市售不同企业滑膜炎片高效液相色谱指纹图谱的研究及质量评价

High-performance liquid chromatography fingerprint analysis and quality evaluation of commercial Huamoyan Tablets from different manufacturers

摘要

目的 建立滑膜炎片的高效液相色谱（high-performance liquid chromatography， HPLC）指纹图谱，结合化学计量学分析评价4家企业37批市售滑膜炎片的质量一致性与差异性，为完善该制剂的质量控制体系提供参考。 方法 采用COSMOSIL 5C₁₈-MS-Ⅱ色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-体积分数0.1%磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱；流速为1.0 mL·min^-1；检测波长为320 nm；柱温为20 ℃，建立滑膜炎片HPLC指纹图谱。通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）标定共有峰并进行相似度分析，结合单味药材供试品色谱图完成共有峰的药材来源归属，采用SPSS 26.0和SIMCA 14.1软件进行主成分分析（principal component analysis，PCA）和正交偏最小二乘判别分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis， OPLS-DA）。 结果 37批滑膜炎片指纹图谱共确定13个共有峰，指认出其中9个特征成分；各批次样品与对照图谱的相似度为0.895~0.995，其中A企业不同批次间样品相似度均>0.950，且分布较为集中，表明其质量一致性较好。化学计量学分析结果显示不同企业间样品可聚集为3类，其中A企业样品单独聚为一类，C、D企业样品空间分布高度重叠，B企业样品空间分布则较为分散。13个共有峰中峰1、7、10（迷迭香酸）、12（丹酚酸B）是对样品质量差异贡献度大的特征峰，主要来源于丹参、夏枯草和土茯苓，表明这3种药材是影响各企业间产品质量一致性的关键药材，应重点关注。 结论 建立的HPLC指纹图谱结合化学计量学的方法可全面表征滑膜炎片的化学特征，有效区分不同企业产品的成分差异，为滑膜炎片的质量评价、工艺优化及原材料质量控制提供参考。

Abstract

Objective To establish a high-performance liquid chromatography （HPLC） fingerprint for Huamoyan Tablets， and to analyze and evaluate the quality consistency and variation of 37 commercial batches from 4 manufacturers by combining chemometric analysis， thus providing a reference for improving the quality control system of this preparation. Methods Chromatographic separation was performed on a COSMOSIL 5C₁₈-MS-Ⅱ column （250 mm×4.6 mm， 5 μm） using acetonitrile-0.1% phosphoric acid aqueous solution as the mobile phase for gradient elution. The flow rate was set at 1.0 mL·min^-¹， the detection wavelength was 320 nm， and the column temperature was maintained at 20 ℃. Common peaks were identified and similarity analysis was performed using the Traditional Chinese Medicine Chromatographic Fingerprint Similarity Evaluation System （2012 edition）. The botanical origins of the common peaks were assigned by referencing the chromatograms of individual medicinal materials. Principal component analysis （PCA） and orthogonal partial least squares discriminant analysis （OPLS-DA） were conducted using SPSS 26.0 and SIMCA 14.1 software. Results The fingerprint analysis of 37 batches of Huamoyan Tablets identified 13 common peaks， of which 9 characteristic components were assigned. The similarity between each batch and the reference fingerprint ranged from 0.895 to 0.995. Among them， samples from Manufacturer A showed similarities all above 0.950 with relatively concentrated distribution， indicating their good quality consistency. Chemometric analysis revealed that samples from different manufacturers could be clustered into 3 groups. Samples from Manufacturer A formed an independent cluster， while samples from Manufacturers C and D exhibited highly overlapping spatial distribution. In contrast， samples from Manufacturer B were more dispersed in spatial distribution. Among the 13 common peaks， Peak 1， Peak 7， Peak 10 （rosmarinic acid）， and Peak 12 （salvianolic acid B） were identified as characteristic peaks contributing significantly to quality variation. These peaks mainly originate from Salvia miltiorrhiza， Prunella vulgaris and Smilax glabra， suggesting that these medicinal materials are key factors contributing to product inconsistency among manufacturers and should be closely monitored. Conclusion The established HPLC fingerprint combined with chemometric analysis method can comprehensively characterize the chemical profile of Huamoyan Tablets and effectively differentiate the compositional variations among products from different manufacturers. This approach provides a valuable reference for quality evaluation， process optimization， and raw material quality control of the preparation.

