中药防治伊立替康所致肠毒性的研究进展

Research advances in traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of irinotecan-induced intestinal toxicity

摘要

目的 对中药防治伊立替康所致肠毒性的研究进展进行梳理，总结其潜在的作用机制，为该领域未来的研究和临床应用提供参考。 方法 检索中国知网、PubMed等数据库中近10年发表的相关文献，并进行筛选与综述。 结果 中药通过抑制肠道菌群β-葡萄糖醛酸酶活性、调节肠道菌群、抗炎与抗氧化和促进肠上皮屏障修复等多种作用机制，有效防治伊立替康所致的肠毒性。 结论 中药因多成分、多靶点、整体调节的特点，在防治伊立替康所致的肠毒性方面优势明显，具有广阔的临床应用前景。

Abstract

Objective To review the research progress of traditional Chinese medicine （TCM） in the prevention and treatment of irinotecan-induced intestinal toxicity， summarize its potential mechanisms of action， and thereby provide a reference for further research and clinical application in this field. Methods A literature search was conducted in the CNKI and PubMed databases for relevant studies published in the past 10 years， followed by screening and a comprehensive review. Results TCM effectively prevents and treats irinotecan-induced intestinal toxicity through multiple mechanisms. These include inhibiting intestinal microbial β‑glucuronidase activity， modulating gut microbiota， exerting anti‑inflammatory and antioxidant effects， and promoting intestinal epithelial barrier repair. Conclusion TCM， with its multi-component， multi-target， and holistic regulatory properties， demonstrates distinct advantages in the prevention and treatment of irinotecan-induced intestinal toxicity and holds broad clinical promise.

Graphical abstract

关键词

伊立替康 / 肠毒性 / 迟发性腹泻 / 中药

Key words

irinotecan / intestinal toxicity / delayed-onset diarrhea / traditional Chinese medicine （TCM）

伊立替康（irinotecan， CPT-11）是一种半合成水溶性喜树碱类衍生物，为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，被广泛应用在多种实体瘤的治疗中^［1］，并被推荐作为晚期结直肠癌的标准一线化疗药物，常与5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和亚叶酸联合应用。但是该药的临床应用常受到剂量依赖性毒性的限制，主要表现为化疗后出现的迟发性腹泻，使患者排便频率增加、大便性状变软或呈稀水样，并伴有腹痛、腹胀、排气增多等症状，严重者可导致休克甚至危及生命。研究发现，由CPT-11引起的腹泻的发生率高达50%~80%，其中超过30%的患者会出现3~5级严重腹泻^［2］。虽然现代医学已经提出了许多防治CPT-11引起腹泻的用药方案，但是仍缺乏明确且有效的标准化治疗策略。近年来，越来越多的研究发现中药对CPT-11引发的肠毒性具有防治作用，可以通过多种途径发挥作用，主要包括抑制β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase， β-GUS）活性，调节肠道菌群结构与功能，抗炎与抗氧化效应以及促进肠黏膜屏障修复等。因此，本研究系统梳理中药活性单体、单味药材及经典复方防治CPT-11引发肠毒性的相关研究，以期为该领域的深入研究和临床应用提供参考依据。

1 CPT-11所致的肠毒性

1.1 CPT-11代谢过程

CPT-11作为一种前体药物，其在体内的代谢过程较为复杂，涉及多种代谢酶的参与。静脉给药后，部分CPT-11以原型形式转运至肝脏，在肝脏中经羧酸酯（carboxylesterases， CEs）转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin， SN-38）， SN-38经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases， UGTs）催化，生成无活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱葡糖苷酸（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin-glucuronide， SN-38G）。此外，少部分CPT-11也可经细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP450）代谢为中间产物7-乙基-10-［4-N-（5-氨基戊酸）-1-哌啶］-羰基氧喜树碱（7-ethyl-10-［4-N-（5-aminopentanoic acid）-1-piperidino］ carbonyloxycamptothecin， APC）和7-乙基-10-［4-（1-哌啶）-1-氨基］-羰基氧喜树碱（7-ethyl-10-［4-（1-piperidinyl）-1-amino］-carbonyloxycamptothecin， NPC），其中NPC可在CES2的作用下进一步水解生成SN-38。血液循环中的CPT-11经丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase， BEs）转化为SN-38后转运入肝。CPT-11及其代谢产物经胆汁排泄进入肠道后，其中SN-38G在肠道菌群产生的β-GUS的作用下被重新激活，转化为强效活性形式SN-38。这一“肝肠循环再激活”过程使SN-38能够在肠腔内直接抑制拓扑异构酶Ⅰ，从而发挥抗肿瘤作用^［3］。

