双黄连制剂药理作用及其注射剂不良反应的研究进展

Research progress on the pharmacological effects of Shuanghuanglian preparations and adverse reactions of Shuanghuanglian injections

摘要

目的 整理有关双黄连制剂的最新药理作用以辅助临床用药，并对其注射剂不良反应的机制研究提供理论依据。 方法 就已报道过的双黄连制剂的药理作用进行整理，并对双黄连注射剂导致类过敏反应的通路进行归纳，同时整理近10年的不良反应病例进行分析。 结果 经大量实验和网络药理学研究表明，双黄连制剂具有良好的解热抗炎、抗菌、抗病毒的作用，也可通过调节免疫球蛋白G（immunoglobulin G， IgG）和分化抗原簇3阳性细胞（cluster of differentiation 3， CD3⁺）来增强免疫功能，在治疗上呼吸道疾病方面效果显著。为明确产生类过敏反应的途径，通过文献调研发现，类过敏反应发生主要与激活Ras同源基因家族成员A（Ras homolog gene family member A， RhoA）/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing protein kinase， ROCK）信号通路、刺激肥大细胞及激活补体通路有关。统计近10年双黄连注射剂导致的不良反应病例，结果显示，10岁以下儿童发生不良反应的概率较大，临床表现主要以皮肤及附件损害、全身性损害、消化系统损害为主。 结论 对双黄连制剂的药理作用及类过敏的发生途径进行梳理，以减少临床使用双黄连制剂存在不合理用药情况，并为其注射剂类过敏反应的研究及中医临床不良反应的预防提供新的思路。

Abstract

Objective To summarize the latest pharmacological effects of Shuanghuanglian preparations to guide clinical medication and provide a theoretical basis for investigating the mechanisms underlying the adverse reactions （ADRs） associated with its injections. Methods This study compiled the reported pharmacological effects of Shuanghuanglian preparations， summarized the pathways involved in pseudo-allergic reactions induced by Shuanghuanglian Injections， and analyzed ADR cases reported over the past decade. Results Numerous experimental and network pharmacology studies indicate that Shuanghuanglian preparations possess significant antipyretic， anti-inflammatory， antibacterial， and antiviral activities. They can also enhance immune function by modulating immunoglobulin G （IgG） and cluster of differentiation 3 cells （CD3⁺）， demonstrating notable efficacy in treating upper respiratory tract diseases. Literature review identified several pathways implicated in pseudo-allergic reactions， including the Ras homolog gene family member A/Rho-associated coiled-coil containing protein kinase （RhoA/ROCK） signaling pathway， direct mast cell stimulation， and complement system activation. Analysis of ADR cases from the last decade revealed a significantly higher incidence in children under 10 years old. The primary clinical manifestations involved damage to the skin and its appendages， systemic impairments， and digestive system injuries. Conclusion This review consolidates the pharmacological profile of Shuanghuanglian preparations and the pathways of pseudo-allergy， aiming to reduce irrational clinical use. It also provides new insights for future research on injection-related pseudo-allergic reactions and the prevention of ADRs in clinical practice of traditional Chinese medicine.

Graphical abstract

关键词

双黄连制剂 / 解热抗炎 / 抗菌抗病毒 / 提高机体免疫 / 不良反应 / 类过敏反应

Key words

Shuanghuanglian preparation / antipyretic and anti-inflammatory / antibacterial and antiviral / immune enhancement / adverse reaction / pseudo-allergic reaction

双黄连制剂是由《温病条辨》中所载的银翘散简化改良而来，由金银花、黄芩和连翘三味中药结合现代制药技术制成的中药复方制剂，包括片剂、胶囊、注射剂（冻干粉）等，具有清热解毒、清宣风热的功效。药理学研究发现，双黄连制剂具有良好的抗菌、抗病毒、消炎及增强免疫的作用，其对流感病毒、心肌炎，特别是上呼吸道感染的治疗效果显著^［1-3］，是临床抗菌、抗病毒的代表性药物。双黄连注射液被指定为全国中医医院急诊科首批急诊必备中成药^［4］。因双黄连显著的治疗作用，故其临床使用率越来越高。与此同时，双黄连制剂的不良反应也随之显现，国家药品不良反应监测中心也有过多次报道，具体表现在皮肤黏膜、呼吸系统以及全身症状，严重者甚至出现休克。双黄连注射剂的不良反应大多数在首次用药后即发生，与Ⅰ型超敏反应不同，双黄连注射剂引起的不良反应并不是由免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介导的过敏^［5-6］，而是类过敏反应（pseudo-allergic reactions， PARs）。本研究就报道过的有关双黄连制剂药理作用和不良反应进行梳理，总结现阶段研究成果，为双黄连制剂及其他中成药制剂的临床用药安全提供参考。

