抗血管内皮生长因子药物联合当归四逆汤对血瘀络阻型糖尿病性黄斑水肿患者视力及生活质量的影响

Effects of anti-vascular endothelial growth factor drugs combined with Danggui Sini Decoction on visual acuity and quality of life in patients with blood stasis and collateral-blocking diabetic macular edema

摘要

目的 分析抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）药物联合当归四逆汤对血瘀络阻型糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema， DME）患者视力及生活质量的影响。 方法 选取2021年3月至2024年1月医院收治的102例血瘀络阻型DME患者，用随机数字表法分为观察组（n=51）和对照组（n=51）。对照组接受抗VEGF药物治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合当归四逆汤治疗。对比2组的中医症候评分、中央子区厚度（central subfield thickness， CST）、黄斑中心凹下脉络膜厚度（subfoveal choroidal thickness， SFCT）、最佳矫正视力（best-corrected visual acuity， BCVA）、血清学指标、临床疗效、生活质量及不良反应。 结果 治疗后，2组的中医症候评分均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。治疗后，2组的CST、SFCT均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）；治疗后，2组的BCVA均升高（P<0.05），且观察组更高（P<0.05）。 治疗后，2组的血清白细胞介素-6 （interleukin-6， IL-6）、VEGF水平均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）；治疗后，2组的血清脂联素（adiponectin， APN）水平均升高（P<0.05），且观察组更高（P<0.05）。观察组的总有效率高于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的中文版低视力者生活质量量表（Chinese-Low Vision Quality of Life， CLVQOL）评分均升高（P<0.05），且观察组更高（P<0.05）。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 与单用抗VEGF药物治疗血瘀络阻型DME患者相比，抗VEGF药物联合当归四逆汤疗效更好，可改善患者的视力与生活质量，减轻炎症反应，降低血清VEGF表达，且安全可靠。

Abstract

Objective To analyze the effects of anti-vascular endothelial growth factor （VEGF） drugs combined with Danggui Sini Decoction on visual acuity and quality of life in patients with blood stasis and collateral-blocking diabetic macular edema （DME）. Methods A total of 102 patients with DME with blood stasis and blockage were selected from March 2021 to January 2024 and divided into an observation group （n=51） and a control group （n=51） by random number table method. The control group received anti-VEGF drugs treatment， while the observation group received Danggui Sini Decoction on the basis of the control group. Traditional Chinese medicine （TCM） syndrome score， central subfield thickness （CST）， macular subfoveal choroid thickness （SFCT）， best corrected visual acuity （BCVA）， serological indexes， clinical efficacy， quality of life and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results After treatment， the scores of TCM symptoms in 2 groups were decreased （P<0.05）， and the scores in the observation group were lower than before treatment （P<0.05）. After treatment， CST and SFCT were decreased in the 2 groups （P<0.05）， and the observation group were lower than the control group （P<0.05）. After treatment， BCVA was increased in both groups （P<0.05）， and the observation group were higher than the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum interleukin-6 （IL-6） and VEGF in the 2 groups were decreased （P<0.05）， and the levels in the observation group were much lower （P<0.05）. After treatment， the serum adiponectin （APN） level in the 2 groups was increased （P <0.05）， and that in the observation group was much higher （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than the control group （P<0.05）. After treatment， the Chinese Version of Low Vision Quality of Life Scale （CLVQOL） scores in the 2 groups were increased （P<0.05）， and the observation group was much higher （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Compared with anti-VEGF drugs in the treatment of DME patients with blood stasis and collateral obstruction， anti-VEGF drugs combined with Danggui Sini Decoction have definite therapeutic effect， which can improve patients'vision and quality of life， reduce inflammatory response， and reduce serum VEGF expression， and are safe and reliable.

关键词

当归四逆汤 / 抗血管内皮生长因子药物 / 血瘀络阻型 / 糖尿病性黄斑水肿 / 视力 / 生活质量

Key words

Danggui Sini Decoction / anti-vascular endothelial growth factor drugs / blood stasis and collateral obstruction type / diabetic macular edema / eyesight / quality of life

糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者的常见并发症之一，是全球20~74岁人群失眠与视觉障碍的主要原因之一^［1］。近年来，随着糖尿病病程延长与发病率增加，DME的发病率明显增加，且呈年轻化趋势^［2］。目前，DME尚无特效治疗方案，常采用玻璃体切割术、激光光凝、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）药物等方案治疗，其中玻璃体腔内注射抗VEGF药物可改善患者的临床症状，但需多次注射，容易引起多种不良反应与并发症，临床应用受限^［3］。中医研究^［4］表明，糖尿病的基本病机为燥热偏盛、阴虚，久病则气阴两虚，血行滞涩；或燥热暗耗津液，津亏血滞引起瘀血；或阴虚火旺，虚火内生，伤及津液，引起凝固；或阴虚及阳，造成阳气亏虚，血脉失运，因此，瘀血为贯穿糖尿病始终的病理因素^［4］。早期DME多表现为血瘀络阻型，应以活血化瘀、利水通络为治则。当归四逆汤由桂枝、细辛等多味中药组成，具有活血祛瘀之功，常用于治疗血瘀型子宫内膜异位症^［5］。目前，国内有关抗VEGF药物联合当归四逆汤治疗血瘀络阻型DME的研究报道较少，且二者联合对患者视力及生活质量的影响尚不清楚。因此，本研究分析抗VEGF药物联合当归四逆汤对血瘀络阻型DME患者视力及生活质量的影响，以期为DME的临床治疗提供参考依据。