1.2 CPT-11肠毒性发病机制

CPT-11引发的肠毒性是一个多因素、多环节相互作用的病理过程，其核心是由直接的细胞损伤、失控的炎症级联反应和肠道菌群紊乱三者构成的恶性循环。

CPT-11及其活性代谢产物SN-38会直接作用于肠道上皮，诱导细胞凋亡，使小肠绒毛萎缩和隐窝结构破坏。同时会明显抑制紧密连接蛋白的表达，损害肠道物理屏障的完整性，增加通透性。屏障损伤进而触发相互关联的炎症信号通路，受损细胞释放的DNA激活黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2， AIM2）炎症小体，而药物代谢产生的活性氧以及易位的细菌脂多糖则分别激活了含NACHT、 LRR 和 PYD 结构域的蛋白3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3，NLRP3）炎症小体和Toll样受体4（Toll-like receptor 4， TLR4）。这些通路共同导致半胱天冬蛋白酶‑1（caspase‑1）活化，从而切割消皮素D（gasdermin D）蛋白诱发细胞焦亡来扩大损伤，并促进白细胞介素（interleukin， IL）-1β和IL-18等炎症因子的成熟和释放。这一过程驱动核因子κB（nuclear factor kappa， NF-κB）等转录因子，进而产生大量的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6等促炎介质，形成“组织损伤-炎症应答-再次损伤”的自我放大循环，最终导致严重的肠黏膜炎^［4］。

在此过程中，肠道菌群紊乱是加剧药物毒性的重要因素。CPT-11可以促使肠腔内β-GUS表达细菌罗伊氏乳杆菌过度增殖，该菌经酶促反应升高SN-38浓度，抑制肠道干细胞的增殖分化，加重肠道损伤^［5］。但是，即使在β-GUS缺失的情况下，肠毒性依然存在，表明存在不依赖于SN-38/β-GUS的毒性机制。最近的研究表明，某些肠道细菌及其代谢产物可以直接引起毒性反应。CPT-11可导致肠拟杆菌富集，其代谢产物吲哚-3-乙酸（indole-3-acetate）通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B， PI3K-Akt）信号通路来削弱肠道干细胞的自我更新及上皮修复能力，从而加重肠道毒性^［6］。见图1。

2 中药防治CPT-11所致的肠毒性

对于防治CPT-11所致的肠毒性，现有研究主要聚焦于中药活性单体、单味药材及经典复方3个层面，通过干预不同病理环节，在有效缓解肠毒性的同时，保持其抗肿瘤疗效或者协同增效。

2.1 单体

脱氢二异丁香酚（dehydrodiisoeugenol）是从肉豆蔻中分离出的一种木脂素类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌和抗原虫等多种生物活性^［7］。GAO R等^［8］研究发现，脱氢二异丁香酚能够改善CPT-11诱导的肠黏膜炎小鼠的肠道菌群紊乱，使其微生物多样性得以恢复，并特异性地抑制能够产生β-GUS的粪肠球菌，从而降低肠道内β-GUS的活性及SN-38的蓄积，减轻对肠上皮干细胞和杯状细胞的损伤。以上结果表明，脱氢二异丁香酚通过调节“β-GUS表达细菌-宿主-CPT-11轴”，促进肠道干细胞增殖分化、增强紧密连接蛋白表达和修复黏液屏障，进而改善肠黏膜的结构与功能。另外，脱氢二异丁香酚减轻CPT-11所致的肠毒性的同时，在结肠癌移植瘤模型中表现出协同抗肿瘤作用，从而达到了减毒和增效的双重目标。