1 双黄连制剂的药理作用

双黄连制剂作为传统药物，因其疗效显著且耐药性低的优点，故被广泛应用于急性呼吸道感染。目前有关双黄连制剂药理作用的研究大量出现，主要集中于解热抗炎、抗菌抗病毒和提高机体免疫作用的研究。

1.1 解热、抗炎作用

双黄连制剂能够清热解毒，对于热毒病症、咽喉肿痛^［7］等具有显著效果。对双黄连口服液在脂多糖诱导的全身炎症反应大鼠模型的研究^［8］中发现，双黄连口服液能够以降低双歧杆菌属等致病菌的丰度，增加益生菌相对丰度的方式影响内源性代谢物水平，从而抑制促炎细胞因子的释放。此研究首次从肠道菌群和血清代谢物角度阐明了双黄连口服液的解热抗炎作用。梁玉婷等^［9］通过网络药理学对双黄连制剂的关键成分和核心靶点进行分子对接，并对大鼠发热炎症模型进行腹腔注射，给药组血清中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量均明显降低。结果表明，双黄连口服液通过多靶点、多途径发挥解热抗炎作用。杨仁智等^［10］对124例肺炎支原体感染患者进行随机分组，对照组口服孟鲁司特钠片，观察组加用双黄连颗粒。治疗7 d后抽取患者静脉血，使用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）检测相关指标。结果发现，观察组治疗后的白细胞介素-2（interleukin-2， IL-2）水平较治疗前显著升高，超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactiveprotein， hs-CRP）、白细胞介素-9（interleukin-9， IL-9）、白细胞介素-13（interleukin-13， IL-13）水平较治疗前均显著降低，且第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the one second， FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity， FVC）、呼气流量峰值（peak expiratory flow， PEF）较治疗前均显著升高，表明双黄连颗粒能够抑制炎症反应，进而改善肺功能。刘钱等^［11］结合双黄连制剂中的质控成分和临床的不同药效作用，以通过权重系数计算得到的药效作用值作为评价指标，对双黄连片剂、口服液、颗粒剂药效进行再评价。结果显示，3种剂型均具有良好的解热、抗炎作用，其中以片剂的解热抗炎效果最佳。李丽芳等^［12］采用随机数字表法将口腔溃疡患者进行分组，对照组采用单一雷尼替丁治疗，试验组加用双黄连口服液。结果显示，试验组的显效率和总有效率均明显高于对照组，且复发率远低于对照组，表明双黄连口服液具有抗炎解热作用。

1.2 抗菌、抗病毒作用

双黄连制剂中含有丰富的黄酮类化合物，具有抗菌抗病毒作用，可以有效抑制多种病原微生物的生长和病毒的复制传播，对于感染性疾病有一定的疗效。SU H X等^［13］利用荧光共振能量转移（fluorescence resonance energy transfer，FRET）蛋白酶测定双黄连制剂对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）的抑制活性，结果显示，针剂和口服液均对SARS-CoV-2呈现出剂量性抑制作用。随后结合等温滴定量热法（isothermal titration calorimetry， ITC）、电喷雾电离质谱（electrospray ionization mass spectrometry，ESI-MS）和X射线蛋白质晶体学鉴定得黄芩苷和黄芩素为SARS-CoV-2主蛋白酶的第一类非共价非拟肽类抑制剂。晶体结构下黄芩素与蛋白酶的结合模式表明，黄芩素利用其在两个催化二元体前的“盾牌”作用，阻止底物进入活性位点内的催化二元体这种独特的蛋白-配体相互作用模式来阻断SARS-CoV-2主蛋白酶的蛋白水解活性，此实验为检测双黄连制剂的体外药效和作用靶点提供了新的思路。陈杲等^［14］对双黄连口服液治疗甲型H1N1流感（甲流）的药理机制进行了网络分析，结果显示，双黄连口服液主要通过影响线粒体凋亡和信号通路来治疗甲流，其中信号通路包括肿瘤基因P53（tumor protein， TP53）、核因子-κB亚基 1（nuclear factor kappa B subunit 1， NF-κB1）、热休克蛋白90-α（heat shock protein 90 alpha， HSP90α）和糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β， GSK3β）等。上述文献通过网络药理学思路对双黄连制剂的抗菌抗病毒通路进行分析。网络药理学作为新兴交叉学科，其系统性和整体性与中医药整体观和辨证论治原则一致，从整体观角度认识药物与机体的相互作用，寻找作用靶点和信号通路，为中药复杂体系研究提供了新思路，也为临床合理用药提供新的理论支撑。

