赤芍和白芍中9个化学成分含量差异的分析

Analysis of the 9 chemical component differences in Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba

摘要

目的 比较赤芍和白芍中芍药苷、没食子酸、氧化芍药苷、芍药内酯苷、儿茶素、苯甲酰芍药苷、苯甲酸、丹皮酚、1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖含量的差异，为后续研究赤芍与白芍的质量差异因素提供一定的参考。 方法 以野生赤芍和栽培白芍为材料，分别进行直接干燥、去皮后干燥以及水煮去皮后干燥3种处理，采用高效液相色谱法测定其9个主要化学成分的含量。 结果 赤芍和白芍中的主要药效成分芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酸、儿茶素、丹皮酚和没食子酸的含量差异显著。去皮干燥的赤芍和白芍中9个成分的含量几乎均呈下降趋势；水煮后去皮干燥的赤芍和白芍中的没食子酸和芍药苷含量增高，芍药内酯苷、苯甲酸和丹皮酚的含量降低，其余4个成分在赤芍和白芍中的变化趋势存在差异。 结论 赤芍和白芍的药效成分差异显著，加工方法对赤芍和白芍中药效成分的含量存在影响。

Abstract

Objective To compare the contents of paeoniflorin，gallic acid，oxypaeoniflora，albiflorin，catechin，benzoylpaeoniflorin，benzoic acid，paeonol，and 1，2，3，4，6-penta-O-galloy-d-glucose in Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba， therefore to provide references for further investigation into the factors contributing to the quality differences between these 2 traditional Chinese medicines （TCM） . Method Wild Paeoniae Radix Rubra and cultivated Paeoniae Radix Alba were used as study materials， and processed using 3 processing different methods， including direct drying， peeling and drying， and boiling and peeling and drying. The content of 9 main chemical components was determined by high-performance liquid chromatography （HPLC）. Results The main components of Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba， including paeoniflorin， paeoniflorin， benzoic acid， catechins， paeonol， and gallic acid， showed significant differences. Almost all 9 components in the peeled and dried Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba showed a decreasing trend. The content of gallic acid and paeoniflorin in Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba increased after boiling and peeling and drying， while the content of paeoniflorin， benzoic acid， and paeonol decreased. There were differences in the changing trends of the other 4 components in Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba. Conclusion There is a significant difference in the pharmacological components between Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba. Processing methods have an impact on the content of pharmacological components in Paeoniae Radix Rubra and Paeoniae Radix Alba.

Graphical abstract

关键词

芍药 / 赤芍 / 白芍 / 化学成分

Key words

Paeonia lactiflora Pall. / Paeoniae Radix Rubra / Paeoniae Radix Alba / chemical constituents

芍药（Paeonia lactiflora.Pall）为毛茛科芍药属多年生草本植物，芍药入药首载于《五十二病方》^［1］，在《神农本草经》^［2］中明确记载了芍药的功效：“芍药，味苦，主邪气腹痛，除血痹，破坚积，寒热疝瘕，止痛，利小便，益气”。至南北朝时期，陶弘景在《本草经集注》^［3］中提出芍药应有赤白之分，并根据花色来区分赤芍和白芍。唐代，孙思邈在《千金要方》^［4］中提出根据功效来区分赤芍和白芍：“凡茯苓、芍药，补药须白者，泻药唯赤者”。2020版《中华人民共和国药典》中^［5］，赤芍和白芍均有芍药这一共同来源，但二者加工方法不同，且功效和用法也不同，这与其化学成分含量的差异密切相关^［6-7］。

相关研究发现，芍药的功效与芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷、苯甲酸、儿茶素、丹皮酚、没食子酸和1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖这9个化学成分的含量有关^［8-10］。因此，本研究以不同产地的赤芍和白芍为研究对象，通过比较不同产地和不同加工方法处理的赤芍与白芍的9个成分含量的差异，探究赤芍和白芍药效差异与化学成分含量之间的关系。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Waters e2695型高效液相色谱仪（Waters 公司）；COSMOSIL 5C₁₈-MS-Ⅱ色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）、KM-822C型超声波清洗机，均购自广州市科洁盟实验仪器有限公司；H1650型台式高速离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）。

