芩黄喉症胶囊质量标准提升的研究

Study on the improvement of quality standard for Qinhuang Houzheng Capsules

摘要

目的 完善并提升芩黄喉症胶囊的质量标准。 方法 采用薄层色谱（thin layer chromatography， TLC）法建立栀子药材及栀子苷的专属性定性鉴别方法；采用高效液相色谱（high performance liquid chromatography， HPLC）法分别建立制剂中盐酸小檗碱、大黄酚的定量测定方法，色谱柱均为Agilent C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；盐酸小檗碱测定的流动相为乙腈- 0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾溶液（28∶72），检测波长为345 nm，进样量为5 μL；大黄酚测定的流动相为甲醇-体积分数0.1%磷酸溶液（80∶20），检测波长为254 nm，进样量为20 μL；两者流速均为1.0 mL·min^-1。对建立的方法进行方法学验证，并应用于12批不同企业样品的测定。 结果 栀子的TLC鉴别图谱中，特征斑点显色清晰、分离度良好，阴性对照无干扰，专属性强。盐酸小檗碱在0.012 1~0.242 0 mg·mL^-1范围内线性关系良好（r=0.999 9），大黄酚在0.000 126~0.201 200 mg·mL^-1范围内线性关系良好（r=0.999 9）；两种成分测定方法的精密度、重复性、稳定性实验相对标准偏差（relative standard deviation， RSD）均<2%，盐酸小檗碱的平均加样回收率为99.15%（RSD=0.05%， n=6），大黄酚的平均加样回收率为100.58%（RSD=0.54%， n=6），方法学验证均符合要求。12批市售样品中，盐酸小檗碱的含量无明显企业间差异，大黄酚含量企业间差异显著，其中D公司样品大黄酚含量远低于A、B、C公司。 结论 所建立的定性及定量方法专属性强、准确性高、重复性好，新增的质量控制项目可有效弥补现有标准的不足，提升后的质量标准能更全面、客观地反映芩黄喉症胶囊的内在质量，为该制剂的质量控制提供科学依据。

Abstract

Objective To improve the quality standard for Qinhuang Houzheng Capsules. Methods Gardenia jasminoides and geniposide in Qinhuang Houzheng Capsules were identified by thin-layer chromatography（TLC）. The contents of berberine hydrochloride and chrysophanol in Qinhuang Houzheng Capsules were determined by using high-performance liquid chromatography （HPLC）. The chromatographic columns were Agilent C₁₈（250 mm×4.6 mm， 5 μm）， the mobile phases were acetonitrile-0.05 mol·L^-1 potassium dihydrogen phosphate （28∶72） and methanol-0.1% phosphoric acid （80∶20）， the flow rate was 1 mL·min^-1， the detection wavelengths were 345 nm and 254 nm， and the injection volumes were 5 μL and 20 μL. Results The characteristic spots in the TLC image showed clear color， good separation， and no interference in the negative control. The linear ranges of berberine hydrochloride and chrysophanol were 0.012 1-0.242 0 mg·mL^-1 and 0.000 126-0.201 200 mg·mL^-1 （r=0.999 9）， respectively. The relative standard deviation （RSDs） of precision， stability， and repeatability tests were lower than 2%. The average recoveries of berberine hydrochloride and chrysophanol were 99.15% and 100.58% with RSDs of 0.05% and 0.54%（n=6）， respectively. The content of berberine hydrochloride in 12 batches of samples was not significantly different， while the content of chrysophanol was different. The content of samples from Company D was much lower than that of companies A， B and C. Conclusion The established quality standard can reflect the intrinsic quality of Qinhuang Houzheng Capsules.

Graphical abstract

关键词

芩黄喉症胶囊 / 质量标准提升 / 薄层色谱法 / 高效液相色谱法

Key words

Qinhuang Houzheng Capsules / quality standards improvement / thin-layer chromatography / high-performance liquid chromatography

芩黄喉症胶囊由黄连、人工牛黄、冰片、黄芩浸膏、栀子、郁金、大黄浸膏7味药配伍制成，具有清热解毒、消肿止痛的功效，临床用于热毒内盛所致咽喉肿痛的治疗^［1］。其现行质量标准为WS-11079（ZD-1079）-2002-2012Z^［1］，仅收载了人工牛黄、黄连、大黄的薄层色谱法（thin layer chromatography， TLC）鉴别，黄芩苷的高效液相色谱法（high performance liquid chromatography， HPLC）含量测定及冰片中龙脑、异龙脑的气相色谱法（gas chromatography， GC）含量测定，质量控制项目覆盖不全，难以实现对制剂整体质量的有效、全面控制。目前关于芩黄喉症胶囊质量标准提升的相关研究报道较少，为弥补现行标准的不足，实现对该制剂的全面质量控制，本研究建立TLC法对栀子进行专属定性鉴别^［2-3］，建立HPLC法对黄连中的盐酸小檗碱^［4-5］、大黄中的大黄酚进行定量测定^［6-7］，新增质量标准项目与现行标准形成互补^［8-9］，可更客观、全面地反映芩黄喉症胶囊的内在质量，为该制剂的临床安全、有效用药提供科学的质量控制依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