李徽等^［15］将42例病毒性心肌炎患者进行随机分组，采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction， PCR）及ELISA对血清微小核糖核酸（microRNA， miR）、辅助型T细胞2（T-helper 2 cell， Th2）及辅助型T细胞17（T-helper 17 cell， Th17）进行检测，观察经双黄连注射液治疗后血清相关指标的变化。结果显示，观察组（常规治疗加双黄连注射液治疗组）的相关指标均优于对照组和本组治疗前，表明双黄连注射液在病毒性心肌炎的治疗中作用相对突出，在临床中具有较高的应用价值。为探索双黄连注射液与β-内酰胺类药物的协同作用，王力维^［16］将头孢噻肟与头孢噻肟加双黄连注射液配制成不同质量浓度梯度的溶液，以检测每种质量浓度对短小芽孢的抗菌作用，结果发现两者合用质量浓度在0.25 mg·mL^-1时有协同作用。但此实验质量浓度难以控制，且两种药物的抑菌效果是由哪种成分主导未做详细报道，有待进一步研究。杨琳等^［17］通过药敏试验检验双黄连注射液的体外细菌抑制效果，同时在治疗组患者牙根封入双黄连注射液，在对照组患者牙根封入甲醛甲酚溶液，观察患者的体内抑菌效果。结果显示，双黄连注射液对感染根管内的致病菌株有明显的抑制作用，治疗组的根管消毒效果也优于对照组，表明双黄连注射液具有良好的抗菌效果和安全性。

1.3 免疫调节作用

T细胞作为人体重要的免疫细胞，当其异常增殖浸润骨髓时，可引起骨髓造血功能异常、免疫功能紊乱，最终导致人患T细胞急性淋巴细胞白血病（T-acute lymphoblastic leukemia， T-All）。YANG Y等^［18］检索双黄连注射液中有效成分及靶点和T-All的靶基因，通过基因本体（geno ontology， GO）富集分析发现，双黄连注射液诱导T-All细胞死亡机制主要集中在控制细胞周期、坏死、凋亡、自噬和焦亡。随后将T-All细胞用不同浓度的双黄连注射液处理24 h，用流式细胞术检测T-All细胞的凋亡情况，并使用凋亡抑制剂［benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp（OMe）-fluoromethylketone， Z-VAD-FMK］进一步验证了双黄连注射液是通过凋亡途径促进T-All细胞死亡。同时课题组经过蛋白质印迹（Western blotting， WB）分析发现，双黄连注射液可阻断跨膜受体蛋白（neurogenic locus notch homolog protein 1，NOTCH1）-人类基因细胞MYC（cellular myelocytomatosis oncogene，c-MYC）信号通路，诱导T-ALL细胞死亡。李立芳等^［12］在分析双黄连口服液对口腔溃疡患者的治疗作用中发现，双黄连口服液可以提高唾液中的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平，降低口腔溃疡患者的白细胞和淋巴细胞水平，表明双黄连口服液通过改善患者的免疫功能，提高淋巴细胞的免疫活力，从而促进溃疡愈合。为提高儿童的免疫功能从而减少由肺炎支原体肺炎引起的多脏器病变。郑锋等^［19］采用双盲法对患儿进行随机分组，对照组仅使用阿奇霉素干混悬剂，试验组加用双黄连颗粒治疗。结果显示，试验组患儿分化抗原簇3阳性细胞（cluster of differentiation 3， CD3⁺）改善效果明显优于对照组，表明双黄连颗粒能够通过改善CD3⁺细胞来增强患儿的免疫功能。为了将处方中单味药材的药理作用和双黄连制剂系统地结合起来，张潇月等^［20］研究发现，双黄连口服液中金银花所含的绿原酸能够有效地促进淋巴细胞的转化，增强白细胞的吞噬功能，从而提高免疫力。黄芩中黄芩苷和汉黄芩素也具有抗菌、抗病毒和免疫调节等多种作用。在临床使用时重视并充分利用双黄连制剂提高免疫的作用，能够很好地缩短病程、改善病情反复、迁延不愈及愈后易复发等问题。