1.2 试药

对照品芍药苷（质量分数≥98%）、氧化芍药苷（质量分数≥98%）、芍药内酯苷（质量分数≥91.4%）、儿茶素（质量分数≥98%）、没食子酸（质量分数≥98%）、1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖（质量分数≥98%）、苯甲酸（质量分数≥98%）、苯甲酰芍药苷（质量分数≥98%）、丹皮酚（质量分数≥98%），均购自上海源叶生物科技有限公司；水为娃哈哈纯净水（杭州娃哈哈集团有限公司）；甲醇（分析纯，天津市富宇精细化工有限公司）；乙腈（色谱纯，北京迪科马科技有限公司）。

2023年10月分别从龙站岛和松岭各采集5株野生的赤芍样品，从呼玛县和黑龙江中医药大学药用植物园各采集5株栽培的白芍样品，经黑龙江中医药大学药学院孙慧峰教授鉴定为毛茛科植物芍药（Paeonia lactiflora.Pall）的根。将在松岭采集的赤芍样品和在黑龙江中医药大学药用植物园采集的白芍样品进行直接干燥处理，将在龙站岛采集的赤芍样品和在呼玛县采集的白芍样品分为3份分别进行直接干燥、去皮后干燥以及水煮去皮后干燥处理。样品信息见表1。

2 方法

2.1 对照品溶液的制备

称取9种对照品各2 mg，置于1 mL量瓶中，加入体积分数50%的乙腈溶解并定容，制得9种质量浓度为2 mg·mL^-1的对照品溶液^［8］。

2.2 供试品溶液的制备

将洗净处理好的芍药根烘干粉碎，过40目筛，精密称取0.5 g粉末，置于100 mL具塞三角瓶中，加入体积分数80%甲醇水溶液25 mL，在40 ℃下超声提取1 h，加体积分数80%的甲醇补足减失的质量，摇匀，以12 000 r·min^-1离心15 min，取上清液加入HPLC样品瓶备用。

2.3 色谱条件

C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈和体积分数0.1%磷酸水溶液，梯度洗脱（0~40 min，0~25%乙腈；40~60 min，25%~50%乙腈），体积流量为1.0 mL·min^-1，检测波长为230 nm，柱温为30 ℃，进样量为10 μL。见图1。

2.4 方法学考察

2.4.1 线性关系考察

吸取2.1项下制备的9个成分的对照品溶液，稀释成质量浓度分别为2.00、1.00、0.40、0.20、0.10、0.04、0.02 mg·mL^-1的对照品溶液，按照2.3项下的色谱条件测定。根据测定结果绘制以质量浓度为横坐标（x）、峰面积为纵坐标（y）的标准曲线。9个成分的r值均大于0.999，表明这9个成分在线性范围内线性关系良好。见表2。

2.4.2 精密度实验

取10 μL混合对照品溶液，按照2.3项下色谱条件重复测定6次，计算峰面积的RSD值。芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷、苯甲酸、儿茶素、丹皮酚、没食子酸、1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖的RSD值分别为0.92%、1.23%、1.01%、0.87%、1.35%、0.93%、1.06%、1.17%、0.95%，表明仪器的精密度良好。

2.4.3 稳定性实验

取10 μL供试品溶液，按照2.3项下的条件分别在0、2、4、8、24 h进样，计算峰面积的RSD值。这9个化学成分峰面积的RSD值分别为0.98%、1.20%、1.13%、1.13%、0.79%、1.07%、0.95%、0.98%、0.86%，表明供试品溶液在24 h内稳定。

2.4.4 重复性实验

取同一批样品，按照2.2项下的方法平行制备6份，按照2.3项下色谱条件进样检测，计算9个成分质量分数的RSD值。这9个化学成分质量分数的RSD值分别为1.57%、1.54%、1.79%、2.38%、1.91%、1.65%、1.82%、2.49%、2.93%，表明重复性较好。

2.4.5 加样回收率实验

称取9份赤芍样品（S1），每份0.5 g，置于锥形瓶中，分别加入没食子酸、氧化芍药苷、儿茶素、芍药内酯苷、芍药苷、1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖、苯甲酸、苯甲酰芍药苷和丹皮酚的混合对照品溶液（质量浓度依次为26、73、43、31、1 490、43、28、35、13 μg·mL^-1）8、10、12 mL，按照2.1项下方法制成供试品溶液，按照2.3项下色谱条件测定，计算平均回收率，见表3。这9个化学成分的回收率分别为99.51%、99.43%、99.71%、99.63%、98.98%、98.91%、98.98%、100.07%、99.18%，RSD值分别为1.22%、0.70%、1.73%、1.64%、1.52%、0.51%、0.91%、0.71%、1.22%。

