健脾化湿汤联合利拉鲁肽对肥胖型2型糖尿病患者的疗效

Clinical efficacy of Jianpi Huashi Decoction compound formula combined with liraglutide in obese type 2 diabetes mellitus patients

摘要

目的 探讨健脾化湿汤联合利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病（脾虚湿困证）的临床疗效。 方法 选取2022年6月至2024年6月于姜堰中医院内分泌科就诊的肥胖型2型糖尿病（脾虚湿困证）患者62例作为研究对象，随机分为试验组与对照组，每组31例。2组患者均进行生活方式干预，包括饮食调整、禁烟、禁酒以及规律锻炼等。对照组使用利拉鲁肽治疗，试验组在对照组治疗的基础上加用健脾化湿汤。比较2组治疗前后的血糖（空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白）、体质量指数、内脏脂肪面积、血脂（三酰甘油以及低、高密度脂肪蛋白）指标变化。比较2组的中医证候积分、治疗期间不良反应发生情况及临床疗效。 结果 试验组在血糖控制、体质量指数降低、内脏脂肪面积减少、血脂改善、中医证候积分改善方面均优于对照组（P<0.05），且不良反应发生率无显著增加。 结论 健脾化湿汤联合利拉鲁肽可显著提高肥胖型2型糖尿病患者的临床疗效，改善代谢指标，且安全性较好。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy of Jianpi Huashi Decoction compound formula combined with liraglutide in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus （spleen-deficiency and dampness-difficulty syndrome）. Methods 62 patients with obese type 2 diabetes mellitus （syndrome of spleen deficiency and dampness） attending the outpatient clinic and ward of the Endocrinology Department of Jiangyan Hospital of Traditional Chinese Medicine during 2022.06—2024.06 were selected and randomly divided into an experimental group and a control group， 31 cases in each group. Both groups underwent lifestyle interventions， including dietary adjustments， smoking and alcohol prohibition， and regular exercise. The control group was treated with liraglutide， while the experimental group was treated with the addition of Jianpi Huashi Decoction compound formula on the basis of the control group. The 2 groups were compared before and after treatment for changes in blood glucose （fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， and glycosylated hemoglobin）， body mass index， visceral fat area， blood lipids （triglycerides， and low and high-density lipoproteins）， as well as Chinese medicine evidence points， adverse reactions during treatment， and clinical efficacy. Results The experimental group was better than the control group in terms of glycemic control， reduction of body mass index， reduction of visceral fat area， improvement of blood lipids， and Chinese medicine symptom score （P<0.05）， and there was no significant increase in the incidence of adverse reactions. Conclusion The combination of the Jianpi Huashi Decoction compound formula combined with liraglutide can significantly improve the clinical efficacy and metabolic index in obese type 2 diabetes mellitus patients， with safety.

关键词

肥胖 / 2型糖尿病 / 健脾化湿 / 利拉鲁肽

Key words

obesity / type 2 diabetes mellitus / strengthening the spleen and resolving dampness / liraglutide

肥胖型2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）在临床上较为常见，其形成受多种因素影响，包括胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能减退等。利拉鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂，在T2DM的治疗过程中被大量应用，能够显著地控制血糖水平，并有助于降低体质量。中医认为脾虚湿困是肥胖型T2DM发生、发展的根本病机，大多因患者嗜食膏甘厚味、久坐少动等不良生活习惯，损伤脾胃，以致脾虚无以运化水谷精微物质，湿邪郁滞，聚而成湿导致发病，故其治则以健脾促运、利水化湿为主。健脾化湿汤为本院内分泌科协定方，方义取六君子汤中参术、二陈（陈皮与半夏）与茯苓，与参苓白术散加减化裁而来，以健脾益气为主要功效，兼顾行气促运、渗湿祛浊。本研究将健脾化湿汤与利拉鲁肽联合用于脾虚湿困型肥胖型T2DM患者的治疗，以单纯应用西药治疗为对照组，探究该中药组方的临床疗效，为健脾化湿汤用于脾虚湿困型肥胖型T2DM患者提供循证医学证据。