2 双黄连注射剂的不良反应

2.1 不良反应的研究进展

因双黄连制剂疗效显著，为了充分发挥其高效、速效、准效的特点，从双黄连复方中提取有效物质进而制成供注射使用的无菌制剂。临床大量使用双黄连注射液，其不良反应报告随之增加，其中不良反应以类过敏反应为主。目前认为引起类过敏反应的途径有3种：一种是激活Ras同源基因家族成员A（Ras homolog gene family member A， RhoA）/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing protein kinase， ROCK）信号通路，导致血管通透性增加；二是激活补体系统；三是刺激肥大细胞（mast cell， MC）上的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors， GPCR），直接刺激MC脱颗粒^［21-23］。另有研究发现，双黄连注射剂导致的皮疹可能与桥粒芯糖蛋白1（desmoglein 1，DSG 1）缺乏有关^［24］。笔者整理中药注射剂和双黄连注射剂引起的不良反应途径，具体通路见图1。由于血管通透性的提高，血浆渗出到组织间隙，从而引起皮肤及附属器官的损伤，严重时导致血容量下降，毛细血管扩张，引起血压的下降甚至休克^［25］。易艳等^［26］对金银花、黄芩和连翘的中间体成分进行筛选后，采用液质联用化学成分靶向剔除技术将连翘酯苷A剔除，随后进行动物实验，验证了连翘酯苷A是诱导PARs的成分，并发现了青翘相比于老翘的类过敏反应更加明显的现象。此报道提示在制备过程中可采用相应的分离手段进行分离，控制连翘酯苷A的含量从而保证药品的安全性。ZHANG C等^［23］观察各组小鼠在给予双黄连冻干粉15 min内行为学变化情况，结束后计算耳廓蓝染发生率，生理盐水组和给药组行为学反应水平有显著差异，且随剂量的增加而增加。染色分析中，生理盐水组未见伊文思蓝蓝染现象，其余各组蓝染程度不同，并随给药剂量的增加蓝染面积增加。该课题组后续通过代谢组学分析PARs机制，发现PARs的发生可能是双黄连注射液破坏类固醇生物合成和代谢激活补体途径、刺激MC上GPCR促进血清素的释放，进而促进胆汁的分泌，干预花生四烯酸的代谢和促进白三烯和前列腺素的释放，扰乱烟酸的合成与代谢，刺激组胺的释放而引起的。鄢丹^［27］基于活细胞动力学的中药注射剂致PARs动态监测关键技术，成功应用于双黄连注射液致PARs的早期预警，建立了以安全性为导向的中药注射剂质量波动动态监测及不良反应预警机制，为提高临床合理用药提供了重要支撑。

2.2 不良反应发生的特点

双黄连注射剂的不良反应大多为首次给药即发生类过敏反应，其临床表现类似Ⅰ型超敏反应^［28-29］，包括皮肤发红、皮疹、瘙痒；头痛、乏力、视物模糊、耳鸣；心悸、心慌、胸闷、心律失常；腹部不适、恶心、呕吐；呼吸困难、咳嗽、发热甚至是过敏性休克。与Ⅰ型超敏反应的不同在于PARs首次给药即发生反应，并且具有明显的剂量依赖性^［30-31］，在临床上常被误诊为Ⅰ型超敏反应，会误导临床针对不良反应采取错误的救治措施，甚至加重病情。

笔者查阅自2011年以来关于双黄连注射剂的不良反应报告^［32-39］，得病例共计526例。整理发现PARs的具体发生时间尚未明确，主要集中在首次给药后30 min内，多数发生在用药当天。人群性别统计：男性274例，占52.09%，女性252例，占47.91%，男性发病比例高于女性；排除病例资料不完整者，年龄统计结果显示，10岁以下儿童发生PARs极高（见表1），这可能是由于儿童的免疫系统尚未发育成熟，受药物的刺激较成年人更为敏感；年龄在60岁以上的老年人PARs发生率较低，可能是临床医师考虑到患者年龄偏大且患有其他慢性疾病，对药物作用敏感，耐受性差，在使用双黄连注射剂时会酌情减少剂量。

皮肤及其附件损害、全身性损害、消化系统损害是不良反应的主要类型。其中皮肤及其附件损害发生率最高，多为面部皮疹，占53.55%，明显高于发生率居第二位的全身性损害。见表2。