2.5 统计学方法

高效液相色谱（HPLC）法所得数据使用Excel进行计算，使用SPSS 26.0软件进行数据的方差分析，使用OriginPro 2022软件作图。

3 结果

3.1 差异分析

3.1.1 赤芍和白芍化学成分含量的差异

测定结果表明，赤芍和白芍在9个成分的含量上存在不同程度的差异，见表4。除1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖外，其余8个成分在赤芍和白芍之间的含量均存在显著性差异（P<0.05）。白芍中苯甲酸、苯甲酰芍药苷、芍药苷、芍药内酯苷和没食子酸的含量均显著高于赤芍，没食子酸的含量比赤芍高1~2倍，芍药内酯苷的含量是赤芍的10倍以上。赤芍中丹皮酚和儿茶素的含量均显著高于白芍，其中儿茶素的含量为白芍的2倍左右。氧化芍药苷在YYB中的含量最高，其次为SL和LZD，在HM中的含量最低。

3.1.2 野生赤芍经不同处理后化学成分含量差异的分析

将龙站岛的赤芍样品进行直接干燥、去皮后干燥和水煮后去皮干燥3种处理后，测定其9个化学成分的含量，并对测量结果进行分析和比较，见表5。经去皮干燥处理的样品中9个成分的含量均低于直接干燥样品，除了氧化芍药苷，其余8个成分在经过这两种方式处理后的样品中的含量差异有统计学意义（P<0.05）。而水煮后去皮干燥的样品中9个成分的含量则有升有降，没食子酸和氧化芍药苷呈显著上升趋势（P<0.05），而芍药苷和1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖的上升趋势并不显著（P>0.05）；其余5个成分的含量均有所下降，丹皮酚在龙站岛的赤芍中的含量较低，经两种方式处理后均降至痕量。

3.1.3 白芍经不同处理后化学成分含量差异的分析

将呼玛的白芍进行直接干燥、去皮后干燥和水煮后去皮干燥三种处理后，测定其9个化学成分的含量，并对测量结果进行分析和比较，见表6。去皮干燥处理的样品中苯甲酰芍药苷的含量较直接干燥略高，但与直接干燥样品中的含量比较差异无统计学意义（P>0.05）；其余8个成分的含量均有不同程度的下降，芍药内酯苷、氧化芍药苷和丹皮酚的含量显著下降（P<0.05）。水煮后去皮干燥的样品中没食子酸、儿茶素和苯甲酰芍药苷的含量显著高于直接干燥样品（P<0.05），其余6个成分的含量均呈下降趋势。

3.2 聚类分析

3.2.1 不同产地赤芍和白芍化学成分的聚类分析

对龙站岛和松岭采集的赤芍样品以及从呼玛县和黑龙江中医药大学药用植物园采集的白芍样品的9个化学成分含量测定结果进行聚类分析，见图2。由图2可见，来自龙站岛和松岭的赤芍能聚为一类，来自呼玛县和黑龙江中医药大学药用植物园的白芍能聚为一类，表明赤芍和白芍的化学成分存在明显差异。

3.2.2 赤芍和白芍经3种不同方法处理后化学成分的聚类分析

对经直接干燥、去皮后干燥和水煮后去皮干燥处理的赤芍和白芍的9个化学成分含量测定结果进行聚类分析，见图3。由图3可见，所有检测样本并不能完全聚为赤芍和白芍这两类，表明加工方法对赤芍和白芍的化学成分含量有显著影响。若把S4和S7这两组数据去除，则可聚为赤芍和白芍两类，由于这两组样品经去皮干燥处理后，9个药效成分的含量均显著下降，实际应用中不应采用这种加工处理方法，因此只考虑《中华人民共和国药典》中记载的赤芍和白芍的处理方法。该聚类结果表明，直接干燥的赤芍和白芍之间的化学成分含量差异显著，水煮后去皮干燥的赤芍和白芍之间的化学成分含量差异显著，二者之间不能代替使用。