1 一般资料

选取2021年3月至2024年1月医院收治的102例血瘀络阻型DME患者，用随机数字表法分为观察组（n=51）与对照组（n=51）。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①符合DME的西医诊断标准^［6］；②中医辨证为血瘀络阻型^［7］，主症（是指疾病的主要症状，是构成证候的基本症状，具有决定性的作用）：情志抑郁、面色晦暗、胸闷肋胀、急躁易怒，舌脉：脉弦涩、舌有瘀斑、舌质紫暗，次症（是指那些临床表现没有主症突出，但与主症反映的病机基本一致的症状）：头晕头痛；③年龄≥18岁；④单发眼病；⑤对本研究的内容知晓并签署知情同意书。

排除标准：①合并视神经炎、青光眼等其他眼病；②屈光间质不清，无法查明眼底者；③原发性视网膜疾病者；④肝肾功能严重障碍者；⑤对本研究所用药物过敏者；⑥合并全身感染性疾病者；⑦合并血液系统疾病者；⑧合并恶性肿瘤者；⑨患自身免疫性疾病者。

该研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组接受抗VEGF药物治疗。玻璃体腔内注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，规格为10 mg·mL^-1），每次0.5 mg，治疗周期共6个月，分两阶段实施：固定注射阶段（第1~3个月）：每月注射1次，连续注射3次；按需再灌注阶段（第4~6个月）：自第3次注射结束后，进入“必要时再灌注（pro re nata， PRN）”模式，即根据患者复查结果判断是否追加注射，直至6个月治疗周期结束。PRN指征：①黄斑新出血；②中央子区厚度（central subfield thickness，CST）总增加>250 μm，任一方向CST增加>100 μm；③最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）仍然<20/20，CST变化≥10%；④光学相干断层扫描（optical coherence tomography， OCT）显示黄斑积液，BCVA下降≥10个字母，CST持续增加。符合上述1项标准，即可实施PRN治疗。

观察组在对照组治疗的基础上联合当归四逆汤治疗。方剂组成：桂枝12 g、细辛9 g、当归12 g、通草6 g、赤芍8 g、大枣23枚、甘草6 g。上述药物加水煎煮，取汁400 mL，每日1剂，每次200 mL，每日2次。治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

2.2.1.1 中医症候评分

治疗前后分别参照文献中的方法^［8］评估中医症候，其中主症0~6分、次症0~3分，分值越高（分值0~27分）表示症状越严重。

2.2.1.2 CST、黄斑中心凹下脉络膜厚度（subfoveal choroidal thickness， SFCT）、BCVA

治疗前后分别进行OCT检查，记录CST与SFCT，采用早期糖尿病视网膜病变治疗研究（early treatment diabetic retinopathy study， ETDRS）视力表测定BCVA。

2.2.1.3 临床疗效

治疗后参照文献中的方法^［8］评估临床疗效，视力≥1.0或视力进步≥4行，黄斑病灶减少>2/3记为显效；视力进步2~<4行，黄斑病灶减少1/3~2/3记为有效；视力下降，黄斑病灶减少<1/3或扩大记为无效。总有效率=［（显效例数+显效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 血清学指标

治疗前后分别抽取患者静脉血4 mL，以3 000 r·min^-1离心15 min（离心半径为13.5 cm），分离血清。通过酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、脂联素（adiponectin，APN）、VEGF水平，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

2.2.2.2 生活质量

治疗前后分别通过中文版低视力者生活质量量表（Chinese-Low Vision Quality of Life， CLVQOL）^［9］对患者视力相关生活质量进行评估，包括调节能力、远视力等4个维度，共25个项目，每项0~5分，分值越低（分值0~125分）表示生活质量越差。

2.2.2.3 不良反应

记录2组治疗过程中不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

通过SPSS 25.0软件对数据进行分析。计数资料用“例（%）”表示，组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验；计量资料用（\overline{x}\pm s）表示。组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组中医症候评分的比较

治疗后，2组中医症候评分均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05），见表2。

3.2 2组CST、SFCT、BCVA的比较

治疗后，2组的CST、SFCT均降低（P<0.05），且观察组均更低（P<0.05）；治疗后，2组的BCVA均升高（P<0.05），且观察组更高（P<0.05）。见表3。