LC-2010HT型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；XPE205型电子分析天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）；KQ5200DE型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；CAMAG TLC Visualizer 3型薄层色谱数码成像系统（瑞士卡玛公司）。

1.2 试药

栀子对照药材（批号120986-201309）、栀子苷对照品（批号110749-201617，质量分数为98.4%）、盐酸小檗碱（批号110713-201814，质量分数为86.7%）、大黄酚（批号110796-201922，质量分数为99.4%），均购自中国食品药品检定研究院；硅胶G薄层板（分别购自烟台市化学工业研究所、德国Merck公司）；甲醇、乙腈均为色谱纯，其余试剂均为分析纯；水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 栀子的TLC鉴别

取芩黄喉症胶囊（批号20190601）10粒的内容物，研细，加乙醚20 mL，振摇提取，滤过，弃去乙醚液，残渣挥干乙醚，加乙酸乙酯30 mL，超声处理（功率200 W，频率40 kHz） 30 min，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1 mL使溶解，作为供试品溶液。取栀子对照药材1 g，研细，按照供试品溶液制备方法同法制成对照药材溶液。取栀子苷对照品适量，加甲醇制成质量浓度为1 mg·mL^-1的溶液，作为对照品溶液。按照处方比例制备取缺栀子的阴性样品，按照供试品溶液制备方法同法制成缺栀子的阴性对照品溶液。

按照《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2025年版）四部通则0502薄层色谱法^［10］操作，吸取供试品溶液10~20 μL，缺栀子的阴性对照品溶液、栀子苷对照品溶液、栀子对照药材溶液各5 μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水（5∶5∶1∶1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积分数5%香草醛硫酸溶液，在105 ℃加热至斑点显色清晰，置于日光下检视。结果显示，供试品色谱中，在与栀子对照药材和栀子苷对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的特征斑点，且缺栀子的阴性对照在相应位置无斑点，无干扰。见图1。

2.2 盐酸小檗碱的含量测定

2.2.1 色谱条件

采用Agilent C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾（28∶72）为流动相；检测波长为345 nm；流速为1.0 mL·min^-1；进样量为5 μL。

2.2.2 对照品溶液的制备

取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成质量浓度为60 µg·mL^-1的对照品溶液。

2.2.3 供试品溶液的制备

取芩黄喉症胶囊的内容物，研细，混匀，取约0.1 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-盐酸（100∶1）混合溶液50 mL，称定质量，超声处理（功率200 W，频率40 kHz） 30 min，取出，冷却至室温，再次称定质量，用甲醇-盐酸（100∶1）混合溶液补足减失的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。

2.2.4 阴性样品溶液的制备

按照处方比例制备缺黄连的阴性样品，研细，取约0.1 g，精密称定，按照2.2.3项下方法制成缺黄连的阴性样品溶液。

取上述对照品溶液、供试品溶液、阴性样品溶液适量，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。盐酸小檗碱峰形对称，与相邻杂质峰分离度良好，阴性对照无干扰。见图2。

2.2.5 线性关系考察

取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成质量浓度为1.21 mg·mL^-1的储备液，精密量取该储备液0.1、0.3、0.5、1.0、2.0 mL，分别置于10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制成质量浓度分别为0.012 1、0.036 3、0.060 5、0.121 0、0.242 0 mg·mL^-1的系列对照品溶液。分别精密吸取上述系列对照品溶液各5 μL，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以盐酸小檗碱质量浓度（mg·mL^-1）为横坐标（x），峰面积为纵坐标（y），进行线性回归分析，得回归方程为y=22 664 866.01x+40 701.05，r=0.999 9。结果表明，盐酸小檗碱在0.012 1~0.242 0 mg·mL^-1范围内线性关系良好。

2.2.6 精密度实验

精密吸取2.2.2项下盐酸小檗碱对照品溶液5 μL，按照2.2.1项下色谱条件连续进样测定5次，记录峰面积。结果显示，盐酸小檗碱峰面积的相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）为1.2%（n=5），表明仪器的精密度良好。

2.2.7 重复性实验

取芩黄喉症胶囊（批号20190601）的内容物适量，研细，混匀，取约0.1 g，精密称定，共6份，按照2.2.3项下方法平行制备6份供试品溶液，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积，根据线性回归方程计算含量。结果显示，该批样品中盐酸小檗碱的平均含量为33.25 mg·g^-1，RSD为1.5%（n=6），表明方法的重复性良好。

