荷的减少、病情的稳定以及心理状态的改善有关。这些变化共同作用，使患者整体生存质量提升。此外，2组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义。这可能与紫杉醇的预处理措施和剂量调整有关，也可能与本研究样本量较小有关。在未来的研究中，应进一步关注不良反应的控制策略，以确保治疗的安全性和有效性。同时，对于赫赛汀可能导致的心脏功能减退等不良反应，研究组在心脏功能监测上应给予更多关注，以确保患者的用药安全。

综上所述，赫赛汀联合紫杉醇注射液治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者能够显著提高客观缓解率、疾病控制率，降低血清肿瘤标志物水平，改善细胞免疫功能，同时提高患者的生存质量。然而，对于不良反应的控制仍需进一步关注和研究。在未来的临床实践中，应继续优化治疗方案，以提高治疗的安全性和有效性，为HER-2阳性乳腺癌患者提供更好的治疗选择。

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基金资助

南通市药物政策、药事管理与药学服务研究课题(2024NTPA10)