Graphical abstract

关键词

滑膜炎片 / 高效液相色谱 / 指纹图谱 / 化学计量学分析 / 质量评价

Key words

Huamoyan Tablets / high-performance liquid chromatography / fingerprint / chemometric analysis / quality evaluation

滑膜炎片是由夏枯草、女贞子、枸骨叶、黄芪等13味中药组成的复方制剂，具有清热祛湿、活血通络的功效，临床主要用于治疗由急、慢性滑膜炎导致的关节肿胀疼痛、屈伸不利，单用或联合用药均疗效确切^［1-3］。该制剂为国家基本药物，其质量标准收载于《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020年版）一部^［4］，目前国内主要有4家企业进行规模化生产，且市场售价存在一定差异。课题组前期已从滑膜炎制剂中辨识出141种化学成分，包括黄酮类、有机酸类、环烯醚萜苷类、萜类和生物碱类等多种类型^［5］，物质组成复杂。尽管各企业遵循统一的药典处方和制法，但原料来源、生产设备、工艺参数等方面的差异，易导致制剂出现“同方不同质”的现象，进而影响临床疗效的一致性。因此，开展不同企业滑膜炎片的质量一致性评价，建立科学、全面的质量控制体系，是实现该制剂“优质优价”和产业规范化发展的关键^［6］。

目前滑膜炎制剂的质量评价研究多集中在单一或部分成分的定量测定^［7-9］，难以全面反映其复方制剂的整体质量特征。中药指纹图谱凭借“整体性”与“模糊性”的特点，可系统表征制剂的化学组成特征，是中药复方质量控制的有效手段之一^［10-12］。而主成分分析（principal component analysis， PCA）和正交偏最小二乘判别分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis，OPLS-DA）等化学计量学方法可实现指纹图谱数据的深度挖掘，有效识别导致样品质量差异的关键成分^［13-15］。本研究以4家企业37批市售滑膜炎片为研究对象，建立高效液相（high performance liquid chromatography，HPLC）指纹图谱，结合共有峰归属、相似度分析及化学计量学分析等方法，全面评价不同企业产品的质量特征，以期为完善滑膜炎片的质量控制体系提供实验依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Nexera XR型高效液相色谱仪（含LC-20ADXR型二元高压泵、FCV-11AL型快速流路切换器、DGU-20A5R型脱气单元、SIL-20AXR型自动进样器、CTO-20AC型柱温箱、SPD-M20A型二极管阵列检测器、Labsolution色谱工作站，日本Shimadzu公司）；KH-600DB型超声波清洗器（昆山禾创超声仪器有限公司）；MS204S型、AB135-S型电子分析天平，均购自瑞士Mettler Toledo公司。

1.2 试药

甲醇（色谱纯）、乙腈（色谱纯），均购自美国TEDIA公司；纯净水（杭州娃哈哈集团有限公司）；甲醇（分析纯，天津市大茂化学试剂厂）；新绿原酸（批号240008-202110，质量分数为99.39%）、隐绿原酸（批号250031-202309，质量分数为99.17%），均购自上海奈启生物科技有限公司；绿原酸（批号110753-202119，质量分数为96.30%）、原儿茶醛（批号110810-201909，质量分数为99.60%）、咖啡酸（批号110885-201703，质量分数为99.70%）、丹酚酸B（批号111562-201917，质量分数为96.60%），均购自中国食品药品检定研究院；迷迭香酸（批号100144，质量分数>98.0%）、紫草酸（批号104375-230901，质量分数>98.0%）、丹酚酸A（批号600114，质量分数>98.0%），均购自江苏永健医药科技有限公司。