4 讨论

4.1 赤芍和白芍化学成分含量差异与药效的关系

已有研究发现，芍药苷具有抗凝血、抗血栓、解热、镇痛和保护肝脏等作用^［11-12］；氧化芍药苷具有改善微循环、抗氧化和抗惊厥等作用^［13］；芍药内酯苷具有镇痛和抗抑郁等功效^［14-16］；儿茶素能保护肝脏和降血脂^［17］；1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖在治疗炎症和糖尿病方面具有一定作用^［18］；丹皮酚也具有治疗心血管疾病的药理活性^［19］；苯甲酸具有抑制或杀灭微生物的作用^［20］；苯甲酰芍药苷具有镇痛、抗炎以及保护肝脏等作用^［21］；没食子酸具有抗肿瘤、抗病毒和收缩血管等作用^［22］。

白芍可养血柔肝、缓急止痛，赤芍可清热凉血、散瘀止痛，实验结果显示，白芍中的苯甲酸、芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药内酯苷和没食子酸的含量均高于赤芍，儿茶素和丹皮酚的含量均低于赤芍，1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖的含量两者比较差异无统计学意义，氧化芍药苷在不同地区的白芍和赤芍中显示出明显的区域性。除芍药苷以外，其余8个成分在赤芍与白芍中的含量差异结果与先前的相关文献报道结果一致^{［6-7，23］}，依据先前的文献报道，赤芍中的芍药苷含量应当高于白芍，但本实验结果却与之相反，这在余捷婧等^［24］的研究中得到解释，其结果显示32个样品中，内蒙的赤芍中芍药苷的含量最高，但芍药苷含量排名前5的样品中，4个为白芍样品，不同产地的白芍和赤芍中芍药苷含量的差别较大，推测不同环境对芍药苷的含量影响较大，这有待进一步的研究。

4.2 不同加工方法对赤芍和白芍化学成分的影响

实验结果显示，经不同加工处理后的赤芍和白芍的化学成分含量发生变化。赤芍和白芍经去皮干燥处理后，9个成分的含量呈现下降趋势；水煮后去皮干燥的赤芍和白芍样品中9个成分的含量呈现不同的变化趋势，赤芍和白芍中的没食子酸和芍药苷含量增多，芍药内酯苷、苯甲酸和丹皮酚的含量降低，其余4个成分在赤芍和白芍中的变化趋势存在差异。其中芍药内酯苷、苯甲酸、丹皮酚、没食子酸、儿茶素和1，2，3，4，6-O-没食子酰葡萄糖的变化趋势与王秋玲^［7］等的研究结果一致，芍药苷的变化趋势与杨杰^［25］等的研究结果一致。相关研究的结论不完全相同，存在一定的区别，推测与中药成分的复杂性有关。

4.3 赤芍和白芍中指标性成分差异的分析

芍药苷为《中华人民共和国药典》^［5］中规定的评价赤芍和白芍质量的指标性成分，《中华人民共和国药典》中规定赤芍中芍药苷的含量不得低于1.8%，白芍中芍药苷的含量不得低于1.6%。本研究结果表明，并非所有的白芍中芍药苷的含量均低于赤芍，因此不能仅以芍药苷作为区分赤芍和白芍指标性成分。芍药内酯苷具有补血和镇痛等作用，是白芍发挥养血调经功效的药效成分之一，且在白芍和赤芍中的含量差异大，白芍中芍药内酯苷的含量比赤芍中高10倍以上。丹皮酚在赤芍中的含量显著高于白芍，同时经去皮干燥处理和水煮去皮干燥处理的赤芍和白芍中丹皮酚的含量降至微量，表明丹皮酚主要存在于芍药根皮中，且赤芍根皮中含量较高，推测丹皮酚与芍药根皮颜色相关。儿茶素、没食子酸和苯甲酸这3种成分与赤芍和白芍的功效有关，并且两者之间的含量差异明显。综上所述，建议以芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酸、儿茶素、丹皮酚和没食子酸这6个成分作为区分赤芍和白芍的指标成分。

本研究分别对来自不同产地的赤芍和白芍中9个化学成分的含量进行比较，发现赤芍中儿茶素和丹皮酚的含量较高，白芍中没食子酸、芍药苷、芍药内酯苷和苯甲酸的含量较高。同时比较了经直接干燥、去皮干燥和水煮后去皮干燥处理后的赤芍和白芍中化学成分含量的变化，聚类分析结果表明白芍直接干燥也并不能充当赤芍使用，赤芍经水煮后去皮干燥也不能代替白芍使用。本研究为进一步研究赤芍和白芍药效的差异因素提供参考，也为其相关药材质量标准的细化提供理论依据。

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基金资助

黑龙江省2024年种业创新发展项目（编号：黑财指（农）［2024］515号）