PARs的发生可能与临床医师对中药制剂不熟悉存在一定关系。目前双黄连注射剂在医院使用量较大，而医师在中医药基础理论方面有所欠缺，临床使用中存在不合理用药情况，例如不按照说明书使用对应溶媒进行稀释、超剂量用药。临床研究显示，双黄连注射剂使用0.9%氯化钠注射液稀释时的不良反应发生率明显低于使用葡萄糖注射液稀释^［40-41］。在尚未明确发热病因时，简单将其按照细菌或病毒感染治疗给药，也存在较大的用药风险，因此医师要严格掌握药品的适应禁忌证，同时减少抗生素类药物的联合用药，以减少PARs反应。

2.3 不良反应的应对措施

临床治疗中需注重患者的个人体质情况，仔细询问患者是否有药物过敏史，并对过敏体质患者进行皮肤过敏试验。对已证明与双黄连注射剂存在配伍禁忌的药物，应避免联合用药，如必须联合用药，应有足够的间隔时间避免药物的直接接触，并对输液管进行适当的冲洗。此外，双黄连注射剂的致敏性与静脉注射速度有关^［42-43］，可先从低速开始给药，待机体适应后，逐步提高滴速，以减少不良反应的发生。有明确双黄连注射剂过敏史的患者应谨慎用药，对于首次使用双黄连注射剂的患者应在给药后30 min内对患者进行严格的体征监护，当发现患者出现上述等不良反应时，应及时停止输液。情况较轻者，静脉给药地塞米松、异丙嗪等，口服氯雷他定；情况较重者，根据症状进行升压、抗心律失常等^［44-45］，绝大部分患者在得到及时治疗后很快可以缓解；如出现惊厥等症状，立即注射阿托品等解痉类药物，以便于及时抢救治疗。

3 结论与展望

目前关于双黄连制剂的药理研究较少提及双盲法和分配隐藏，可能导致结果存在一定误差。部分文献虽提及随机分类法，却也未明确描述具体随机方法。对于中药及中成药的研究多停留在按照化学药品的检测方法来定义中药的有效成分，这与中医药基础理论相悖。部分学者提出基于药效价值对中药制剂再评价的方法^{［11，46］}，充分结合临床实际疗效来制定药品的质量标准具有极好的前景。

不良反应问题是中药注射剂常被诟病的主要因素，国家药品不良反应监测年度报告（2022年）发布药品不良反应/事件和严重不良反应/事件报告中中药分别占12.8%、5.9%；据给药途径统计显示，注射给药占24.8%；注射给药中，静脉注射给药占97.1%，其他注射给药占2.9%；在年龄统计中，65岁以上的老年患者高达30.3%。此报告显示中药注射剂已经严重威胁患者的身体健康。基于此现状，目前针对中药注射剂进行了大量研究，但现阶段对于双黄连注射剂的不良反应研究还不够全面，试验对象相对单一。为验证其更全面的疗效，应扩大到不同地区、不同人种，以求更全面、综合的数据来显示药物的治疗效果。

综上所述，双黄连制剂是常用于治疗呼吸系统疾病的传统药物，能通过调节内源性代谢物水平来抑制促炎因子，也可通过调节免疫细胞T细胞来治疗T-ALL，疗效较好。笔者期望通过对其具体的药理作用及作用靶点进行整理，更好地辅助临床用药。但目前对于双黄连制剂药理作用多使用网络药理学研究，具有一定的局限性，后期需要对发现的活性成分、靶点和通路进行实验验证。关于双黄连注射剂的不良反应，目前导致PARs的通路研究趋于成熟，主要有RhoA/ROCK通路、补体通路和MC通路。动物实验发现并确认了引起PARs的成分有连翘酯苷A、新绿原酸和隐绿原酸。结合临床案例分析，引起PARs多与超剂量用药、溶媒使用不合理有关，为PARs的预防和治疗提供了依据。中药成分复杂，应加强配伍后发生的相互作用研究，特别是与抗生素的联合用药应对其安全性做进一步的探索。同时也要对不同基源的药材进行对比，选取安全性高的品种入药，对不同质量等级的药材进行分类，减少“劣币驱逐良币”的现象，提高药材的整体质量水平。总体上来说双黄连制剂安全性较高，但仍需要对其产生的类过敏反应做进一步研究，检测致敏成分并采用相应的手段进行分离，完善制作工艺，补充质量检验项目，提高安全质量标准，以确保双黄连制剂的质量。

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基金资助

黑龙江省博士后资助项目(LBH-Z23267)