3.3 2组血清学指标的比较

治疗后，2组的血清IL-6、VEGF水平均降低（P<0.05），且观察组均更低（P<0.05）；治疗后，2组的血清APN水平均升高（P<0.05），且观察组更高（P<0.05），见表4。

3.4 2组临床疗效的比较

治疗后观察组的总有效率高于对照组（P<0.05），见表5。

3.5 2组生活质量的比较

治疗后，2组的CLVQOL评分均升高（P<0.05），且观察组更高（P<0.05）。见表6。

3.6 2组不良反应的比较

2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

目前，DME的发病机制尚无明确定论，其可能是多环节、多因子、多因素共同参与的致病过程^［10］。有研究^［11］指出，相比于非糖尿病患者与非DME的糖尿病患者，DME患者玻璃体腔VEGF水平更高。长时间高血糖状态会引起视网膜缺氧、缺血，使得VEGF水平异常升高，而VEGF通过结合特异性受体来刺激血管细胞间黏附分子与细胞间黏附分子-1的分泌，有助于视网膜毛细血管内白细胞黏附，启动炎症反应，增加视网膜血管通透性。VEGF可通过结合视网膜血管内皮细胞表面相应受体来刺激细胞内一系列信号传导，造成内皮细胞迁移与增殖，有助于新生血管形成^［12］。康柏西普是一种常见的抗VEGF药物，可通过阻断VEGF家族受体信号通路来抑制渗漏，促进新生血管形成、内皮细胞增殖，可降低DME患者血清VEGF水平，改善黄斑区状态与黄斑水肿，但疗效难以持久，需多次进行玻璃体腔注射，其疗效仍需进一步提升^［13］。因此，寻求一种有效的方案用以辅助抗VEGF药物治疗DME患者具有重要的临床意义。

祖国中医^［14］指出，DME归属于“暴盲”“消渴目病”等范畴，其基本病机为视衣脉络瘀阻，血不循经，溢于目内，瘀血造成“瘀血化水而肿”“血从水化而为水”，水液或水湿停聚黄斑区，发为水肿。《血证论》中记载：“失血家往往水肿，瘀血化水，亦发生水肿，是血病而兼水也”。《金匮要略·水器病脉论并治》中记载“经为血，血不利则为水”。瘀为DME的致病始动因素，血瘀则造成水化失利，造成黄斑区水聚，发为DME；水与血交互为病，水不除则生瘀，血不利则为水，血瘀聚久，最终形成难治性、复发性、慢性DMW，多表现为血瘀络阻型，应以活血化瘀、利水通络为治则。当归四逆汤中桂枝具有温通经络之功，细辛具有祛风止痛之功，当归具有调经止痛、补血活血之功，通草具有利水渗湿之功，芍药具有养血柔肝之功，赤芍具有化瘀止痛、清热凉血之功，大枣具有补血养血之功，甘草具有益气益气补中、调和诸药药性之功。诸药合用，共奏化瘀止痛、补血活血、温通经络、利水渗湿之功，符合血瘀络阻型DME的病因病机，从而改善患者的临床症状，提升治疗效果与生活质量。本研究中，治疗后，观察组的CST、SFCT更低，而BCVA更高，表明抗VEGF药物联合当归四逆汤可改善患者的视力。现代药理学研究^［15］表明，甘草可提高睫状肌舒缩能力，增强晶状体弹性，抑制晶状体混浊发展，以及促进视网膜感光细胞的新陈代谢，从而提高视力。IL-6是一种常见的炎症因子，在DME中，IL-6可诱导VEGF表达，从而诱发血管渗漏^［16-17］。APN是由脂肪细胞分泌的负性调节因子，其可通过结合内皮与血管细胞胶原，并聚集在损伤的动脉壁上，能够引起炎症反应^［18-19］。本研究中，治疗后，观察组的血清APN水平更高，而血清IL-6、VEGF水平更低，表明抗VEGF药物联合当归四逆汤可减轻机体炎症反应，调控血清VEGF表达。动物医学研究^［20-21］表明，当归四逆汤可通过调控Toll样受体4/核因子κB信号通路来抑制硬皮病模型小鼠炎症反应；当归可通过调节核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NOD-like receptors， NLRs）热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体水平来减轻骨关节炎大鼠的炎症反应。本研究中，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明抗VEGF药物联合当归四逆汤治疗血瘀络阻型DME安全性良好。

综上所述，与单用抗VEGF药物治疗血瘀络阻型DME患者相比，抗VEGF药物联合当归四逆汤疗效更好，可改善患者的视力与生活质量，减轻炎症反应，降低血清VEGF表达，且安全可靠。但介于本研究样本量有限，且为单中心研究，研究结论可能存在一定的偏倚，后续可扩大样本量进行多中心研究，进一步对本研究结论进行验证。

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