夏枯草、女贞子、枸骨叶等13味处方药材均由河南省洛正药业有限责任公司提供，经课题组鉴定均符合《中国药典》（2020年版）一部规定基源；其中多基源植物黄芪为Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，豨莶草为Siegesbeckia orientalis L.的干燥地上部分。

市售滑膜炎片购自河南、天津、辽宁等地正规药房，共收集4家企业37批样品，样品信息见表1（按企业标注为A、B、C、D）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

采用COSMOSIL 5C₁₈-MS-Ⅱ色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈（A）-体积分数0.1%磷酸水溶液（B）为流动相，梯度洗脱程序：0~10 min，5% A→8% A；10~20 min，8% A→10% A；20~30 min，10% A→14% A；30~40 min，14% A→20% A；40~50 min，20% A→24% A；50~65 min，24% A→29% A；流速为1.0 mL·min^-1；进样量为10 μL；检测波长为320 nm；柱温为20 ℃。

2.2 混合对照品溶液的制备

精密称取新绿原酸、原儿茶醛、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸A对照品适量，置于棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，制得质量浓度分别为2.28、2.03、2.75、3.13、1.18、31.94、2.15、46.28、6.18 μg·mL^-1的混合对照品溶液，4 ℃冷藏保存，备用。

2.3 制剂供试品溶液的制备

取滑膜炎片，除去包衣，研细，按制剂法定规格取0.5或0.6 g药粉，精密称定，置于具塞锥形瓶中，加入体积分数75%甲醇25 mL，超声提取（40 kHz，250 W）30 min，放冷至室温，用体积分数75%甲醇补足减失的质量，摇匀，过滤，取续滤液，经0.45 μm微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。

2.4 单味药材供试品溶液的制备

按照《中国药典》（2020年版）一部滑膜炎片制法要求制备处方中各单味药材提取物，并分别称取0.6 g，按照“2.3”项下方法制备单味药材供试品溶液，用于共有峰的药材来源归属。

2.5 HPLC指纹图谱的建立及方法学考察

以分离度较好、保留时间稳定、相对峰面积较大的丹酚酸B（峰12）为参照峰（S峰），考察方法的精密度、稳定性和重复性，结果均以各共有峰的相对保留时间和相对峰面积的相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）表示^［16］。

2.5.1 精密度实验

取滑膜炎片样品（S14），按照“2.3”项下方法制备供试品溶液，按照“2.1”项下色谱条件连续进样6次，以12号峰为S峰，考察各共有峰的相对保留时间和相对峰面积。结果显示，13个共有峰的相对保留时间RSD<0.14%，相对峰面积RSD<1.95%，表明仪器的精密度良好。

2.5.2 稳定性实验

取滑膜炎片样品（S14），按照“2.3”项下方法制备供试品溶液，于室温下放置，分别在0、3、6、9、15、24 h按照“2.1”项下色谱条件进样检测，以12号峰为S峰，考察各共有峰的相对保留时间和相对峰面积。结果显示，各共有峰的相对保留时间RSD<0.20%，相对峰面积RSD<1.96%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.5.3 重复性实验

取滑膜炎片样品（S14），共6份，分别按照“2.3”项下方法平行制备供试品溶液，按照“2.1”项下色谱条件进样检测，以12号峰为S峰，考察各共有峰的相对保留时间和相对峰面积。结果显示，各共有峰的相对保留时间RSD<0.18%，相对峰面积RSD<1.92%，表明本方法的重复性良好。

2.5.4 指纹图谱的建立及相似度分析

取37批滑膜炎片样品，各按照“2.3”项下方法制备供试品溶液，按照“2.1”项下色谱条件进样检测，记录色谱图。将所有色谱图导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版），设置时间窗宽度为0.5 min，经多点校正后采用中位数法生成滑膜炎片共有模式对照图谱，绘制指纹图谱叠加图，计算各批次样品与对照图谱的相似度。结果显示，37批样品共标定出13个共有峰，各批次样品与对照图谱相似度为0.895~0.995。见图1、表2。