2.2.8 稳定性实验

取芩黄喉症胶囊（批号20190601）的内容物适量，研细，混匀，取约0.1 g，精密称定，按照2.2.3项下方法制备供试品溶液，分别于室温条件下放置0、1、6、12、18 h，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果显示，盐酸小檗碱峰面积的RSD为1.37%（n=5），表明供试品溶液在室温放置18 h内稳定性良好。

2.2.9 加样回收率实验

精密称取已知含量的芩黄喉症胶囊（批号20190601）的内容物，研细，混匀，取约0.05 g，精密称定，共6份，分别置于具塞锥形瓶中，分别精密加入盐酸小檗碱对照品溶液（1.703 7 mg·mL^-1）1 mL，再精密加入甲醇-盐酸（100∶1）混合溶液50 mL，按照2.2.3项下方法制备供试品溶液，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积，计算加样回收率。结果显示，盐酸小檗碱的平均加样回收率为99.15%，RSD为0.05%（n=6），表明方法的准确性良好。

2.2.10 样品含量测定

取12批芩黄喉症胶囊的内容物，分别研细，混匀，取约0.1 g，精密称定，按照2.2.3项下方法制备供试品溶液，按照2.2.1项下色谱条件进样测定，每批样品平行测定3次，按外标法计算样品中盐酸小檗碱的含量。见表1。由表1可知，12批样品中盐酸小檗碱的含量为12.34~14.84 mg·粒^-1，不同企业间的样品含量无明显差异。

2.3 大黄酚的含量测定

2.3.1 色谱条件

采用Agilent C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以甲醇-体积分数0.1%磷酸（80∶20）为流动相；检测波长为254 nm；流速为1.0 mL·min^-1；进样量为20 μL。

2.3.2 对照品溶液的制备

取大黄酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成质量浓度为2.5 μg·mL^-1的对照品溶液。

2.3.3 供试品溶液的制备

取芩黄喉症胶囊的内容物适量，研细，混匀，取约0.4 g，精密称定，精密加入甲醇-盐酸（10∶1）混合溶液50 mL，称定质量，置于80 ℃水浴中回流提取30 min，取出，放冷至室温，再次称定质量，用甲醇-盐酸（10∶1）混合溶液补足减失的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。

2.3.4 阴性样品溶液的制备

按照处方比例制备缺大黄浸膏的阴性样品，研细，取约0.4 g，精密称定，按照2.3.3项下方法同法制成缺大黄浸膏的阴性样品溶液。

取上述对照品溶液、供试品溶液、阴性样品溶液适量，按照2.3.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。大黄酚峰形对称，与相邻杂质峰分离度良好，阴性对照无干扰。见图3。

2.3.5 线性关系考察

取大黄酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成质量浓度为0.012 6 mg·mL^-1（C₁）、1.006 0 mg·mL^-1（C₂）的对照品储备液；精密量取C₁溶液1、10 mL，C₂溶液5、10、20 mL，分别置于100 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制成质量浓度分别为0.000 126、0.001 260、0.050 300、0.100 600、0.201 200 mg·mL^-1的系列对照品溶液。分别精密吸取上述系列对照品溶液各20 μL，按照2.3.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以大黄酚质量浓度（mg·mL^-1）为横坐标（x），峰面积为纵坐标（y），进行线性回归分析，得回归方程为y=115 098 555.49x+23 413.60，r=0.999 9。结果表明，大黄酚在0.000 126~0.201 200 mg·mL^-1范围内线性关系良好。

2.3.6 精密度实验

精密吸取2.3.2项下大黄酚对照品溶液20 μL，按照2.3.1项下色谱条件连续进样5次，记录峰面积。结果显示，大黄酚峰面积的RSD为0.9%（n=5），表明仪器的精密度良好。

2.3.7 重复性实验

取芩黄喉症胶囊（批号20190601）的内容物适量，研细，混匀，取约0.1 g，精密称定，共6份，按照2.3.3项下方法平行制备6份供试品溶液，按照2.3.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积，按线性回归方程计算大黄酚含量。结果显示，该批样品中大黄酚的平均含量为0.24 mg·kg^-1，RSD为1.7%（n=6），表明方法的重复性良好。

2.3.8 稳定性实验

取芩黄喉症胶囊（批号20190601）内容物适量，研细，混匀，取约0.1 g，精密称定，按照2.3.3项下方法制备供试品溶液，分别于室温条件下放置0、2、4、8、24 h，按照2.3.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果显示，大黄酚峰面积的RSD为0.75%（n=5），表明供试品溶液在室温放置24 h内稳定性良好。