1 一般资料

选择2022年6月—2024年6月就诊于姜堰中医院内分泌科门诊或住院的肥胖型T2DM患者62例作为研究对象。

1.1 诊断标准

西医诊断标准：T2DM诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［1］中的诊断标准，空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）≥7.0 mmol·L^-1，或（和）糖耐量试验2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose， 2 hPG）≥11.1 mmol·L^-1，或（和）随机血糖≥11.1 mmol·L^-1且伴有典型糖尿病症状。肥胖诊断标准为体质量指数（body mass index，BMI）≥28 kg·m^-2，和内脏脂肪面积>100 m²或腰围≥90 cm（男）或≥85 cm（女）^［2］。

中医诊断标准：参考中华医学会糖尿病学分会制定的《糖尿病中医诊疗标准》^［3］及《中药新药临床研究指导原则——试行》^［4］中相关内容，脾虚湿困证判断标准如下，即主症为形体肥胖、头身困重、倦怠乏力、胸脘腹胀，次症可见多食易饥、大便稀溏，舌淡红，苔厚，舌边伴有齿痕，脉滑。

1.2 研究病例标准

1.2.1 纳入标准

符合T2DM、肥胖的诊断标准；符合脾虚湿困证中医分型标准；患者年龄为20~70岁，能坚持服药及注射本研究所涉及的利拉鲁肽；对本研究的内容完全知情，并签署相关知情同意书。

1.2.2 排除标准

①年龄<20岁及>70岁的人群；②入组前3个月内曾应用过减质量药物治疗者；③计划在参加研究期间或随后1年内怀孕，目前处于妊娠期或临产以及哺乳期妇女；④患有糖尿病急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、严重感染）及处于恶性肿瘤治疗期者；⑤有甲状腺髓样癌病史或家族史、胰腺炎病史者，以及有糖尿病增殖性视网膜病变、严重高三酰甘油血症者；⑥有严重精神疾患无法配合完成试验者，尤其是厌食症、焦虑抑郁状态者；⑦有药物或毒品依赖性及成瘾问题者。

1.2.3 病例脱落标准

①试验过程中失访、未能按照规定服药及未能按时复诊，导致资料不完整，无法分析结果者；②治疗过程中出现重度药品不良反应或出现其他严峻的合并病症者。

1.2.4 终止试验标准

①出现严重不良反应的患者；②发生严重不良事件、并发症及特殊生理变化的患者；③病情加重或试验中出现了影响试验观察的病证，应立即停止临床试验者，作为无效病例处理。

2 方法

2.1 治疗方法

将62例肥胖型T2DM患者随机分为对照组和观察组，各31例。对照组使用利拉鲁肽降糖治疗方案，试验组在对照组治疗的基础上加用健脾化湿汤，组方：党参（炒）10 g、茯苓10 g、猪苓15 g、白术（炒）10 g、法半夏6 g、山药（炒）10 g、泽泻10 g、苍术（炒）10 g、白扁豆（炒）10 g、薏苡（炒）10 g、桔梗3 g、陈皮6 g、佩兰8 g、白芍（炒）10 g。浓煎200 mL，早晚空腹各服用100 mL，连续治疗12周。

2.2 观察指标

2.2.1 安全性指标

观察患者治疗前及治疗后的一般情况及生命体征（包括体温、呼吸、脉搏、血压等）以及肝、肾功能与不良反应。

2.2.2 疗效性指标

2.2.2.1 血糖、糖化血红蛋白及血脂

于治疗前后检测患者的FBG、2 hPG、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c， HbA1c）、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance， HOMA-IR， HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5）及三酰甘油（triacylglycerol， TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）等血脂水平；治疗期间检测患者的血糖水平，每周检测2次FBG、2次2 hPG，连续检测12周。