2.5.5 共有峰的指认与药材来源归属

取混合对照品溶液、S14批次滑膜炎片供试品溶液及13味单味药材供试品溶液，按照“2.1”项下色谱条件进样检测，记录色谱图，对比色谱保留时间，完成共有峰的成分指认和药材来源归属。见图2。共指认出13个共有峰中的9个特征成分，分别为新绿原酸（峰2）、原儿茶醛（峰3）、绿原酸（峰4）、隐绿原酸（峰5）、咖啡酸（峰6）、迷迭香酸（峰10）、紫草酸（峰11）、丹酚酸B（峰12）、丹酚酸A（峰13）；剩余4个共有峰（峰1、7、8、9）为未指认的特征峰。

药材来源归属结果显示，枸骨叶为峰2、4、5的唯一来源；土茯苓为峰7、8的唯一来源；丹参为峰9、11、12的唯一来源；其余峰均来源于2种及以上药材，其中峰1来源于川牛膝、土茯苓、丹参、泽兰；峰3来源于夏枯草、丹参；峰6来源于川牛膝、丝瓜络、土茯苓、枸骨叶、丹参、豨莶草、泽兰、夏枯草；峰10来源于丹参、泽兰、夏枯草；峰13则来源于丹参和夏枯草。

2.6 化学计量学分析

以37批样品的13个共有峰峰面积为原始数据，经标准化处理后，分别进行无监督的PCA和有监督的OPLS-DA分析^［17］，探究不同企业滑膜炎片的化学特征差异及关键影响成分。

2.6.1 PCA分析

以37批样品的13个共有峰峰面积为变量，将数据导入SPSS 26.0进行PCA分析，以特征值>1为标准提取主成分，得到主成分的特征值、方差贡献率和累计贡献率。将数据导入SMICA 14.1构建PCA模型，绘制PCA得分图。见表3、图3。

由表3可知，以特征值>1为提取标准，共提取出4个主成分，其累计方差贡献率为87.056%，可反映滑膜炎片指纹图谱的绝大部分化学信息，能客观表征样品的质量特征。其中主成分1主要反映峰1、9、12的信息；主成分2反映峰3、11、13的信息；主成分3反映峰7、8的信息；主成分4反映峰4、12的信息。由图3可见，4家企业的37批样品可聚为3类：A企业15批样品聚集性良好，单独聚为一类；C、D企业样品空间分布高度重叠，表明样品的色谱信息较为相似，两者可聚为一类；B企业样品空间分布较为分散，跨空间分布且与其他企业无明显聚类趋势，表明其批次间的质量一致性较差。

结合因子载荷矩阵（见表4）和指纹图谱共有峰归属结果，前4个主成分的特征信息主要来源于丹参、夏枯草和土茯苓中，表明这3种药材的成分差异是导致各企业滑膜炎片质量差异的主要因素。

2.6.2 OPLS-DA分析

为进一步分析样品之间的差异，识别导致质量差异的关键变量，在PCA分析的基础上采用有监督的OPLS-DA对数据进行建模分析。以37批样品指纹图谱13个共有峰峰面积为变量，将数据导入SMICA 14.1，以企业为分类变量，构建OPLS-DA模型并绘制得分图和变量重要性投影（variable importance projection，VIP）图。见图4、图5。

模型拟合参数显示，R²X=0.945，R²Y=0.866，Q²=0.804，参数均>0.8，表明该模型的稳定性良好、预测能力优异。由图4可见，4家企业样品的分离趋势与PCA结果较为类似，仍聚成3类：A企业样品空间分布较PCA更为紧密，与其他企业完全分离；C、D企业样品在空间分布上仍然高度重叠；B企业样品空间分布与其他企业产品相比仍然最为分散，与相似度分析、PCA结果一致，进一步证实其批次间的质量一致性较差。