人参皂苷（ginsenoside）是中药人参的主要活性成分之一，具有多种药理作用，其中人参皂苷Rh4具有抗炎、抗凋亡、抗肿瘤和调节肠道菌群等作用^［9-11］。BAI X等^［12］利用CPT-11诱导的胃肠道黏膜炎模型和粪菌移植实验发现，人参皂苷Rh4能够修复肠屏障功能损伤并且恢复黏膜稳态，该作用依赖于肠道菌群。具体而言，人参皂苷Rh4可以提高肠道菌群的多样性，富集罗伊氏乳杆菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等有益菌，进而调控胆汁酸代谢途径，促进有益次级胆汁酸猪去氧胆酸（hyodeoxycholic acid）的生成。RNA测序证实人参皂苷Rh4是通过激活takeda G蛋白偶联受体5（takeda G protein-coupled receptor 5， TGR5）并抑制TLR4/NF-κB炎症信号通路，从而减轻CPT-11引发的肠道菌群失调和黏膜炎症反应。此外，人参皂苷Rh4与CPT-11联合应用时，还能通过抑制PI3K-Akt通路增强化疗药物的抗肿瘤效果，发挥协同增效作用。

穿心莲内酯（andrographolide）是从穿心莲中提取的一种二萜类内酯化合物，具有广泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗骨质疏松、增强免疫、抗病毒和抗肿瘤等^［13］。WANG Y等^［14］研究证实，穿心莲内酯在不影响CPT-11抗肿瘤疗效的前提下，明显缓解了小鼠因化疗引起的体质量下降、结肠缩短和肠道组织损伤，并增强了肠道屏障功能。CPT-11诱导的DNA双链断裂会导致胞质双链DNA（double-stranded DNA）释放，进而激活环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激因子（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase/stimulator of interferon genes， cGAS/STING）通路，引起炎症反应。而穿心莲内酯能够上调同源重组修复蛋白RAD51的表达，加速DNA损伤修复，减少双链DNA积累，从而抑制cGAS/STING通路的过度激活，减轻肠道炎症。

鸦胆子苦醇（brusatol）是鸦胆子的主要生物活性成分之一，为核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）抑制剂，已被证实具有抗炎、抗肿瘤、抗寄生虫、抗菌、抗病毒和降血糖等药理作用^［15］。LAI Z等^［16］通过建立迟发性腹泻小鼠模型发现，鸦胆子苦醇可以明显改善腹泻相关指标，并修复肠道屏障功能。鸦胆子苦醇通过抑制cGAS/STING信号通路的异常激活发挥抗炎作用。其中，分子对接显示鸦胆子苦醇可与cGAS和STING蛋白结合，实验进一步证实鸦胆子苦醇能降低该通路关键蛋白及其下游炎症因子的表达。而使用STING激动剂伐地美生可逆转鸦胆子苦醇这一保护作用，表明其疗效依赖于对cGAS/STING的调控。此外，鸦胆子苦醇还能重塑肠道菌群结构，恢复微生物多样性，降低有害菌变形菌门的丰度，增加有益菌拟杆菌门的比例，该调节作用亦与cGAS/STING通路部分相关。

去氢木香烃内酯（dehydrocostus lactone）是一种天然倍半萜内酯类化合物，主要来源于木香等菊科植物的根部，具有抗炎、抗肿瘤、抑菌等作用^［17］。SUN M等^［18］研究表明，去氢木香烃内酯可显著改善CPT-11引起的肠道毒性，缓解体质量下降、腹泻及结肠缩短，并降低死亡率。组织学上，去氢木香烃内酯可减轻肠道上皮损伤，增加杯状细胞数量和黏液分泌，同时上调闭锁小带蛋白-1（zona occluden-1， ZO-1）、闭合蛋白（occludin）等紧密连接蛋白表达，修复屏障功能。体内外实验进一步证实，去氢木香烃内酯通过阻断TLR4/髓样分化蛋白2（myeloid differentiation factor 2， MD2）复合物的形成抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路的激活，减少巨噬细胞浸润及IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子释放来发挥其抗炎作用，并且不会影响CPT-11的抗肿瘤效果。

木犀草素（luteolin）属于天然黄酮类物质，具有抗菌、抗炎、抗氧化、降血压和抗肿瘤等药理作用^［19］。BOEING T等^［20］通过CPT-11诱导的小鼠肠黏膜炎模型证实，木犀草素能够有效预防肠道损伤，明显减轻体质量下降和腹泻症状，改善十二指肠和结肠的缩短。组织学分析发现，木犀草素可以抑制肠道绒毛缩短、细胞空泡化与凋亡，并增加十二指肠和结肠中黏蛋白的分泌。另外，木犀草素能够通过降低肠道组织中的氧化应激水平、抑制炎症反应和保护肠黏膜屏障来减轻肠道毒性。体内外实验则表明，木犀草素不会影响CPT-11的抗肿瘤活性。该研究还证实，木犀草素可以减轻CPT-11对人结直肠腺细胞的损伤，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ （peroxisome proliferators-actived receptorsγ， PPARγ）表达，调控下游的炎症因子和抗氧化基因^［21］。