2.3.9 加样回收率实验

精密称取已知含量的芩黄喉症胶囊（批号20190601）的内容物，研细，混匀，取约0.20 g，精密称定，共6份，分别置于具塞锥形瓶中，分别精密加入大黄酚对照品溶液（0.051 44 mg·mL^-1）1 mL，再精密加入甲醇-盐酸（100∶1）混合溶液50 mL，按照2.3.3项下方法制备供试品溶液，按照2.3.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积，计算加样回收率。结果显示，大黄酚的平均加样回收率为100.58%，RSD为0.54%（n=6），表明方法的准确性良好。

2.3.10 样品含量测定

取12批芩黄喉症胶囊内容物，分别研细，混匀，取约0.4 g，精密称定，按照2.3.3项下方法制备供试品溶液，按照2.3.1项下色谱条件进样测定，每批样品平行测定3次，按外标法计算样品中大黄酚的含量。见表2。由表2可知，12批样品中大黄酚的含量为0.06~0.42 mg·粒^-1，不同企业样品间含量差异显著，其中D公司3批样品大黄酚含量均为0.06 mg·粒^-1，显著低于A、B、C公司。

3 讨论

3.1 TLC鉴别方法的建立与优化

芩黄喉症胶囊处方组成复杂，其中3味药为原粉入药、4味药为浸膏入药，基质成分干扰较大，增加了定性鉴别的难度。本研究最初尝试建立郁金的TLC鉴别方法，但经多次优化提取及展开条件，阴性对照存在明显干扰，该方法仍需进一步探索。针对栀子的鉴别，本研究对提取方法、展开剂配比、薄层板进行了系统优化^［11-14］：比较了体积分数50%甲醇直接超声30 min提取、乙醚振摇提取，蒸干或挥干后，乙酸乙酯回流/超声30 min，蒸干残渣加甲醇或无水乙醇复溶等提取方法；考察了不同比例的乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水展开剂，确定5∶5∶1∶1为最佳配比，斑点分离度及显色效果最优；同时比较了硅胶G普通板、硅胶G高效板、Merck硅胶G板、烟台硅胶G板。结果表明，本文确定的供试品提取方法，采用乙醚提取挥干后，用乙酸乙酯超声处理，蒸干后残渣加无水乙醇溶解的提取较完全；展开剂采用乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水（5∶5∶1∶1），在Merck硅胶G板和烟台硅胶G板上展开后，斑点较清晰、分离效果良好，阴性对照未发现干扰。

3.2 HPLC含量测定方法的建立与优化

盐酸小檗碱是黄连的主要活性成分^［10］，为制剂中清热解毒的核心药效物质之一，本研究对其HPLC测定的流动相系统进行了全面考察，对比了甲醇-水、乙腈-水、甲醇-体积分数0.1%磷酸溶液，乙腈- 0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾、甲醇-0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾等多种体系^［15-16］，结果显示，乙腈-0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾为最佳流动相，盐酸小檗碱峰形对称、保留时间适宜，与相邻杂质峰能实现基线分离。

栀子、郁金、大黄浸膏为制剂的投料形式，且浸膏提取工艺中未明确大黄药材的处方量，预实验结果显示，制剂中仅大黄酚可检测到有效含量，其余大黄的成分含量较低，且大黄经提取后制成干浸膏入药，因此，本研究选择大黄酚作为大黄的质量控制指标。对大黄酚测定的流动相系统考察了甲醇-水、乙腈-水、甲醇-体积分数0.1%磷酸溶液，乙腈- 0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾、甲醇-0.05 0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾等^［17-19］。结果表明，甲醇-体积分数0.1%磷酸溶液为最佳流动相，大黄酚分离度良好。考察了甲醇、三氯甲烷、甲醇-盐酸（10∶1）等不同的提取溶剂，结果以甲醇-盐酸（10∶1）为提取溶剂时，提取较完全且杂质峰较少。

3.3 12批样品含量结果分析

本研究将建立的HPLC方法应用于12批不同企业芩黄喉症胶囊的含量测定，结果显示盐酸小檗碱含量为12.34~14.84 mg·粒^-1，各企业样品间含量无明显差异，表明各企业对黄连的投料及质量控制较为规范；而大黄酚含量为0.06~0.42 mg·粒^-1，企业间差异显著，其中D公司样品大黄酚含量远低于其他企业，推测与企业大黄浸膏的投料量偏低、大黄浸膏的质量控制标准不一相关，提示部分企业需加强对大黄浸膏原料的质控，提升制剂质量的均一性。

本研究建立了栀子的TLC专属性鉴别方法，以及盐酸小檗碱、大黄酚的HPLC定量测定方法，方法学验证结果均符合要求，可操作性强。将所建立的方法与芩黄喉症胶囊现行质量标准结合，实现了对制剂的多指标、全方位质量控制，提升后的质量标准能更客观、全面地反映制剂的内在质量，为该制剂的质量控制提供了科学、可靠的依据，同时也为同类中药制剂的质量标准提升提供了参考。

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