2.2.2.2 BMI及内脏脂肪面积（visceral fat area， VFA）

评估患者治疗前后的身高、体质量、BMI及VFA。

2.2.2.3 中医证候积分

评估患者治疗前后的中医证候积分（按临床症状及体征严重程度分别记分，无：0分，轻度：3分，中度：6分，重度：9分，各项记分之和为总分）。

2.2.2.4 中医疗效评价

治疗12周后统计2组的治疗效果，参照《中药新药临床研究指导原则——试行》^［4］有关标准，结合中医证候积分降低情况制定疗效评定标准。显效：中医主要临床症状、体征大部分明显好转，中医证候积分降低≥70%；有效：中医主要临床症状、体征部分好转，30%≤中医证候积分降低<70%；无效：中医主要临床症状无明显减轻，或症状加重，中医证候积分降低<30%。总有效=显效+有效。

2.3 统计学方法

采用 SPSS 25.0统计软件进行数据分析。所有计量资料经验证其正态性与方差齐性后均符合要求，以（\overline{x}±s）表示，组间比较行t检验；计数资料或等级资料以“例（%）”表示，组间比较行χ²检验或秩和检验。设置检验水平α=0.05，双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 资料的纳入

本次研究纳入肥胖型T2DM（脾虚湿困证）患者共62例，对照组和试验组各31例，脱落病例2例（对照组1例不能耐受利拉鲁肽的胃肠道反应，未能坚持注射相关药物，故对照组脱落1例；试验组1例未能及时复诊，缺乏资料，故试验组脱落1例）；最终对照组纳入30例，试验组纳入30例。

3.2 2组血糖、血脂的比较

治疗前，2组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、LDL-C、HDL-C比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组的FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、LDL-C较治疗前均显著降低（P<0.05），HDL-C水平升高，且试验组的改善更显著（P<0.05）。见表1。

3.3 2组BMI及VFA的比较

治疗前，2组BMI、VFA比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组的BMI、VFA均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.4 2组中医症候积分的比较

治疗后，2组的中医症候积分均降低；与对照组比较，试验组的形体肥胖、脘腹胀满、肢体沉重、疲乏倦怠、疲乏倦怠、纳呆便溏评分及中医证候积分降低得更显著（P<0.05）。见表3、表4、表5。

3.5 2组不良反应的比较

2组患者均发生不同程度的胃肠道反应，试验组的发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。2组均无严重低血糖事件发生。见表6。治疗前后2组患者的肝、肾功能均未见明显异常。

3.6 2组疗效的比较

治疗12周后，试验组的总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表7。

4 讨论

肥胖是导致T2DM的始动因素，也是独立危险因素^［5］，肥胖型T2DM的发生率呈逐年上升的趋势，该病易合并发生心、肾、视网膜损伤，故而严重影响患者的生活质量，已成为严峻的公共健康问题。既往治疗以降低血糖为主要目标，双胍类、α糖苷酶抑制剂、磺脲类等为主要治疗药物，但随着对糖尿病综合管理认识的加深，对于动脉粥样硬化心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）高危风险及合并危险因素的T2DM患者，需注重体质量的管理。研究证实，利拉鲁肽能通过辅助糖尿病患者减轻体质量而发挥控制血糖的作用，但其会引发胃肠道反应等不良反应，导致患者的疗效和耐受性存在个体性差异。因此，联合其他安全、有效的治疗手段，对于改善患者病情具有重要意义。中医药疗法在T2DM的临床研究中已取得一定进展，本研究以健脾化湿汤用于肥胖型T2DM具有可行性，结果证实该法有效且安全性高。