橙皮苷（hesperidin）是一种黄酮类糖苷，多存在于柑橘类水果中，具有广泛的生物活性，有抗炎、抗氧化、降血糖和血脂、抗肿瘤等作用^［22］。ZHANG X等^［23-24］研究证实，橙皮苷可明显缓解模型小鼠的腹泻症状、体质量下降和结肠病理损伤，促进紧密连接蛋白的表达，并且减轻氧化应激与炎症反应。通过网络药理学和分子对接技术研究发现，橙皮苷可以作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1， STPK1）、半胱天冬蛋白酶‑3（caspase‑3）等关键靶点，调控PI3K-Akt、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）、TNF等多条信号通路，尤其是通过调节凋亡相关蛋白表达来减轻肠道细胞损伤。多组学联合分析发现，橙皮苷能够改变肠道菌群结构并影响其代谢水平，抑制IL-17信号通路中相关蛋白的表达，从而改善CPT-11肠毒性。

此外，其他中药单体在改善肠毒性方面也表现出良好的潜力。见表1。

2.2 单味药

贯叶连翘又称圣约翰草，具有抗抑郁、抗菌、抗病毒、抗炎和治疗妇科疾病等药理作用^［32］。HU Z P等^［33］研究发现，贯叶连翘可明显改善CPT-11在大鼠模型中诱导的腹泻及体质量下降，减少炎症细胞浸润，增加杯状细胞数量和修复肠黏膜结构。同时通过下调促炎因子的表达、减少肠上皮细胞的凋亡来缓解CPT-11所致的肠毒性。

麸煨木香是木香经麸煨炮制后的中药，药性较生品更为温和，实肠止泻之力更强。穆家辉等^［34］研究证实，麸煨木香缓解CPT-11引发迟发性腹泻的效果优于生木香，能更有效地降低模型小鼠的腹泻评分与严重程度。

乌梅为蔷薇科植物梅的干燥近成熟果实，主要活性成分为有机酸、挥发性成分、糖类、生物碱、萜类等，具有抗炎、抗氧化、止泻、止血、抗菌、调节肠道菌群和抗肿瘤等药理作用^［35］。宋媛媛^［36］研究证实，在CPT-11诱导的腹泻大鼠模型中，乌梅水提取物能够有效缓解腹泻症状及体质量下降，保护结肠黏膜的完整性，上调结肠中CD4表达和CD4/CD8来增强肠道免疫功能；同时降低血浆中促炎因子的水平，抑制炎症反应，维持肠道菌群的基本稳态，减轻CPT-11引起的菌群紊乱。

2.3 复方

香连丸是由黄连（吴茱萸制）和木香组成的一种中成药，临床上常用来治疗腹痛、腹泻、细菌性痢疾和肠炎等。YUE B等^［5］研究证实，香连丸可通过抑制CPT-11诱导的肠道黏膜炎小鼠肠道中表达β-GUS的罗伊氏乳杆菌的增殖，直接抑制β-GUS活性，减少SN-38在肠腔内的积累，减轻对肠道上皮的毒性损伤，保护肠道干细胞的功能，增强黏液分泌与肠道屏障完整性。此外，香连丸还通过恢复紧密连接蛋白表达、抑制炎症反应、改善肠道通透性等多途径协同发挥保护肠黏膜作用。在缓解肠毒性基础上，香连丸也可协同增强CPT-11的抗肿瘤效果，发挥“减毒增效”的双重效果。

小柴胡汤出自《伤寒论》，由柴胡、生姜、人参、黄芩、大枣、半夏、甘草组成，临床中常用来治疗发热、肝胆疾病和缓解消化系统症状。WANG C等^［37］研究发现，小柴胡可以明显减轻CPT-11所致的肠毒性小鼠的腹泻症状，抑制肠道炎症反应，维持肠道上皮完整性，增强黏膜屏障功能。小柴胡汤还能调节肠道菌群结构，提高有益菌丰度并抑制有害菌增殖，选择性地抑制大肠杆菌的β-GUS活性，减少SN-38在肠腔内的积累，减轻其对肠道的损害。孙荣进^［38］研究证实，小柴胡汤与CPT-11联合用药可以达到“保效减毒”的效果，在缓解肠毒性的同时，不影响CPT-11的抗肿瘤效果。此外，小柴胡汤通过上调UGTs的表达与活性，灭活SN-38，减轻对肠道的损伤。周圆^［39］在CPT-11诱导小鼠迟发性腹泻的模型中发现，小柴胡汤通过干预SN-38代谢、抑制CPT-11及其代谢产物经胆汁外排，并加速其清除，从而减轻迟发性腹泻。