为确定各共有峰对滑膜炎片质量差异产生的影响，以VIP≥1为标准筛选对样品分类有显著贡献的共有峰，结果显示，峰1、峰7、峰10、峰12的VIP值均>1，是导致不同企业滑膜炎片质量差异的关键特征峰。结合共有峰归属结果，这些峰均来源于丹参、夏枯草、土茯苓，与PCA分析结论相互印证。

3 讨论

本研究以HPLC指纹图谱中13个共有峰的单位质量峰面积、分离度及峰形为指标，对样品前处理和色谱条件进行了系统优化。提取方面，比较了超声提取与加热回流两种方式、不同的提取时间以及不同溶剂比例对提取效果的影响。结果显示，加热回流会导致丹酚酸B等热敏性有机酸类成分大量分解，最终选择体积分数75%甲醇25 mL超声提取30 min，该方法的提取效率高、操作简便，能有效保留热敏性成分。流动相方面，比较了甲醇、乙腈与不同比例甲酸水溶液、磷酸水溶液的组合，发现乙腈-体积分数0.1%磷酸水溶液梯度洗脱能有效改善色谱峰的分离度，避免峰形拖尾，且基线平稳。检测波长方面，采用二极管阵列检测器（diode array detector，DAD）在210~400 nm处全波长扫描，确定320 nm为最优检测波长，此时有机酸类、黄酮类成分均有较强吸收，色谱峰容量最大，能全面表征滑膜炎片的化学特征。

相似度分析结果显示，4家企业37批滑膜炎片的相似度较高，表明各企业产品的化学成分种类基本一致。但不同企业间的相似度离散度差异显著，A企业样品相似度均>0.950，且分布较为集中，表明其生产工艺参数控制严格，批次间质量一致性良好；而B、C、D企业部分样品相似度<0.900，批次间波动较大，推测与原材料质控不严、工艺参数精细化程度不足、提取浓缩过程中有效成分损失等因素有关。

共有峰的指认与归属结果显示，滑膜炎片的特征成分主要为有机酸类（绿原酸、丹酚酸B、迷迭香酸等），且多集中于夏枯草、丹参、土茯苓3味药材。其中夏枯草为滑膜炎片的君药，占总处方量的13.4%，其所含的原儿茶醛、迷迭香酸为制剂的核心活性成分；丹参为臣药，丹酚酸B是其水溶性指标成分，也是现行药典中滑膜炎片的唯一含量测定指标；土茯苓为佐药，虽占比8.9%，但为峰7、8的唯一来源，且峰7为质量差异的关键影响峰。

PCA和OPLS-DA分析结果均表明，丹参、夏枯草与土茯苓是导致不同企业滑膜炎片质量差异的关键药材，峰1、7、10、12为关键特征峰。现行《中国药典》（2020年版）仅以丹参中的丹酚酸B作为滑膜炎片的含量测定指标，虽能反映丹参的质量，但忽略了君药夏枯草及土茯苓的质控，存在质控指标单一、覆盖面不足的问题。

结合本研究结果，建议将滑膜炎片的质量标准进行以下完善：①新增夏枯草中的原儿茶醛、迷迭香酸，土茯苓中的特征峰7为质控指标，建立多成分定量测定方法；②针对丹参、夏枯草、土茯苓制订严格的原材料质控标准，规范药材基源、产地、炮制工艺；③将HPLC指纹图谱纳入质量标准，规定相似度不得低于0.950，实现制剂的整体质量控制。同时，各生产企业应加强工艺参数的精细化控制，尤其是提取、浓缩环节，减少热敏性成分的损失，提升批次间质量一致性。

综上所述，本研究以4家企业37批市售滑膜炎片为研究对象，建立了HPLC指纹图谱，结合共有峰归属、相似度分析及化学计量学等方法，全面评价了不同企业产品的质量特征，为完善滑膜炎片的质量控制体系提供一定的实验依据。

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基金资助

河南省中医药科学研究专项课题(2023ZY3014)

河南省中医药科研专项联合共建课题(2025LHZX5034)