中医将肥胖型T2DM归于“脾瘅”范畴，该症因脾脏运化失司，过食肥厚味甘之品，脾胃功能运转不及，水谷精微无法运送至各处器官，从而水谷长期停滞，化生湿邪，停滞于肌肉间化而为脂肪。因此，脾虚湿困为该病的常见证型，从脾、湿论治，治疗应以补脾益气、运脾化湿为主^［6］。健脾化湿汤中党参善补脾肺之气，茯苓利水渗湿、健脾助运，白术益气补虚、健脾燥湿，三者合为君药，主司健脾益气之效；山药能进一步增益肺肾，在养脾胃的同时，协同其他药材，增强脾气，加强涩肠止泻之效，薏苡仁健脾利湿，白扁豆补脾化湿，可助茯苓、白术健脾助运、渗湿止泻，炒苍术燥湿健脾，能改善湿气过重导致的肥胖问题，而健脾功效则能够增强脾胃的运化功能，有助于糖类和脂肪的代谢，猪苓利尿消肿、健脾益胃，法半夏止咳化痰、降逆止呕，其健脾功效也有助于增强脾胃功能，促进代谢，泽泻功善利水渗湿、化浊降脂，炒白芍养血调经、柔肝止痛，共为臣药；桔梗可开提肺气、宣肺化痰、止咳，陈皮理气健脾、燥湿化痰，能改善脾胃气滞导致的消化不良问题，同时其燥湿作用也有助于减轻肥胖患者的湿气困扰，佩兰芳香化湿、醒脾开胃，能增强脾胃功能，促进饮食的消化吸收，防止水湿停滞，共为佐药。诸药合用共奏补气健脾、燥湿化痰之功效，使脾气健旺，充达脏腑与四肢，促进机体水湿运化，进而改善患者的症状。研究结果显示，试验组的总有效率显著高于对照组，2组各项证候积分与总分均降低，但观察组的变化幅度更大，由此可见，以健脾化湿汤联合利拉鲁肽治疗肥胖型T2DM患者的临床效果优于单纯西药治疗，表明该组方确有辅助提高疗效的应用效果。另有多项研究以脾虚湿盛型肥胖型T2DM患者作为研究对象，均予以相同的健脾化湿法，虽然各组方的药材组成存在一定差异，但其治则相同，结果均显示其与西药联合使用具有提升疗效的作用^［7-8］。

现代药理学研究指出，茯苓有降低单纯性肥胖模型大鼠体质量、三酰甘油水平，升高HDL-C水平的作用^［9］；白术提取物具有促进葡萄糖吸收、利用的作用，以此达到降糖的治疗目的，同时通过影响部分炎性因子信号通路而减轻全身炎症反应^［10］；党参提取物中党参多糖、党参总皂苷等均已被证实具有调节血糖、血脂及减轻胰岛素抵抗的作用^［11］；薏苡仁调节血糖的作用机制与能提高胰岛素水平相关，同时该药材还可通过减缓氧化应激、减少脂肪堆积而改善胰岛素抵抗^［12］；桔梗多糖可调节空腹胰岛素水平，由此控制机体对食物的摄入量，由此发挥调控血糖及血脂的作用^［13］；此外，泽泻中的三萜类化合物经动物实验验证，确有降低高血脂症小鼠TC、TG、LDL-C水平的作用^［14］。而本研究经12周治疗后发现，2组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、BMI、VFA、TG、LDL-C水平均显著低于治疗前，HDL-C水平均显著高于治疗前，且试验组的变化幅度更大，表明健脾化湿汤能通过调控肥胖型T2DM患者机体血糖、血脂水平而改善体质量，且与利拉鲁肽联合使用对上述指标的改善情况更佳。此外，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明健脾化湿汤联合利拉鲁肽不会增加肥胖型T2DM患者不良反应的发生风险。

综上所述，以健脾化湿汤联合利拉鲁肽治疗肥胖型T2DM患者，不仅能通过调控血糖、血脂水平而满足糖尿病的主要治疗目的，同时有助于改善患者的体质量，具有较好的减轻质量的效果。健脾化湿汤与利拉鲁肽联合使用可发挥协同增效的作用，且二者联合使用不良反应发生风险较低，表明该法具有有效性与安全性，建议临床酌情使用。但本研究存在样本量小、单中心的局限性，其结果可能因患者所处环境、饮食等因素不同而存在偏倚，同时缺乏随访记录，无法探讨其远期疗效。后期还需通过扩大样本量，收集多中心病例，并延长随访时间进行深入研究。

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基金资助

泰州市姜堰区科技项目(2022302)