葛根芩连汤是《伤寒论》中记载的经典方剂，由黄芩、黄连、葛根、甘草四味药组成，临床多用于治疗各种胃肠疾病引发的腹泻和炎症症状。WU Y等^［40］研究证实，AB-8大孔树脂洗脱法制备的葛根芩连汤提取物在CPT-11诱导的腹泻小鼠模型中可以明显改善腹泻症状、体质量下降及结肠组织损伤，效果与阳性药洛哌丁胺相当。机制探究结果表明，葛根芩连汤通过恢复Keap1/Nrf2通路活性发挥抗氧化作用，减少促炎因子及髓过氧化物酶的含量，并通过上调紧密连接蛋白ZO-1、Occludin表达来修复肠道屏障。体外实验结果表明，葛根芩连汤能抑制人羧酸酯酶2活性，从而减少CPT-11向毒性代谢物SN-38的转化。此外，在结肠癌异种移植模型中，葛根芩连汤与CPT-11联合应用表现出协同抑瘤效应，并能减轻CPT-11导致的体质量下降。该课题组进一步研究发现，葛根芩连汤三氯甲烷提取物也可通过抗炎、抗氧化和调节肠屏障功能缓解CPT-11所致的肠毒性^［41］。现代制剂葛根芩连丸通过调节炎症因子和抗氧化应激改善CPT-11所致的肠毒性^［42］。CHEN J等^［43］通过网络药理学与实验结合证实，葛根芩连汤标准煎剂通过调控PI3K/AKT/NF-κB信号轴，发挥抗炎、维持肠屏障功能的作用，从而缓解CPT-11引起的肠道毒性。

黄芩汤是《伤寒论》中治疗热痢的方剂，由黄芩、芍药、甘草、大枣四味药组成。WANG J等^［44］通过非靶向代谢组学研究发现，胆汁酸是黄芩汤缓解CPT-11胃肠毒性的潜在内源性代谢物，在此基础上进行靶向代谢组学分析，结果发现，黄芩汤可以逆转CPT-11引起的胆汁酸代谢紊乱，调节疏水性胆汁酸平衡，而不影响总胆汁酸水平，从而减轻CPT-11引起的胃肠道毒性^［45］。WANG Y等^［46］研究证实，黄芩汤能够有效缓解CPT-11诱导的小鼠肠道损伤，减轻腹泻与肠黏膜病理改变，并恢复紧密连接蛋白的表达。进一步的机制研究表明，黄芩汤可以通过调控肿瘤蛋白53/溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽过氧化物酶4（tumor protein 53/solute carrier family 7 member 11/glutathione peroxidase 4， P53/SLC7A11/GPX4）信号通路发挥作用，下调P53的表达，同时上调SLC7A11与GPX4的表达，从而抑制铁死亡来减轻肠道炎症与氧化损伤。HE Y等^［47］通过动物实验结合网络药理学分析证实黄芩汤可以改善CPT-11引起的小鼠腹泻症状，并通过增加结肠杯状细胞数量，促进ZO-1、Occludin和MUC2表达修复肠道屏障功能。进一步研究发现，黄芩汤通过激活5’-磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin， AMPK/mTOR）通路介导的自噬，抑制内质网应激，从而减轻肠道上皮损伤。另有研究表明，黄芩汤能够通过保护肠黏膜屏障和调节肠道菌群，进而缓解CPT-11所致的肠毒性^［48-49］。

半夏泻心汤源于张仲景所著的《伤寒论》，由干姜、黄芩、半夏、炙甘草、人参、黄连、大枣组成，主要用于调理脾胃和改善消化功能。临床研究发现，半夏泻心汤可以预防和治疗CPT-11引发的腹泻，降低腹泻发生率，改善患者的生活质量^［50-51］。为了阐明其潜在的作用机制，ZOU Y等^［52］采用CPT-11诱导的迟发性腹泻大鼠模型，证实半夏泻心汤能够显著减轻大鼠的体质量下降和结肠组织病理性损伤，有效降低血清及结肠组织中促炎因子水平。机制探究结果显示，半夏泻心汤可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻炎症反应，改善CPT-11引起的肠道功能障碍。

生姜泻心汤由半夏泻心汤减干姜二两，加生姜四两化裁而成，临床上用于治疗胃肠炎、溃疡性结肠炎和腹泻等胃肠道疾病。GUAN H Y等^［53］首次揭示，生姜泻心汤通过调节CPT-11的药代动力学来减轻其肠道毒性。其主要机制在于该方下调了模型大鼠体内水解酶CES2，降低CPT-11向毒性代谢物SN-38的转化；抑制肝脏中多药耐药相关蛋白-2（multidrug resistance-associated protein 2， MRP2）和P-糖蛋白（P‑glycoprotein， P-gp）的表达，以减少CPT-11及其代谢物经胆汁排泄进入肠道；同时上调UGT1A1活性，促进SN-38转化为无活性的SN-38G并加速排出。三重机制共同作用减少肠道内SN-38的蓄积，从而缓解腹泻。另有研究表明，生姜泻心汤可调节肠道菌群结构与功能，降低β-GUS活性，减少SN-38的产生；同时促进肠道菌代谢物短链脂肪酸的生成，上调紧密连接蛋白和黏蛋白MUC2的表达，促进肠道干细胞的增殖分化，进而增强肠道机械屏障；此外，生姜泻心汤通过下调TLR4/骨髓分化原位反应基因88（myeloid differentiation primary response gene 88， MyD88）/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）/NF-κB信号通路，抑制炎症反应，缓解免疫损伤；从而多途径协同发挥改善肠毒性的作用^{［49， 54-55］}。另有研究发现，在CT26荷瘤小鼠和结直肠癌小鼠模型中该方亦有效^［56-57］。在临床研究中，生姜泻心汤可降低患者迟发性腹泻的发生率，缩短腹泻持续时间，减轻腹泻严重程度^［58］。

除上述几种作用机制较为明确的复方外，其他多种中药复方亦被广泛研究，见表2。

3 总结与展望

CPT-11所致的肠毒性是现代肿瘤化疗中的临床难题，当前治疗手段有限。中药凭借多成分、多靶点及整体调节的独特优势，展现出了重要的防治潜力，为该领域提供了新的治疗策略。CPT-11肠毒性的发病机制涉及代谢激活、肠道菌群紊乱、炎症反应和肠屏障损伤等多个相互关联的环节，而中药能针对这一复杂病理网络进行干预，同时作用于多个靶点或通路，进而减少毒性产物蓄积、恢复肠道菌群稳态、抑制过度炎症反应和促进黏膜修复，实现多方面的调控。另外，肠道菌群与宿主代谢的相互作用机制是阐明中药整体调节作用的关键，研究发现在“SN-38/β-GUS”致病轴之外，存在不依赖此轴的新机制，如菌群代谢产物可通过影响宿主肠道干细胞功能来加重损伤。中药则可通过重塑菌群结构、维持代谢平衡协同修复肠屏障和抑制炎症，从而改善肠毒性。而且，部分中药在改善肠毒性的同时，不会影响甚至能增强CPT-11的抗肿瘤疗效，为提高患者化疗耐受性、改善其生活质量提供了切实可行的路径。

目前研究初步阐明了中药对CPT-11所致的肠毒性的干预机制，但是仍有部分关键问题需进一步深入探讨。现有研究多倾向于从单一视角出发，只关注特定菌群或者单条信号通路，虽有助于机制细节的解析，却难以全面体现中药多成分、多靶点、多通路协同起效的整体特点。后续研究需通过多组学联合分析和体内外功能实验等，阐明中药在调节肠道菌群、黏膜免疫及上皮修复等多环节间的网络化联系与协同效应。另外，当前研究多采用CPT-11单药毒性模型，与临床中联合化疗方案（如与5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等联用）存在一定差异。未来还需进一步评估中药在联合化疗背景下对肠毒性的干预效果，并关注其是否会产生协同毒性或药物代谢相互作用，以促进中药在临床联合治疗中安全合理的应用。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82174059)

陕西省中医药中青年科技骨干人才项目(2023-ZQNY-004)

陕西省重点研发计划一般项目(2022SF-123)